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1、第二章第二章 药物对机体的作用药物对机体的作用-药效学药效学药物的基本作用药物的基本作用药物不产生新功能药物只能通过调节机体组织器官原有的生理、生化功能而发挥作用药物的基本作用：兴奋和抑制使原有的功能水平升高兴奋使原有的功能水平降低抑制药物的作用与效应(Action vs.Effect)action=how the drug works(初始作用)usually by enhancing or inhibiting cell functioneffect=consequence of drug action on bodyExample:阿斯匹林作用作用抑制前列腺素合成酶抑制前列腺素合成酶效应
2、效应解热解热&镇痛镇痛在不同作用水平上可能表现出不同的兴奋与抑制在不同作用水平上可能表现出不同的兴奋与抑制药物作用的选择性Selectivity:药物只作用于特定的靶点或靶器官的程度取决于：亲和力 与 反应性选择性高:作用更精确，副作用更少药-靶结合的能力结合后引起产生的能力治疗作用（治疗作用（therapeutic action)对因治疗对因治疗 对症治疗对症治疗 (补充治疗补充治疗)不良反应不良反应(Adverse drug reaction,ADR)与用药目的无关，并造成对病人不利的反应。与用药目的无关，并造成对病人不利的反应。药物作用的两重性1 副作用副作用(side effect,副
3、反应，副反应，side reaction)在治疗剂量时，出现与治疗目的无关的在治疗剂量时，出现与治疗目的无关的不适反应不适反应.2 毒性反应毒性反应(toxic reaction)剂量过大或蓄积过多发生的危害性反应剂量过大或蓄积过多发生的危害性反应3 后遗效应后遗效应(residual effect)停停药药以以后后血血药药浓浓度度已已降降至至阈阈浓浓度度以以下下时仍残存的生物效应时仍残存的生物效应4 停药反应停药反应 (withdrawal reaction,反跳反跳,rebound reaction)停药以后原有疾病加重停药以后原有疾病加重5 变态反应变态反应(过敏反应，过敏反应，alle
4、rgic reaction)机机体体受受药药物物刺刺激激后后发发生生的的异异常常的的免免疫疫反反应。（与原有效应、剂量无关）应。（与原有效应、剂量无关）6 特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)7 与与遗遗传传有有关关，反反应应性性质质可可能能与与常常人人不同不同 (与原有效应、剂量有关与原有效应、剂量有关)受体理论受体理论受受体体(receptor)：存存在在于于细细胞胞膜膜上上、胞胞浆浆内内或或细细胞胞核核上上的的大大分分子子蛋蛋白白质质，能能识识别别、传传递递信信息息并引起效应的细胞成分。并引起效应的细胞成分。配体配体(ligand)内源性内源性神经递质、激素等神经递质、激素等
5、外源性外源性 药物药物能与受体特异性结合的物质受体认定所需特征受体认定所需特征饱和性饱和性 （数量有限）（数量有限）特异性特异性 （专一对象）（专一对象）可逆性可逆性 （结合可解离、可置换）（结合可解离、可置换）高亲和力高亲和力 （内源性配体生理浓度）（内源性配体生理浓度）结构专一性结构专一性 （对配体有高度识别力）（对配体有高度识别力）立体选择性立体选择性 （构象要求严格，光学异构体差异大）（构象要求严格，光学异构体差异大）区域分布性区域分布性 （不同组织不同区域，分布不同）（不同组织不同区域，分布不同）亚细胞或分子特性亚细胞或分子特性 （亚型）（亚型）配体结合试验资料与药理活性相关性配体结
6、合试验资料与药理活性相关性生物体存在内源性配体生物体存在内源性配体1878年年 Langley 提出受体物质提出受体物质1909年年 Ehrlich 提出提出 Receptor1933年年 Clark：提出占领学说，之后：提出占领学说，之后Ariens进行修正进行修正 提出内在活性概念，出现速率学说、二态学说、提出内在活性概念，出现速率学说、二态学说、第二信使学说第二信使学说70年代：电鳐电器官中分离出年代：电鳐电器官中分离出Ach受体受体8090年代：分子水平年代：分子水平 纯化纯化分子克隆化分子克隆化 AA序列序列受体构型的确定受体构型的确定 测定功能区段测定功能区段重组入细胞膜重组入细胞
7、膜 发展成受体药理学发展成受体药理学受体理论的发展受体理论的发展配体受体结合：化学性配体受体结合：化学性构象互补构象互补相互吸引（范德华力、离子相互吸引（范德华力、离子键、氢键、共价键）键、氢键、共价键）配体配体-受体复合物受体复合物 传递信号，传递信号，引起生理生化效应引起生理生化效应受体及亚型的命名受体及亚型的命名已知已知内源性配体内源性配体：按特异配体命：按特异配体命名（组胺受体）名（组胺受体）尚不知内源性配体：按相关研究尚不知内源性配体：按相关研究药物命名（阿片受体）药物命名（阿片受体）亚型：用字母和阿拉伯数字命名亚型：用字母和阿拉伯数字命名受体存在部位分类：受体存在部位分类：细胞膜受
8、体细胞膜受体 Ach Ach、adradr、DADA、HisHis、阿片、胰岛素受体等、阿片、胰岛素受体等胞浆受体胞浆受体 肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素、性激素等性激素等胞核受体胞核受体 甲状腺素受体甲状腺素受体信号转导方式等分类信号转导方式等分类离子通道关联受体离子通道关联受体G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体酪氨酸激酶活性相关受体酪氨酸激酶活性相关受体基因调节表达受体基因调节表达受体激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内激动药结合区域激动药结合区域 Ligand-gated ion channel receptorsG蛋白偶联蛋白偶联CN激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内 G
9、-protein coupled recptors激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内催化结构区域催化结构区域Tyrosine kinase-linked receptor激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内DNA结合区域结合区域转录激活区域转录激活区域载体载体+药物药物载体载体-药物复合物药物复合物载体载体+药物药物载体载体 Intracellular receptors(核受体)第二信使第二信使：cAMPcAMP、Ca2+Ca2+、肌醇磷脂、肌醇磷脂、cGMPcGMP等等亚型的分布和特殊功能亚型的分布和特殊功能一细胞多种受体一细胞多种受体一药物多受体作用一药物多受体作用突触
10、前膜和突触后膜分布突触前膜和突触后膜分布(反馈反馈调节调节)调节：调节：与配体作用过程中相关数与配体作用过程中相关数目和亲和力变化称受体调节目和亲和力变化称受体调节下调（下调（衰减性调节、耐受衰减性调节、耐受）和上）和上调（上增性调节、反跳）调（上增性调节、反跳）同种调节：同种调节：配体使自身受体变化配体使自身受体变化异种调节：异种调节：配体对其他受体进行配体对其他受体进行调节调节受体学说受体学说从锁钥假说发展而来从锁钥假说发展而来占领学说占领学说 药效与药物占领受体数成正比，可逆，药效与药物占领受体数成正比，可逆，药浓度与效应服从质量作用定律（药浓度与效应服从质量作用定律（19371937）
11、备用受体学说备用受体学说 亲和力和内在活性，占领部分受亲和力和内在活性，占领部分受体可发挥最大效应，其余为储备受体，被占而无效体可发挥最大效应，其余为储备受体，被占而无效的为静息受体（的为静息受体（19501950年代）年代）速率学说速率学说 结合速率常数结合速率常数 k1 k1和解离速率常数和解离速率常数k2k2间间的平衡（的平衡（19611961）变构学说变构学说 静息态和活化态间的互变，药物分子静息态和活化态间的互变，药物分子的诱导契合的诱导契合能动受体学说能动受体学说 受体本身的数目和亲和力也会发受体本身的数目和亲和力也会发生变化生变化药效学概述 药物药物 亲和力亲和力 内在活性内在活
12、性 表现表现激动剂激动剂 有有 强强 受体兴奋受体兴奋阻断剂阻断剂 有有 无无 受体不兴奋受体不兴奋,阻断激动剂作用阻断激动剂作用 部分部分 有有 弱弱 无激动剂无激动剂:受体弱兴奋受体弱兴奋激动剂激动剂 有激动剂有激动剂:阻断阻断(似竞争性似竞争性)受体受体D+R DR E K1K2K2K1=KD 即DRDRKD=K1为结合速率为结合速率K2为解离速率为解离速率（1）亲亲和和力力(affinity)用用 KD 表表示示，也也是是解解离离常常数数设设受受体体总总数数为为RT,RT=R+DR R=RT-DRKD=D(RT DR)DR当DKD时，DR/RT=100%,DR=RT当 D =KD时,D
13、R/RT=50%亲和力当D=0 时，DR=0，效应（E）为零。经推导得：DR D RT KD +D E DR D Emax RT KD +D =KD 单位为摩尔。单位为摩尔。KD值越大，亲和力越小值越大，亲和力越小亲和力指数：亲和力指数：pD2=logKD(与亲和力成正比与亲和力成正比)（2）内在活性内在活性 0 1 E DR Emax RT =E10050EC50CE(%)10050EC50 x EC50y EC50z C xyzabc 药物的内在活性及其药物的内在活性及其 与受体的亲和力与受体的亲和力 对量效关系的影响对量效关系的影响a,b,c三药三药pD2相同，相同，但但Emax递减。递
14、减。反映内在活性大小反映内在活性大小x,y,z三药三药Emax相同，相同，但但pD2递减递减反映亲和力大小反映亲和力大小四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类1、激动剂（、激动剂（agonist）完全激动剂完全激动剂(full agonist)：亲和力大，内在活性亲和力大，内在活性()=1 pD2 部分激动剂部分激动剂(partial agonist)：亲和力可能大，但内在活性低亲和力可能大，但内在活性低 0 1,Emax 小。小。单用表现激动作用，与激动剂合用单用表现激动作用，与激动剂合用 可能出现竞争性可能出现竞争性拮抗作用拮抗作用人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以
15、氨甲胆碱人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱1 mol/L-1保持张力，无保持张力，无()与有与有(部分激动剂部分激动剂 拮抗剂）拮抗剂）去甲肾上腺素去甲肾上腺素对映体：对映体：S-S-萘普生和萘普生和R-R-萘普生、奎萘普生、奎宁和奎尼丁、氯霉素宁和奎尼丁、氯霉素药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系量量效效关关系系(dose-response relationshi）药药理理效效应与剂量在一定范围内成比例关系应与剂量在一定范围内成比例关系 剂剂量量与与其其血血药药浓浓度度成成正正变变关关系系，血血药药浓浓度度与与药药效效成成正正变变关关系系，所所以以常常用用浓浓度度效效应
16、应关系，为临床用药提供参考。关系，为临床用药提供参考。效能效能 (efficacy,Emax)当当效效应应增增强强到到一一定定程程度度时时，再再增增加加剂剂量量或或浓浓度度，效效应应不不再再增增强强，此此时时的的效效应应称称Emax，也称效能，也称效能 Emax反映药物内在活性的强弱反映药物内在活性的强弱 半效能浓度半效能浓度 EC50 引起引起50%最大效应的药物浓度或剂量最大效应的药物浓度或剂量 强度强度 or 效价效价(potency)引引起起一一定定效效应应的的药药物物剂剂量量或或浓浓度度的的相相对比值对比值 一般采用一般采用50%效应量效应量 反映药物与受体的亲和力大小反映药物与受体
17、的亲和力大小 值小强度大值小强度大 评评价价一一个个药药物物需需从从效效能能和和效效价价两两个个方方面分析面分析药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系量量效效关关系系(dose-response relationshi）药药理理效效应应与与剂剂量量在在一一定定范范围围内内成成比比例例关关系系 剂剂量量与与其其血血药药浓浓度度成成正正变变关关系系，血药浓度与药效成正变关系，所以血药浓度与药效成正变关系，所以常用常用 浓度浓度效应关系，为临床用药效应关系，为临床用药提供参考。提供参考。1 剂量剂量 （DOSE）阈剂量阈剂量 threshold dose(最小有效量最小有效量 minimal effe
18、ctive dose)有效量有效量 effective dose (常用量，治疗量常用量，治疗量 therapeutic dose)最小中毒量最小中毒量 minimal toxic dose致死量致死量 lethal dose 100效效应应(%)500 2 4 6 8 10 12 算术尺度算术尺度 0 3 10 30 100 对数尺度对数尺度EmaxKD量反应的量效曲线量反应的量效曲线2量效曲线量效曲线1)量反应量反应 （graded response）2）质反应质反应 quantal response,all-or-none response 药理效应为全或无反应药理效应为全或无反应 50
19、 70 100 200反反应应数数(%)100 80 60 40 20剂量剂量(对数尺度对数尺度)半数有效量半数有效量 ED50 引起引起50%用药个体出现阳性反应用药个体出现阳性反应的药物剂量或浓度的药物剂量或浓度半数致死量半数致死量 LD50 引起引起50%动物出现死亡的剂量动物出现死亡的剂量质反应：以反应的阴性率以反应的阴性率（无）或阳性率（有）为统计量（无）或阳性率（有）为统计量半数有效量（半数有效量（EDED5050）半数致死量（半数致死量（LDLD5050）治疗指数（治疗指数（TITI）=LD=LD5050/ED/ED5050安全指数安全指数=LD=LD5 5/ED/ED9595安全范围安全范围=（LDLD1 1-ED-ED9999）/ED/ED9999 100%100%治疗指数=C,B安全范围C,B100D有效量的量效关系中毒量的量效关系治疗指数=A,B安全范围=B,A100505010050ABC小结小结药物的基本作用药物的基本作用:兴奋、抑制兴奋、抑制药动学药动学:ADME 药效学：两重性药效学：两重性(治疗作用治疗作用+不良反应不良反应)量效关系量效关系:剂量、效能与效价、剂量、效能与效价、LD50与与ED50，TI作用原理：受体原理（亲和力、内在活作用原理：受体原理（亲和力、内在活性、激动剂、阻断剂、部分激动剂）性、激动剂、阻断剂、部分激动剂）END!