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1、药物合成反应课程实施大纲目录1 .教学理念41.1 关注学生的发展41.2 关注教学的有效性51.3 关注教学的策略71.4 关注教学价值观8.课程介绍（课程描述）101.5 课程的性质101.6 课程在学科专业结构中的地位、作用101.7 学习本课程的必要性10.教师简介错误!未定义书签。1.8 教师的职称、学历错误!未定义书签。1.9 教育背景错误!未定义书签。1.10 研究兴趣（方向）错误!未定义书签。2 .预修课程（先修课程）11.课程目标112.1 知识与技能方面112.2 过程与方法方面112.3 情感、态度与价值观方面11.课程内容123 .教学安排（教学日历）16.教学方法（教
2、学方式）16 题的能力和应变思考的能力，也是培养同学之间团队协作和人际交流的能力。要让 学生意识到付出多（查阅资料和思考问题多），收获就多（相关知识掌握就多）的道 理，使他们能在课上课下积极参与到案例的材料收集和分析讨论中，真正使问题导 向学习教学法在本专业的药物合成教学中获得实际价值。2.课程介绍（课程描述）2.1 课程的性质药物合成反应是我国药学专业和制药工程专业中规定设置的一门主要专业课 程，是整个药学科学领域中一个重要的组成部分。它主要运用有机化学的方法和技 术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的合成工艺。通过本课程 教学使学生具有完整的药品合成工艺理念，掌握研究解决药物
3、合成问题的理论和技 能，为研究开发新药等工作奠定基础。制药工程专业毕业生，主要进入药品生产、药品流通、药品研发、药学服务等 相关岗位工作。因为药品是用于治病救人，保护健康的特殊商品。药品的生产是最 优先，也最关键的步骤，只有合成出高质量的原料药，才能保证用药的安全和有效, 从事这些岗位工作，都要求从业者对药物合成方法要有所了解。2.2 课程在学科专业结构中的地位、作用药物合成是药品生产和研制的第一步，是药物研究与开发的重要组成部分，又 是制药高技术综合系统中各单元相互关联的重要纽带，在靶点与药物发现的最基本 元素。在药品生产过程中，用于控制中间体质量和对生产工艺进行优化，最终产品 的质量控制，
4、高品质的药品是生产出来的，而不是检验出来的。2.3 学习本课程的必要性药物合成课程是在有机化学、药学和药学生物学基础上开设的制药工程专业课, 课程的教学目标是培养学生初步具备药品合成的观念，使学生掌握药物合成的方法 和技能，从而能够胜任药品研究、生产工作，并具备创新研究和提高药品质量的思 维和能力。通过本课程的理论学习和实践锻炼，使学生能够熟练掌握常用的药物合 成方法，并具备依据不同的药物有针对性地进行合成方法的设计与实施的能力，以 满足药品行业对药物生产专业人才的要求。在药物合成的学习过程中，通过药物合 成实验基本操作技能的训练使学生能养成良好的专业素养和实事求是的科学作风，H 20H 20
5、c=oR-OH立体效应0位阻大oCH2cH2coOH小结 1、酚的酰化反应：选择性的酰化试剂 2、氮原子上的各类酰化反应：酰化剂、影响因素 3、选择性酰化 第四节碳原子上的酰化反应 在碳原子上引入酰基生成酮或醛的反应，酮和醛是合成药物的起始原料或中间体, 应用广泛。碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应OII 0CCHOII 0CCH-CHCH-CH-根据碳原子的不同，可分为芳碳的酰化、饱和碳的酰化和不饱和碳的酰化等。一、芳煌的C-酰化：在芳环上引入酰基制取芳醛、芳酮的反应直接亲电酰化反应：F-C酰基化反应间接亲电酰化反应：Hoesch反应、Vilsmeier-Haauc反应、Gatterma
6、nn反应、Reimer-Tiemann 反应1、Friedel-Crafts (F-C )傅克酰化反应oII _ Lewis0R (Z= -X,-OCORrOH,OR,)机理：亲电取代反应RC Z 12、FC反应的影响因素(1)酰化剂的影响:(1)酰化剂的影响:酰卤酸好 竣酸、酯CH2CH(CH3)2 + ch3cociCH2CH(CH3)2aici3 h3coc通常引入一个酰基后，由于酰基的吸电子效应，再引入第二个酰基困难，但邻位有 活化苯环的基团则能再引入一个。脂肪酰氯中的煌基结构对反应有影响oneonea位为叔碳时发生煌化反应H r jAlCb巧？H3c-c-c-a -8H3ch3-h3
7、c-c$ + co + A1Q? I CH3用酸酊做酰化剂,可支取芳酰脂肪酸，并可进一步环合得芳酮衍生物邻对位电效应等价 ，但邻为位阻大3clemmensen还原，只还原酮或醉中的芋炭用a,但不饱和酰化剂A1Q再脱i-OCH河小行CH彳瞄物 - - - -酸好是较强的酰化试剂，一元酸酎常用乙酸酎。常用的二元酸酎：丁二酸酎、邻苯二甲酸酊等：芳炫与二元酸酎反应时，首先生成 芳酰脂肪酸，在一定条件下，可进一步环合，得到芳酮衍生物。(2)被酰化物的影响(电效应,立体效应)a.邻对位给电子基对反应有利OMeO (13%) bCH38clAlCl/CSj5T, Ih1CH(CH3)2(50%-55%)CH
8、(CH3%b.有吸电子基(NO2.CN,CF3等)不发生FC反应C.有游离氨基(NH2)基要事先保护，因为，其可与碳竞争酰化。COCH,COCH.d.导入一个酰基后，使芳环钝化，一般不再进行傅克反应，但芳酮的分子内酰化相对容易kJLJjCORj（钺化）所以Rcox可以过量引入一个烷基，使芳环活化IJ （活化）所以RX 一定不可以过量，否则发生多煌化e.芳杂环活性比较:夫喃 S，嚅吩Q电荷高的芳杂环,Hf.立体效应：芳环引入酰基的位置，要考虑原有取代基的类型和空间位阻，含有给电子基芳环酰化，主要进入给电子基对位，对位被占则进入邻位。CH3I徐钟（8+加3簧COCH,位阻大,ICH（CH3h（3）
9、催化剂的影响Lewis酸：活性顺序AlBr3AlC13FeCbBF3SnChZnC12 +酰卤 J 酸肝五元杂环中质子酸：PPA，浓H2sO4 （此反应不用溶剂）一粉酸a.对于稳定性差，易分解的结构，在酰化时应选催化活性小的BF3或SnC14；b.毗咯、曝吩、吠喃等芳杂环结构在温和条件下也容易被A1CL水解，因此不 能用A1CL作催化剂。如：抗生素头抱睡吩中间体的合成。(CH3CO)2OBF3.EJO(3)溶剂的影响a.低沸点芳煌进行FC反应时，可直接使用芳煌做溶剂;b.酸酊为酰化剂时，可直接使用酸好做溶剂；C.常用的溶剂：CS2、硝基苯、石油酸、二氯乙烷等。d.在反应过程中取代基不会发生碳骨
10、架重排，用直链的酰化剂，总是得到直链 的RCO连在芳环上的化合物。2、Hoesch反应(间接酰化)(1)反应通式：酚或酚醛在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下，与懵作用，随后进行水解，得到 酰基酚或酰基酚醛RCNRCN酰化剂：脂肪族或芳香族的鼠类化合物；被酰化物：酚或酚醛催化剂：Lewis酸(ZnC12或BC13)及无水HC1气体(2)反应机理：影响因素:被酰化物：电子云密度高，苯环上一定要有2个供电子基OH RC=NHOH RC=NH0-C = NHR )H20此时0比芳环亲核能力强0H0HHN0商H匕此时芳环亲核能力强H.000HHCLZhChHO OH0HOH &NHH00HH3cOH
11、 %OHOHHOh3cCH3CNH：1 ZnCb nH2OHO+COCH3COCH3酰化剂般的结构: 活性：脂肪族庸 芳香庸脂肪族盾的a位带卤素等吸电子基团，则活性增加。例如:c c HCI/ZnCI2+ CI，HC-C三N 两个氯原子，使腊的活性非常强，故芳 环上没有供电子取代基也能发生F-C反应催化剂BCh：催化剂BCh：元酚、苯胺、芳香盾，需选用BCb做催化剂,才能发生hoesch反应。3、Gattermann反应（Hoesch反应的特例） 芳香化合物在三氯化铝或二氯化锌存在下与HCN和HC1作用所发生的芳环氢被甲 酰基取代的反应。通式 ArH+HCN活性：R-CH=NH Vilsmel
12、ier-Haack 反应(1)反应通式：Rx WF0 NCH + POC13 + ArH -R(2)反应机理：ClR、1Rr/N0+ 尺。f ha ciRORR/UK H、O亲电取代八_& - nr6a-氯化亚胺(3)影响因素a.被酰化物：活化的势环：芳胺b.酰化剂AH3C 1 ch3 CHO -7 k-CHOHI7OR ArCHO + 口 / NH r1OPOCI2R、NCH-CHr/1R ciClORj-CHO、酚、酚醛、嘎吩(若坏上带有一个供电子基即可)。CH3ch3ORC0II /HCN、ch3. (DMF) CH3酯胺结构C.催化剂(活化剂)POCI, SOC12 ciOIICCI(
13、4)应用特点:(4)应用特点:芳醛的制备芳杂醛的制备其他N取代的甲酰胺的应用(H3c)2N-A +X=/X=/N(CH3)2取代酰胺适用于活性高的芳环Ar ：Ar ：NH2NH2OH ( r)OH (R)HOS5、Reimer-Tiemann 反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用，也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应，叫做Reimer-Tiemann 反应。ArOH + NaOH + CHC1 3 Ar CHOCC14 甲酰化反应：Gattermann反应和Vilsmelier-Haack反应是在酸性条件下进行Reimer-Tiemann反应是在碱性条件下进行二、烯燃的C-酰化烯燃在A1CL等L
14、ewis酸催化下与酰氯发生酰化反应，在碳原子上引入酰基，可视为 脂肪碳的F-C反应。9AichR-C-CI + Rip=CH2 HO H u011 F H11R-CC -C-R1 R-C-C=C-R-|-HCIH H反应机理先加成后消除；双键电子云密度更大的一侧去进攻段基，符合“马氏规则”，默基加成到烯烧氢原子 多的一侧。0IIRC Cl +aici30IIRC Cl0H H2 R-C-C-H H2 R-C-C-0 IC-RcrBC HCIH HCICIr-ch=ch2oC R （共蜿）CH =CHR-C=CH HRC CI-AICI3三、埃基a位C酰化1、活性亚甲基化合物的c-酰化：强吸电子
15、基的a位氢原子显一定的酸性，a位的C原子比较活泼，在有机碱催化作 用下可发生酰化反应。X: NO2CORSO2RCOORCNSORPh反应通式: 能够胜任我国药物研究和生产从仿制为主导创制发展的历史性转变时期的各种药物 合成工作。在通过药物合成学习，为学生了解药品生产，增强继续学习和适应 职业变化的能力奠定基础。反应机理：以乙酰乙酸酯为例.预修课程（先修课程）无机化学、有机化学、药物化学、物理化学等.课程目标4.1 知识与技能方面该课程主要运用化学、物理化学的或化学生物学的方法和技术来研究和解决化 学结构已经明确的合成药物、天然药物合成工艺问题。同时，也为药物化学、药理 学、药剂学等主要专业课
16、程提供方物质支持和技术保障。从新药的研究开发到临床 合理用药的全过程，从新药的结构分析到药品进入人体的生物转化等全方位，均离 不开本课程的教学内容与要求。通过本课程的教学，使学生获得原料药及重要中间 体合成方面的基本理论、基本方法和基本技能，以达到上述人才培养目标与要求。 该课程主要讲授药品合成的八大类典型反应基本理论、基本技能及及其影响因素， 其任务是使学生胜任药品研究、生产工作，具有探索解决药品质量问题的基本思路 和能力，为今后从事药品研究和药物生产工作打下基础。4.2 过程与方法方面在药物合成教学中，注重教学的过程管理，在掌握药物合成基础知识的基础上, 重点培养学生独立思考问题、解决问题
17、的能力，在不断的学习积累过程中，逐步建 立起创新意识和创新思维。采用的教学方法：讲授导向学习教学方法、问题导向学 习教学方法、自学和讨论。4.3 情感、态度与价值观方面教师在传授知识的同时，也关注学生情商的培养。在学习上，教会学生们科学 的学习方法，严谨的治学态度；在学习规划、人生阶段性规划方面，给予学生正确 的引导，使得学生们建立起积极向上的、乐观的生活态度，建立起切合实际的人生 阶段性目标。0II H2H3CC C COOEtB； ? HRCOC1H3C-C-CCOOEt -A0oII HH3CCC COOEtRC=OoII H-co2oII h21H3CCC COOH脱品基 R1 = 0
18、、h3cccB-酮酸NH4a NHjOH1脱乙酰墓H2CCOOEtRC=00 -酮酸酯有机碱的种类：钠、氨基钠、氢化钠、钠、氢氧化钠、三乙胺等。例：氯苯乙酮（氯喘定的合成中间体）的制备CICOCI + CH3COCH 2coOC2H 5CICOCHCOOC2H5COCH3ClNH4CI/NH4OH/喀脱乙酰基CO-CH2coOC2H5悖。4/二2?c0-CH32、酮及竣酸衍生物的a-C-酰化(1) Claisen 反应和 Dieckmann 反应0RH2C-C0R+ RH2C-COREtONa?R EtONaRH2C-COR* * ArCOR *分子间酯缩合00II H lRH2C-CC-CO
19、EtR酯自身缩合ArJ-J-O.醋与不含珀勺醋的缩合Claisen反应机理;0IIH3C-C-OEt0IIH3C-C-OEtB:0H2CCOEt0IIH3C-C-OEt +0IIH3C-C-OEt +o- IIH2C-C-OEtH2C-C-OEt ooo1111H3C-C-CH2 - C -OEtoo1111H3C-C-CH2 - C -OEt LWaL曰一 gZJm前三步为可逆反应，最后一步反应形成稳定钠盐，使平衡向右移动，最终完成反应 得到产物。Clasien反应的影响因素:a.碱的种类:R R-hh2 R-COIIOII -C-川 PhCONa/Nall/NaNIL （强碱）b.碱的用量
20、：至少需要等摩尔以上c.溶剂的影响:般采用非质子溶剂，如乙醛、四氢吠喃、乙二【二甲醛、芳烧、DMSO和DMF等。质子溶剂会影响位负碳离子的形成。例如：苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中间体）的合成0CH2COOEt + EtO-C-OEt0CH2COOEt + EtO-C-OEtCOOEt fVcz Xk=H XCOOEtE o一 one one的两种方法COOEt制备CHDieckmann反应：分子内的Claisen反应,例如:HCfONg MeOHh3coooch30IIRC0H IICcRR：B二酮3、酮或盾的a位的C.酰化 (1)碱催化酮的C酰化反应通式:(1)碱催化酮的c-酰化反应通式;0
21、，II H2RCOOEt + R-c-CRn 酮、酯a位氢酸性比较011H3C-C-CH3 +011H3C-C-CH3 +PKa=20o11H3C-C-OEt-Ka=25? H2 ?H3C C-C CCH3酮的酸性强不同的酮结构活性比较酮与酯的反应0R- II1H-C 一0IIH 3c - C0IIRH 2c - C COOEtCOCOOEt实例:CN烯胺的C酰化：将醛、酮与仲胺脱水后形成烯胺，然后在发生酰化反应。XYN ohjr 二 htch-R采用烯胺而不用酮可以避免强碱(RONa)条件R峪烯胺化实例:2)CH5COCIH3Co II/CCHH - OHC+I) H.Oh3cCOCH3四、
22、C亲核酰化：“极性反转”用某些手段、方法使介入反应的双方之一的原子或原子团的特征反应性(亲电性或 亲核性)发生暂时性的反转(或称逆转)来完成这一反应，这种方法叫做极性反转(polarity inversion; dipole inversion)1 .直接转换PhCHO PhM+2 .黑基被屏蔽形成酰基负离子等价体 转化成1,3-二睡烷衍生物 转化成a-氟醇衍生物 转化成烯醇酶衍生物 以硝基煌为黑基的前体转化成1,3.二睡烷衍生物：适用于醛3 .直接转换PhCHO PhM+4 .黑基被屏蔽形成酰基负离子等价体 转化成1,3-二睡烷衍生物 转化成a-氟醇衍生物 转化成烯醇酶衍生物 以硝基煌为黑基
23、的前体转化成1,3.二睡烷衍生物：适用于醛转化成a-氟醇衍生物00II ArC-H+ HCN+ HCN-HCN9OH 1 , D R-BrArC-CN - RCHCRII0RCH = CR + BHrI-一0J堂 入 6 +RCHKR + RCH=CRf(V迫0eJ堂 入 6 +RCHKR + RCH=CRf(V迫0eRRCHzCCH CR8BHR RI IRCH2 JC-CR碱催化的Aldol缩合反应实例:OHC- (CH2)3- CHCHOOH-115C3H7(62%)甲醛与含有a 活泼氢的醛、酮之间的缩合实例HCHO+ CH3COCH3NaOH（稀）加。40-42 H2C=CHCOCH3
24、 (45%)2HCHO + CH3cH2cH2 CHOK2CO3CH2OHCH3CH2CCHO 14-20C, 3hICH2OH(90%)CH2OH(1)H(2) HCHO+NaOHCH3CH2- cCH2OHWFiOH三羟甲基丙烷酸催化机理:以碱催化剂为主，酸催化剂应用较少R-CH2-C-Rr一 H CHno -2Hc0RCH2C-RHOCH 3CIO L HR + RHC=CR OHR OHC -RICH - H RICIO 2-HceH0CCR IRk、HR one RICH ,- R IC 2- 一 He3.应用特点 制备长链醛(醇)、定向醛醇缩合。(1)烯醇盐法：具位阻的碱二异丙基胺
25、锂，LDA催化。LDA/THFH _ H2C3H7COCH3 ; C3H7C-C CH(CH2)2CH378C6 0H(2)烯醇硅酸法：在TiCl4等Lewis催化下(3)亚胺法：醛类化合物一般难形成相应的碳负离子，因而可先将醛和胺类反应形成 亚胺，再与LDA作用形成亚胺锂盐。自身缩合(一般用碱性催化剂)CH3HHC6iohaA ch3c hch2cH3cH2cH2cH0NaOHCH3cH2cH2cHOHCH3cH2cH2cH:C-CHOICH2cH3C-CHOICH2cH3自身缩合应用：2.乙基己醇(异辛醇)的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OH v CH3cH2cH2cH2tHeH
26、。CH2cH3CH2cH32 CH3CH2CH2CHO2 CH3CH2CH2CHO CH3CH2CH2CH2-CHCHOOH CH2CH3不同的醛酮之间的缩合ooIIIIRH2C-CR1 + FTH2c cRmaa.与含aH醛酮的反应(羟甲基化Tollens)含有a-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2cO3、NaHCCh等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的a-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。HII NaOHII 草酸-it H-C-H + CH3CCH3HOH2C-CH2-CCH3-HX = CH -C-CH3CH2OH坎尼扎罗反应(Cannizzaro反应)：a位无活泼氢的
27、醛类和浓NaOH或KOH作用生和酸的反应和酸的反应2RCHO + OKRCH20H + RCOO-应用实例ch2oh+ 3HCH0CHOH2C-C CHOHOH2CC-CH20H + (HCOO.aICaiOHfe a季戊四醒CH2OHCHzOH(2)芳醛与。活性氢的醛、酮的缩合Claisen-Schimidt 反应反应通式YOH OArCHO + RH2C-CR - ArHC-C-CR,反应机理：产物构型一般是反式反应机理：产物构型一般是反式影响因素：有两个a位活泼氢R_g24-CH3原因？oIIH3CC CH2cH313ohi一CH3应用特点乩制备反式芳丙醛C6H5cH0 + CH3coe
28、6H5NaOH / H20 / EtOH15-30C6HH （85%）HZOC6H5b.制备手性0羟基醛有机小分子脯氨酸催化：直接Aldol反应00 Catalyst OH 0R U H + r DMSO,RT R人田 匚COOH汽R = Ar, 漠代物 氯代物a-位卤代碳的种类活：叔碳 仲碳 伯碳b. a-多卤代竣酸酯也可以发生反应醛、酮结构的影响：醛的活性 酮的活性催化剂：a.锌粉必须活化，常用20%盐酸处理，再用丙酮、乙酸洗涤，真空干燥。b.亦可用K、Na、Li等还原无水氯化锌，此法活性较高。Mg, Cd, Ba, In, Ge, Co, Ni, Ce等。Reformatsky反应例如：
29、加入(CHsOB/THF可提高收率JJ-CHO + BrZnCH2COOC2H5-CHCH2COOC2H5 (50%)0 竹8HZn/(CH3O)3B/THF |CH3CHO + BrCH2COOC2H5 - CH3CH CH2COOC2H5 (95%)r. t(2) Grignard 反应 有机卤素化合物与金属镁在无水酸存在下生成格式试剂(RMgX),后者在与埃基化 合物、晴类化合物、较酸类衍生物等反应生成相应的醇的反应，如下：格式试剂与埃基化合物反应为例： 反应机理影响因素3、了解燃化反应的概念及其与缩合反应的区别和联系；【重难点】重点：各类燃化剂的应用特点及如何选择使用，各类煌化反应的反
30、应机理及反 应的影响因素。活性亚甲基化合物的碳烧化中不同烧化基引入的顺序及其在药物合 成中应用。难点：当分子中有多个可被烽化官能团存在时，如何进行选择性燃化的问题。 【学时安排】理论6学时第三章酰化反应【教学内容】1、氧原子上的酰化反应。包括醇、酚的氧酰化，醇、酚羟基的保护。2、氮原子上的酰化反应。包括脂肪胺、芳香胺的氮酰化，氨基的保护。3、碳原子上的酰化反应。包括芳煌、烯煌的碳酰化。4、有机金属化合物在碳酰化反应中的应用【基本要求】1、掌握氧原子、氮原子酰化反应中常用酰化剂类型、反应条件。2、熟悉碳酰化反应中重要人名反应及有机金属化合物在碳酰化反应中的应用。3、了解酰化反应在药物合成中的应用
31、特点。【重难点】重点：酰化反应的机理及常用酰化剂类型。难点：反应条件对酰化反应的影响。【学时安排】理论6学时第四章缩合反应【教学内容】1、a-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应。Aldol缩合、Prins反应、Blane反应、 Mannich反应等。2、B-羟烷基、B-默烷基化反应。3、亚甲基化反应。包括Wittig反应、Knoevenagel反应、Stobbe反应、Perkin 反应。4、Darzens 反应。a.与a,伊不饱和黑基化合物反应:b.溶剂的影响：格式试剂是一类具有高度反应活性的强碱，因此必须无水操作并隔 绝空气。二、a-卤烷基化反应（Blanc反应）1.反应通式：3.影响因素（1）芳环上取代基的影响：苯环上供电子基，有利于反应进行，吸电子基不利于反应进行。活性大的芳香胺类、醛类，反应极易进行，但得到聚合物；连有吸电子基团（硝基、竣基、卤素等）的活性小的化合物，则不能发生反 应。使用氯甲基甲醛试剂则可以发生反应。(2)醛结构的影响：若用其他醛如乙甲基衍生物，如:二丙醛等代替甲醛，则可得到a .取代的氯(3)反应温度的影响：随着反应温度的升高，反应条件不同，可引入两个或多个氯 甲基基团。4.应用特点:引入CH2a 后,可以转化为-CH2OH、-CH2OR、-CH2CN、CHO、-CH2NR2,可