细胞增殖凋亡异常与疾病.ppt

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1、 第十二章第十二章细胞增殖与凋亡细胞增殖与凋亡失调性疾病失调性疾病 教学目的与教学要求1.掌握细胞增殖和凋亡的概念掌握细胞增殖和凋亡的概念2.了解了解细胞增殖分化异常与相关疾病的关系细胞增殖分化异常与相关疾病的关系3.掌握参与细胞裂周期基因掌握参与细胞裂周期基因4.熟悉熟悉细胞分化调控异常与疾病细胞分化调控异常与疾病5.熟悉熟悉P53 基因的作用机制基因的作用机制6.熟悉熟悉细胞凋亡的过程与调控细胞凋亡的过程与调控 第一节第一节 细胞增殖失调性疾病细胞增殖失调性疾病Diseases Associated with Cell Proliferation Dysregulation细胞增殖与凋亡失

2、调性疾病 细胞增殖异常细胞增殖异常Abnormal Differentiation and DiseasesAbnormal Differentiation and DiseasesAbnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Apoptosis and DiseasesAbnormal Proliferation and DiseasesAbnormal Proliferation and Diseases1.2.3.【Cell ProliferationCell ProliferationCell ProliferationCell Proliferati

3、on】细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。【ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis】通过基因调控而引起的有序的细胞生理性死亡过程。通过基因调控而引起的有序的细胞生理性死亡过程。通过基因调控而引起的有序的细胞生理性死亡过程。通过基因调控而引起的

4、有序的细胞生理性死亡过程。是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病细胞增殖分化异常与相关疾病 增殖异常增殖异常增殖异常增殖异常 分化异常分化异常分化异常分化异常 增殖分化异常增殖分化异常增殖分化异常增殖分化异常再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血再生障碍性贫血 肥胖症肥胖症肥胖症肥胖症 恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤白癜风白癜风白癜风白癜风 遗

5、传性血红蛋白病遗传性血红蛋白病遗传性血红蛋白病遗传性血红蛋白病 银屑病银屑病银屑病银屑病前列腺肥大前列腺肥大前列腺肥大前列腺肥大 肌营养不良肌营养不良肌营养不良肌营养不良 畸胎瘤畸胎瘤畸胎瘤畸胎瘤动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化 先天畸形先天畸形先天畸形先天畸形家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症家族性红细胞增多症 X-X-连锁连锁连锁连锁-球蛋白缺乏症球蛋白缺乏症球蛋白缺乏症球蛋白缺乏症 高高高高IgMIgM血症血症血症血症细胞增殖异常细胞增殖异常Abnormal Cell Proliferation,Differentiation Apoptosis an

6、d Related of Disease细胞增殖异常细胞增殖异常一、一、细胞周期异常与疾病细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle&diseasesAbnormal cell cycle&diseases）细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。【Deregulation of cell cycleDeregulation of cell cycle】细胞周期驱动失控（细胞周期驱动失控（细胞周期驱动失控（细胞周期驱动失控（CyclinCycl

7、in、CDKCDK和和和和CDICDI表达异常）表达异常）表达异常）表达异常）监控（检查）机制受损监控（检查）机制受损监控（检查）机制受损监控（检查）机制受损（The impairment of checkpoint systemThe impairment of checkpoint system）细胞周期检查点（细胞周期检查点（细胞周期检查点（细胞周期检查点（Checkpoint of cell cycleCheckpoint of cell cycle）细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制细胞内存在监控机制检测点（检测点（检测点（检测点（CheckpointCheckp

8、oint）。）。）。）。DNA DNA 损伤检查点损伤检查点损伤检查点损伤检查点 GG1 1/S/S Checkpoint DNA Checkpoint DNA复制检查点复制检查点复制检查点复制检查点 S/GS/G2 2 纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点纺锤体组装检查点 GG2 2/M/M 细胞增殖异常细胞增殖异常 1.细胞分裂周期基因（细胞分裂周期基因（cell division cycle gene，cdc gene）：）：如：如：cdc8、20、24、28、31等参与细胞周期的调控；等参与细胞周期的调控；2.原癌基因（原癌基因（proto-oncogene）：）：包括：包

9、括：src、ras、sis、myc、myb等在生理条件下参与调控细胞等在生理条件下参与调控细胞增殖；转化为癌基因，使细胞增殖失控，细胞癌变。增殖；转化为癌基因，使细胞增殖失控，细胞癌变。3.抑癌基因（抑癌基因（supperession-oncogene）：）：如：如：Rb、p53等，是一类在细胞增殖条件下参与负调控细胞增殖。等，是一类在细胞增殖条件下参与负调控细胞增殖。细胞增殖异常细胞增殖异常 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖、分化不良（过度）、分化不良（过度）、分化不良（过度）、分化不良（过度）组织器官发育不全组织器官发育不全组织器官发育不全组织器官发育不全 细胞增殖细胞增殖细胞增殖细胞增殖

10、、分化不全、分化不全、分化不全、分化不全 肿瘤发生肿瘤发生肿瘤发生肿瘤发生【细胞增殖过程】【细胞增殖过程】细胞增殖异常细胞增殖异常细胞生长细胞生长细胞生长细胞生长DNADNA复制复制复制复制细胞分裂细胞分裂细胞分裂细胞分裂The sequential ultrastructural changes seen in:necrosis(left)apoptosis(right).细胞增殖异常细胞增殖异常【Check mechanismCheck mechanism】P53P53 ：DNADNA损损伤伤部部位位的的AMTAMT磷磷酸酸化化P53P53，磷磷酸酸化化P53P53上上调调 p21p21C

11、iplCipl基基因因转转录录，P21P21CiplCipl与与CDK-cyclinCDK-cyclin复复合合物物结结合合，抑抑制制CDKsCDKs激激活，阻滞活，阻滞GG1 1/S/S过渡，为过渡，为DNADNA修复提供足够时间。修复提供足够时间。Cdc25 Cdc25：负责：负责GG2 2期处检查。期处检查。二、细胞周期中的信号系统调控二、细胞周期中的信号系统调控 温度、温度、温度、温度、pHpHpHpH、营养、药物、感染、射线、营养、药物、感染、射线、营养、药物、感染、射线、营养、药物、感染、射线 细胞因子、激素、生长因子细胞因子、激素、生长因子细胞因子、激素、生长因子细胞因子、激素、

12、生长因子 1.1.生长因子（生长因子（growth factor)growth factor)通过与细胞膜上特异通过与细胞膜上特异受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。PDGFPDGF、EGFEGF、ILIL、TGFTGF、FGF NGF FGF NGF 等，等，对对对对 G G G G0 0 0 0细胞进入细胞进入细胞进入细胞进入S S S S期有调节作用期有调节作用期有调节作用期有调节作用 2.2.2.2.激素（激素（激素（激素（Hormone)Hormone)Hormone)Hormone)蛋白类激素蛋白类激素蛋白类激素蛋白类激素 R R R R在细胞膜

13、上在细胞膜上在细胞膜上在细胞膜上 固醇类激素固醇类激素固醇类激素固醇类激素 R R R R在细胞质中在细胞质中在细胞质中在细胞质中细胞增殖异常细胞增殖异常 pRb E2F2.2.细细细细胞胞胞胞外外外外信信信信号号号号的的的的调调调调控控控控（Regulation Regulation of of extracellular extracellular signalssignals）GG1 1期期期期有有有有一一一一个个个个“限限限限定定定定点点点点”（restriction restriction pointpoint），决决决决定定定定细细细细胞是否进入周期。胞是否进入周期。胞是否进入周期

14、。胞是否进入周期。“限定点限定点限定点限定点”主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。主要受细胞外信号的调控。刺激信号（生长因子刺激信号（生长因子 ）细胞增殖异常细胞增殖异常（EGF、IGF、IL）抑制信号（抑制信号（抑制信号（抑制信号（TGF-TGF-）下下下下调调调调cyclincyclin和和和和CDKCDK4 4的的的的表表表表达达达达和和和和促促促促 进进进进P21P21waflwafl、P27P27kiplkipl和和和和P15P15ink4bink4b等等等等CDICDI产产产产生生生生，使使使使细细细细胞胞胞胞阻阻阻阻滞在滞在滞在滞在GG1 1期

15、。期。期。期。细胞生长条件不具备细胞生长条件不具备细胞生长条件不具备细胞生长条件不具备 使使使使P16P16INK4aINK4a和和和和P15P15INK4bINK4b增增增增加加加加抑抑抑抑制制制制Cyclin Cyclin D-CDKD-CDK4/64/6复复复复合合合合物物物物的的的的功能，细胞阻滞在功能，细胞阻滞在功能，细胞阻滞在功能，细胞阻滞在GG1 1期。期。期。期。三、细胞增殖失调性疾病三、细胞增殖失调性疾病（The Disease Associated with Cell Proliferation Dysregulation）（一）肿瘤细胞增殖（一）肿瘤细胞增殖（The Ce

16、ll Proliferation in Tumor）1.生长分数与肿瘤细胞增殖生长分数与肿瘤细胞增殖（Growth Fraction and the Cell Proliferation in Tumor）决定群体细胞增殖速率的动力学参数包括决定群体细胞增殖速率的动力学参数包括:细胞周期时间、细细胞周期时间、细胞凋亡率和生长分数：胞凋亡率和生长分数：A GF=A+B+CGF：Growth Fraction；A：Proliferative cell，B：postpositive proliferative cell，C：Non-proliferative cell GF决定肿瘤的生长快慢。决定肿

17、瘤的生长快慢。影响细胞生长分数的因素：影响细胞生长分数的因素：（The influence factors of the growth fraction）癌基因（癌基因（src、ras、sis、myc、myb）的激活；）的激活；抑癌基因（抑癌基因（Rb、p53）的抑制等。）的抑制等。目前研究热点：目前研究热点：（1）cyclin 如：如：CLND（D1、D2、D3）、）、CLNE过度表达；过度表达；（2）CDI的缺失与突变；的缺失与突变；（一）细胞周期驱动机制失控（一）细胞周期驱动机制失控 CyclinsCyclins的过表达（的过表达（的过表达（的过表达（Overexpression of

18、cyclinsOverexpression of cyclins）肿瘤的发生与肿瘤的发生与肿瘤的发生与肿瘤的发生与cyclincyclin（D D、E E）过量表达有关。）过量表达有关。）过量表达有关。）过量表达有关。【Cyclin DCyclin D1 1（Bcl-1Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）过表达原因】（原癌基因）过表达原因】（原癌基因）过表达原因】（原癌基因）基因扩增（基因扩增（基因扩增（基因扩增（Cyclin DCyclin D1 1过表达的主要机制）过表达的主要机制）过表达的主要机制）过表达的主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在乳腺癌、胃癌、食道癌存在

19、乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin DCyclin D1 1基因扩增过度。基因扩增过度。基因扩增过度。基因扩增过度。细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常染色体倒位（染色体倒位（染色体倒位（染色体倒位（Chromosome inversionChromosome inversion）Cyclin DCyclin D1 1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D Cyclin D1 1蛋白合成蛋白合成蛋白合成蛋白合成 染色体易位（染色体易位（染色体易位（染色体易位（Chromosome

20、translocation)Chromosome translocation)Bcl-1 t(11:14)(q13:q32)Bcl-1 t(11:14)(q13:q32)易位易位易位易位 甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌甲状旁腺腺癌 Cyclin D Cyclin D1 1受受受受IgIg重链基因增强子影响重链基因增强子影响重链基因增强子影响重链基因增强子影响 Cyclin D Cyclin D1 1表达表达表达表达（p15:q13p15:q13）基因突变基因突变基因突变基因突变Cyclin DCyclin D1 1 T T286286突变突变突变突变 Cyclin D Cyclin D1

21、 1泛素化受阻泛素化受阻泛素化受阻泛素化受阻 Cyclin D Cyclin D1 1 CDK CDK 表达异常表达异常表达异常表达异常主要见于主要见于主要见于主要见于CDKCDK4 4、CDKCDK6 6过表达。过表达。过表达。过表达。CDKCDK4 4+cyclin D+cyclin D结合结合结合结合 CDK CDK4 4/cyclin D CDKs/cyclin D CDKs表达表达表达表达 pRb pRb pRb pRb磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化 细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度 E2F G E2F G1 1/S/S过渡加速过渡加速过渡加速过渡加速【Cyclin DCy

22、clin D过表达致肿瘤机制】过表达致肿瘤机制】过表达致肿瘤机制】过表达致肿瘤机制】Cyclin DCyclin D过表达过表达过表达过表达+生长因子生长因子生长因子生长因子 CDKs CDKs瀑布效应瀑布效应瀑布效应瀑布效应 细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度细胞增殖过度 易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变 细胞增殖异常细胞增殖异常可能细胞增殖异常细胞增殖异常 CDI CDI表达不足和突变表达不足和突变表达不足和突变表达不足和突变 肿瘤细胞常出现肿瘤细胞常出现肿瘤细胞常出现肿瘤细胞常出现CDICDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。（肿瘤

23、抑制基因）表达不足或突变。（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。InK4InK4失活失活失活失活 【p16 p16 InK4InK4基因失活原因】基因失活原因】基因失活原因】基因失活原因】突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、突变或缺失、染色体易位、p16 p16 InK4InK4高度甲基化。高度甲基化。高度甲基化。高度甲基化。【MechanismMechanism】p16 p16 InK4 InK4基因表达基因表达基因表达基因表达 CDK CDK4 4与与与与cyclin Dcyclin D结合结合结合结合 细胞周期处在细胞周期处在细胞周期处在细胞周期处在“易于易

24、于易于易于”被启动状态被启动状态被启动状态被启动状态 易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变 可能细胞增殖异常细胞增殖异常正常正常正常正常【MechanismMechanism】p53p53基因突变基因突变基因突变基因突变 P21 P21cip1cip1转录转录转录转录 DNA DNA受损细胞增殖受损细胞增殖受损细胞增殖受损细胞增殖 Kip/CipKip/Cip含量减少（含量减少（含量减少（含量减少（Deficient expression of Kip/CipDeficient expression of Kip/Cip）P21P21ciplcipl功能功能功能功能 cyc

25、lins/CDKs cyclins/CDKs活性活性活性活性 细胞周期速度细胞周期速度细胞周期速度细胞周期速度 增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（增殖细胞核抗原（PCNAPCNA）阻滞阻滞阻滞阻滞DNADNA复制复制复制复制 2.2.细胞周期监控机制受损细胞周期监控机制受损细胞周期监控机制受损细胞周期监控机制受损(Impairment of checkpoint system)(Impairment of checkpoint system)主要原因：主要原因：主要原因：主要原因：GG1 1/S/S、GG2 2/M/M检查点异常检查点异常检查点异常检查点异常失察结果：探测失察结果

26、：探测失察结果：探测失察结果：探测DNADNA损伤功能降低损伤功能降低损伤功能降低损伤功能降低 （如发现不了（如发现不了（如发现不了（如发现不了DNADNA损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）损伤，会导致基因缺失、易位、染色体重排等）细胞增殖异常细胞增殖异常 P53P53突变或丢失突变或丢失突变或丢失突变或丢失 易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变易发生细胞癌变 致变剂致变剂致变剂致变剂 检测点检查功能检测点检查功能检测点检查功能检测点检查功能 遗传不稳定性遗传不稳定性遗传不稳定性遗传不稳定性 复制

27、忠实性复制忠实性复制忠实性复制忠实性 GG1 1/S/S交界处失察交界处失察交界处失察交界处失察 P53 P53 进入进入进入进入S S期期期期 DNA DNA损伤损伤损伤损伤 修复成功修复成功修复成功修复成功 G G1 1/S/S检查检查检查检查 停顿停顿停顿停顿GG1 1期期期期 损伤损伤损伤损伤DNADNA修复修复修复修复 修复失败修复失败修复失败修复失败 细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡 下调下调下调下调bcl-2bcl-2表达、激活表达、激活表达、激活表达、激活bax bax 基因基因基因基因 P53 P53 表表表表2 2 人类肿瘤人类肿瘤人类肿瘤人类肿瘤p53p53基因突变热点和

28、频率基因突变热点和频率基因突变热点和频率基因突变热点和频率肿瘤型肿瘤型肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（突变频率（突变频率（%）突变热点突变热点突变热点突变热点 肿瘤型肿瘤型肿瘤型肿瘤型 突变频率（突变频率（突变频率（突变频率（%）突变热点突变热点突变热点突变热点肺癌肺癌肺癌肺癌 56 157 56 157，248248，273 273 前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌 30 30 不确定不确定不确定不确定结肠癌结肠癌结肠癌结肠癌 50 175 50 175，245245，248248，273 273 肝细胞癌肝细胞癌肝细胞癌肝细胞癌 45 249 45 249食道癌食道癌食道癌食道癌 45

29、45 不确定不确定不确定不确定 胶质癌胶质癌胶质癌胶质癌 25 175 25 175、248248卵巢癌卵巢癌卵巢癌卵巢癌 44 273 44 273 乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌 22 175 22 175、248248、273273胰腺癌胰腺癌胰腺癌胰腺癌 44 273 44 273 子宫内膜癌子宫内膜癌子宫内膜癌子宫内膜癌 22 248 22 248皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌 44 248 44 248、278 278 甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌甲状腺癌 13 248 13 248、273273胃癌胃癌胃癌胃癌 41 41 不确定不确定不确定不确定 白血病白血病白血病白血病 12 175 12

30、175、248248头颈鳞癌头颈鳞癌头颈鳞癌头颈鳞癌 37 248 37 248 宫颈癌宫颈癌宫颈癌宫颈癌 7 273 7 273膀胱癌膀胱癌膀胱癌膀胱癌 34 280 34 280 软组织肉瘤软组织肉瘤软组织肉瘤软组织肉瘤 31 31 不确定不确定不确定不确定细胞增殖异常细胞增殖异常 G G2 2/M/M 交界处失察交界处失察交界处失察交界处失察 G G2 2/M/M交界处交界处交界处交界处 DNA DNA双链断裂双链断裂双链断裂双链断裂 激活激活激活激活DNADNA损伤检查点损伤检查点损伤检查点损伤检查点 阻止细胞进入阻止细胞进入阻止细胞进入阻止细胞进入MM期期期期 诱导修复基因转录诱导修

31、复基因转录诱导修复基因转录诱导修复基因转录 完成断裂的完成断裂的完成断裂的完成断裂的DNADNA修复修复修复修复 失去失去失去失去GG2 2/M/M检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用检查点的阻滞作用 染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失染色体发生重排、丢失细胞增殖异常细胞增殖异常（二）平滑肌细胞增殖（二）平滑肌细胞增殖（The Cell Proliferation in Smooth Muscle）主要表现在：主要表现在：（1）EGF、IGF、IL、PDGF可促进平滑肌细胞由可促进平滑肌细胞由G0期期向向G1期转变；期转变；（2）平滑肌细胞自分泌失调促进细

32、胞增长高分泌）平滑肌细胞自分泌失调促进细胞增长高分泌PDGF、平、平滑肌源性生长因子、平滑肌源性游走因子。滑肌源性生长因子、平滑肌源性游走因子。抑制细胞增长的生长因子：抑制细胞增长的生长因子：PDGF-AA和和TGF-如：动脉粥样硬化（如：动脉粥样硬化（Atherosclerosis）：两者水平失衡。）：两者水平失衡。(3)平滑肌细胞对生长因子的敏感性增高平滑肌细胞对生长因子的敏感性增高(4)动脉粥样硬化动脉粥样硬化（Atherosclerosis）时）时,平滑肌细胞从平滑肌细胞从 (5)收缩型收缩型 合成型合成型(6)(成人型成人型)(胚胎型胚胎型)敏感性敏感性增高增高(7)(8)细胞周期素

33、细胞周期素(CLN)(9)(CLN A、D和和E)细胞周期蛋白依赖激酶细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子如（抑制因子如（p21、p27）表达不足表达不足原发性血小板增多症（PT）临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血及血栓形成。板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血及血栓形成。板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血及血栓形成。板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血

34、及血栓形成。由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能减由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能减退，血小板第三因子降低，退，血小板第三因子降低，5-羟色胺减少羟色胺减少以及释放功能异常。部分病人凝血机制不以及释放功能异常。部分病人凝血机制不正常，毛细血管脆性增加。因血小板过多，正常，毛细血管脆性增加。因血小板过多，活化的血小板产生血栓素，易引起微血管活化的血小板产生血栓素，易引起微血管内血栓形成。内血栓形成。病因与机制：病因与机制：病因与机制：病因与机制：X X染色体遗传、染色体遗传、染色体遗传、染色体遗传、TGF-TGF-减少、辅助细胞缺乏等。减少、辅助细胞缺乏等。减少、辅助细胞缺乏等。减少、辅助细胞缺

35、乏等。良性前列腺增生 发病机制：发病机制：发病机制：发病机制：细胞增殖不变，细胞凋细胞增殖不变，细胞凋细胞增殖不变，细胞凋细胞增殖不变，细胞凋亡出现下降，导致良性前列腺增生。亡出现下降，导致良性前列腺增生。亡出现下降，导致良性前列腺增生。亡出现下降，导致良性前列腺增生。良性前列腺增生的病因：良性前列腺增生的病因：众说纷纭，如新生物学说、动众说纷纭，如新生物学说、动脉硬化学说、炎症学说、脉硬化学说、炎症学说、内分泌学内分泌学说以及体型、种族、社会因说以及体型、种族、社会因素、代谢营养因素等。素、代谢营养因素等。Prostate银屑病 发病机制：表皮生长因子受体的增加和发病机制：表皮生长因子受体的

36、增加和发病机制：表皮生长因子受体的增加和发病机制：表皮生长因子受体的增加和 受体的减少受体的减少受体的减少受体的减少是引起表皮细胞增长过快的原因。是引起表皮细胞增长过快的原因。是引起表皮细胞增长过快的原因。是引起表皮细胞增长过快的原因。银屑病的发病原因目前有银屑病的发病原因目前有遗传，免疫功能紊乱，遗传，免疫功能紊乱，精神刺激精神刺激,外伤外伤感染等多方面的学说感染等多方面的学说,但至今尚无明确定论。但至今尚无明确定论。2.肺纤维化（肺纤维化（Pulmonary fibrosis）肺血管受损肺血管受损 纤维蛋白酶纤维蛋白酶 成肌纤维细胞成肌纤维细胞 成胶原细胞成胶原细胞 胶原蛋白胶原蛋白 沉积

37、沉积 机体缺氧机体缺氧 气体弥散障碍气体弥散障碍 肺泡膜增厚肺泡膜增厚细胞分化异常细胞分化异常3.肥胖症（肥胖症（Morbid obesity）肥胖症是指体内肥胖症是指体内脂肪脂肪堆积过多和堆积过多和/或分布异常，体重增加。或分布异常，体重增加。表现为脂肪组织与其他组织失去正常比例的一种状态。表现为脂肪组织与其他组织失去正常比例的一种状态。前脂肪细胞过度向脂肪细前脂肪细胞过度向脂肪细前脂肪细胞过度向脂肪细前脂肪细胞过度向脂肪细胞分化，导致脂肪组织内脂肪胞分化，导致脂肪组织内脂肪胞分化，导致脂肪组织内脂肪胞分化，导致脂肪组织内脂肪细胞数量增加。细胞数量增加。细胞数量增加。细胞数量增加。细胞分化异

38、常细胞分化异常 2.2.细胞分化特点细胞分化特点细胞分化特点细胞分化特点 稳定性、稳定性、稳定性、稳定性、全能性、全能性、全能性、全能性、选择性、选择性、选择性、选择性、细胞分化条件的可逆性。细胞分化条件的可逆性。细胞分化条件的可逆性。细胞分化条件的可逆性。1.1.干细胞特征干细胞特征干细胞特征干细胞特征 全能干细胞；全能干细胞；全能干细胞；全能干细胞；多能干细胞；多能干细胞；多能干细胞；多能干细胞；定向干细胞定向干细胞定向干细胞定向干细胞细胞分化异常细胞分化异常四、细胞分化调控异常与疾病四、细胞分化调控异常与疾病Deregulated cell differentiation and Dis

39、ease Deregulated cell differentiation and Disease（一）（一）（一）（一）细胞分化与调控细胞分化与调控细胞分化与调控细胞分化与调控(Regulation,Differentiation)(Regulation,Differentiation)在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理 功能上产生差异的过程功能上产生差异的过程功能上产生差异的过程功能上产生差异的过程。3.3.细胞间相互作用细胞间相互作用细胞间相互作用细胞间相互作用

40、细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关。其效应可以细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关。其效应可以细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关。其效应可以细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关。其效应可以是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质的作用结果。是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质的作用结果。是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质的作用结果。是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质的作用结果。（二）（二）Mechanism of cell differentiation 1.1.细胞决定（细胞决定（细胞决定（细胞决定（

41、DeterminationDetermination）的选择作用）的选择作用）的选择作用）的选择作用 DeterminationDetermination是是是是指指指指细细细细胞胞胞胞内内内内某某某某些些些些基基基基因因因因永永永永久久久久地地地地关关关关闭闭闭闭，而而而而另另另另一一一一些些些些基基基基因因因因顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。顺序表达，具备向某一特定方向分化的能力。“决定决定决定决定”先于分化。先于分化。先于分化。先于分化。细胞分化异常细胞分化异常 2.2.细胞质在决定细胞差别中作用细胞

42、质在决定细胞差别中作用细胞质在决定细胞差别中作用细胞质在决定细胞差别中作用 由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的胞质组分（细胞质决定子）不同，导致子细胞产生差别。胞质组分（细胞质决定子）不同，导致子细胞产生差别。胞质组分（细胞质决定子）不同，导致子细胞产生差别。胞质组分（细胞质决定子）不同，导致子细胞产生差别。4.4.基基基基 因因因因 水水水水 平平平平 调调调调 控控控控（Regulation Regul

43、ation on on the the genomic genomic levellevel）House-keeping genesHouse-keeping genes（与分化关系不密切）（与分化关系不密切）（与分化关系不密切）（与分化关系不密切）House-keeping genes generally encode proteins that House-keeping genes generally encode proteins that participate participate in in basic basic or or universal universal cellu

44、lar cellular functions functions essential for maintaining cell survival.essential for maintaining cell survival.组织专一基因（与细胞分化关系密切）组织专一基因（与细胞分化关系密切）组织专一基因（与细胞分化关系密切）组织专一基因（与细胞分化关系密切）细胞分化异常细胞分化异常5.5.转转转转录录录录和和和和转转转转录录录录后后后后调调调调控控控控（Regulation Regulation on on transcription transcription and and post-t

45、ranscription levelspost-transcription levels）转录水平调控（对专一基因的启动子和增强子进行调控）转录水平调控（对专一基因的启动子和增强子进行调控）转录水平调控（对专一基因的启动子和增强子进行调控）转录水平调控（对专一基因的启动子和增强子进行调控）转录后水平调控（对转录后水平调控（对转录后水平调控（对转录后水平调控（对mRNAmRNA前体处理、加工和前体处理、加工和前体处理、加工和前体处理、加工和iRNAiRNA调节）调节）调节）调节）细胞分化异常细胞分化异常6.6.翻译与翻译后水平调控翻译与翻译后水平调控翻译与翻译后水平调控翻译与翻译后水平调控细胞分

46、化异常细胞分化异常7.7.细胞外因素调控细胞外因素调控细胞外因素调控细胞外因素调控（Extracellular factors that control differentiationExtracellular factors that control differentiation）细胞外信号物质、基质和营养因素等可改变细胞分化状态。细胞外信号物质、基质和营养因素等可改变细胞分化状态。细胞外信号物质、基质和营养因素等可改变细胞分化状态。细胞外信号物质、基质和营养因素等可改变细胞分化状态。细胞分化异常细胞分化异常 Abnormal Abnormal differentiationdiffere

47、ntiation&diseases&diseases 1.1.肿瘤（肿瘤（肿瘤（肿瘤（TumorTumor）Hallmark of cancers differentiationHallmark of cancers differentiation 低分化、去分化或逆分化低分化、去分化或逆分化低分化、去分化或逆分化低分化、去分化或逆分化 异质性异质性异质性异质性 指指指指同同同同一一一一种种种种组组组组织织织织细细细细胞胞胞胞的的的的肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤，其其其其瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞分分分分化程度和分化方向的存在着差异性。化程度和分化方向的存在着差异性。化程度和分化方向的存在着差异性。化程度和

48、分化方向的存在着差异性。未分化已分化胚胎性基因重现表达胚胎性基因重现表达胚胎性基因重现表达胚胎性基因重现表达 肝肝肝肝癌癌癌癌细细细细胞胞胞胞合合合合成成成成AFPAFP和和和和胎胎胎胎儿儿儿儿型型型型醛醛醛醛缩缩缩缩酶酶酶酶A A；结结结结肠肠肠肠癌癌癌癌合合合合成成成成CEACEA表达。表达。表达。表达。细胞分化异常细胞分化异常 分化障碍发生机制分化障碍发生机制分化障碍发生机制分化障碍发生机制（Mechanism of deregulation differentiationMechanism of deregulation differentiation）细胞的增殖和分化脱耦联细胞的增殖

49、和分化脱耦联细胞的增殖和分化脱耦联细胞的增殖和分化脱耦联基因表达时空上失调基因表达时空上失调基因表达时空上失调基因表达时空上失调特异性分化基因表达受到抑制特异性分化基因表达受到抑制特异性分化基因表达受到抑制特异性分化基因表达受到抑制 细胞分化异常细胞分化异常 癌基因和抑癌基因的协同失衡癌基因和抑癌基因的协同失衡癌基因和抑癌基因的协同失衡癌基因和抑癌基因的协同失衡 癌癌癌癌基基基基因因因因突突突突变变变变、外外外外源源源源基基基基因因因因插插插插入入入入、基基基基因因因因扩扩扩扩增增增增、染染染染色色色色体体体体易易易易位位位位、基基基基因因因因重重重重排排排排和和和和甲甲甲甲基基基基化化化化程

50、程程程度度度度降降降降低低低低等等等等引引引引起起起起癌癌癌癌基基基基因因因因过过过过度度度度表表表表达达达达与与与与激激激激活。活。活。活。抑抑抑抑癌癌癌癌基基基基因因因因缺缺缺缺失失失失、失失失失活活活活和和和和突突突突变变变变，削削削削弱弱弱弱细细细细胞胞胞胞分分分分化化化化和和和和增增增增殖殖殖殖调调调调节系统的显性负调节信号，增强了细胞恶变的可能性。节系统的显性负调节信号，增强了细胞恶变的可能性。节系统的显性负调节信号，增强了细胞恶变的可能性。节系统的显性负调节信号，增强了细胞恶变的可能性。第二节第二节 细胞凋亡失调性疾病细胞凋亡失调性疾病Diseases Associated wi