芳酸类药物的分析.pptx

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1、羧酸芳酸第1页/共101页第七章 芳酸及其酯类药物的分析 第2页/共101页常见的芳酸及其酯类药物水杨酸类 第3页/共101页第4页/共101页第5页/共101页贝诺酯第6页/共101页苯甲酸类 第7页/共101页氨甲苯酸羟苯乙酯第8页/共101页丙磺舒（pKa3.4）布美他尼第9页/共101页其他芳酸类药物 氯贝丁酯第10页/共101页酚磺乙胺第11页/共101页第一节第一节 结构与性质结构与性质 一、结构分析包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基 不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）第12页/共101页二、性质（一）物理性质（1）固体 具有一定的熔点（2）溶解性 游离芳酸类

2、药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。第13页/共101页（二）化学性质 1.芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在36之间，属中等强度的酸或弱酸；X、NO2、OH等吸电子取代基存在使酸性增强。第14页/共101页 CH3、NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱。邻位取代（除氨基外）的苯甲酸酸性间位、对位取代，尤其是邻位取代了酚羟基，由于形成分子内氢健，酸性大为增强。第15页/共101页 2.芳酸碱金属盐易溶于水，其水溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水溶液滴定法。第16页/共101页 3.芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行

3、鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。4.UV和 IR第17页/共101页 分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱，可用于鉴别。5.取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；具芳伯氨基的药物可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。6.色谱法制剂分析 第18页/共101页第二节第二节 鉴别试验鉴别试验 一、FeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 第19页/共101页 直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨

4、酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚 水杨酸鉴别 （1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。第20页/共101页 间接：阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林鉴别 （1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。第21页/共101页第22页/共101页二、重氮化偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 第23页/共101页 直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺 间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、醋氨苯砜、贝诺酯 第24页/共101页三、水解反应 第25页/共101页第26页/共101页 1.分解产物的反应 苯甲酸盐 四、特

5、殊反应第27页/共101页2.与汞离子及茚三酮反应 第28页/共101页3.氧化反应 含硫的药物第29页/共101页4.异羟肟酸铁反应 六、IR 五、UV 第30页/共101页第三节第三节 特殊杂质检查特殊杂质检查 一、阿司匹林中水杨酸的检查 1.杂质来源 原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）第31页/共101页2.检查方法 对照法 反应原理 三氯化铁反应 限量 原料：0.1%；阿司匹林片：0.3%；阿司匹林肠溶片：1.5%；阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）第32页/共101页其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA

6、）第33页/共101页二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 1.杂质来源 原料残存、脱羧产生 2.检查方法 ChP（2000）含量测定法（双相滴定法）。第34页/共101页 利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。USP（24）离子对HPLC法（内标法）第35页/共101页三、双水杨酯中有关物质的检查 BP（1998）TLC 水杨酸：杂质对照品法有关物质：高低浓度对比法第36页/共101页 1.杂质对照品法 方法：供试品供试品溶液 杂质对照品对照品溶液 第37页/共101页供试品对照品第38页/共10

7、1页 判断：供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质对照斑点 优点：同一物质，同一Rf值比较，准确度高、直观性强；缺点：需要杂质对照品。第39页/共101页 2.高低浓度对比法 方法：第40页/共101页供试品对照品第41页/共101页 判断：供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点（或荧光强度）控制杂质斑点个数，控制杂质种类第42页/共101页 缺点：不同物质，不同Rf值比较，准确度差、直观性差。优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成几种限量的对照溶液；第43页/共101页四、羟苯乙酯中有关物质的检查BP（1998）反相TLC 高低浓度对比法第44页/共

8、101页五、酚磺乙胺中氢醌的检查 ChP（2000）HPLC法六、氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查 GC 第45页/共101页第四节第四节 含量测定含量测定一、中和法1.直接滴定法 pKa36第46页/共101页阿司匹林 ChP（2000）取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定 液（0.1mo1/L）相 当 于 18.02mg的C9H8O4。第47页/共101页第48页/共101页（1）测定方法及计算 Ka=3.2710-4 反应摩尔比为11（2）讨论 中性乙醇 溶解阿司

9、匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言。第49页/共101页 优点：简便、快速。缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）；酸性杂质干扰（如水杨酸）。适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定。第50页/共101页2.水解后剩余滴定法 酯的一般含量测定方法阿司匹林第51页/共101页USP（24）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的硫酸滴定液（0.25mol/l）相当

10、于45.04mg的C9H8O4。第52页/共101页2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O剩余滴定：水解：第53页/共101页 硫酸液与阿司匹林反应摩尔比为11 优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰 羟苯乙酯含量测定亦可用此法 第54页/共101页 3.两步滴定法 阿司匹林片、阿司匹林肠溶片 氯贝丁酯 如阿司匹林片的测定：第55页/共101页 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠

11、滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的硫酸滴定液（0.05mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。第56页/共101页第一步 中和第57页/共101页第二步 水解后剩余滴定 水解：第58页/共101页2NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O硫酸液与阿司匹林反应摩尔比为12。本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰。剩余滴定：氯贝丁酯：消除供试品中共存的酸性杂质。第59页/共101页片剂含量测定结果的计算 第60页/共101页剩余滴定法 第61页/

12、共101页 3.双相滴定法 芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠 ChP(2000)溶剂：水乙醚 第62页/共101页 取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基橙指示液2滴，用盐酸滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。第63页/共101页乙醚的作用是：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底。滴定中要强力振摇。

13、随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。优点：消除了反应产物的干扰第64页/共101页5.非水碱量法 芳酸碱金属盐 冰醋酸作溶剂 高氯酸的冰醋酸溶液作滴定剂 结晶紫作指示剂指示终点 或电位法指示终点 第65页/共101页6.缩合后酸碱滴定法 氨甲苯酸 加入甲醛使与氨甲苯酸作用，生成Schiff碱后，用碱液滴定 第66页/共101页氨甲苯酸 取本品约0.3g，精密称定，加水30ml，加热使溶解，放冷，加甲醛与甲酚红指示液，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定至溶液显淡紫色，并将滴定结果用空白试 液 校 正。每 lml的 氢 氧 化 钠 滴 定 液（0.1mo

14、1/L）相当于15.12mg的C8H9NO2。第67页/共101页二、亚硝酸钠滴定法 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物第68页/共101页三、紫外分光光度法1.直接紫外分光光度法酚磺乙胺注射液 ChP（2000）第69页/共101页 精密量取本品适量（约相当于酚磺乙胺0.25g），置200ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2m1，置100ml量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀。在1cm吸收池中，以溶剂为空白，于305nm的波长处测定吸收度，按C10H17NO5S的吸收系数（）为159计算含量。第70页/共101页注射液含量测定结果的计算紫外分光光度法 吸收系数法

15、第71页/共101页2.过滤后的紫外分光光度法 丙磺舒片 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙磺舒60mg），置200m1量瓶 中，加 乙 醇 150ml与 盐 酸 溶 液（9100）4m1，置70水浴上加热30min，放冷，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（9100）2m1，用乙醇稀释至刻度，摇匀。于1cm吸收池中，以溶剂为空白，在 249nm的 波 长 处 测 定 吸 收 度，按C13H19NO4S的吸收系数（）为338计算。第72页/共101页紫外分光光度法 吸收系数法 第73页/共101页3.柱分配色谱紫外

16、分光光度法USP（24）阿司匹林胶囊 可同时定量测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定固定相：FeCl3；SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量（2）含量测定固定相：NaHCO3；AAS、SA保留冰醋酸洗脱，280nm测总量，减去上述(1)项中测得的SA量，即得AAS量。第74页/共101页4.离子交换后紫外分光光度法 氯贝丁酯 强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后，对照法定量测定氯贝丁酯含量第75页/共101页原料药 对照法 第76页/共101页四、HPLC 1.阿司匹林栓剂 ChP（2000）离子抑制色谱法 内标法定量 2.对氨基水杨酸钠 USP（24）离子对反相HPLC 内标法定

17、量 3.丙磺舒 USP（24）离子抑制色谱法 外标法定量第77页/共101页 4.酚磺乙胺 ChP（2000）正相HPLC 内标法定量第78页/共101页例鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是（C）A.碘化钾 B.碘化汞钾C.三氯化铁 D.硫酸亚铁E.亚铁氰化钾 第79页/共101页例.乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为（CD）A.非水滴定法B.水解后剩余滴定法C.两步滴定法D.柱色谱法E.双相滴定法 第80页/共101页例测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是（BC）A.重量法B.酸碱滴定法C.高效液相色谱法 D.络合滴定法E.高锰酸钾法 第81页/共101页例.两步滴定法测定阿司匹林片的

18、含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1mol/L）相当于阿司匹林（分子量=180.16）的量是（A）A.18.02mg B.180.2mgC.90.08mg D.45.04mgE.450.0mg 第82页/共101页反应摩尔比为11T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数c滴定液浓度，mol/LM被测物的摩尔质量，g/moln1mol样品消耗滴定液的摩尔数，常用反应摩尔比体现，即反应摩尔比为1n第83页/共101页例苯甲酸钠的含量测定，中国药典（1995年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为（D）A.水乙醇 B.水冰醋酸C.水氯仿 D.水乙醚E.水丙酮 第84页/共101页例.双相滴定法

19、可适用的药物为（E）A.阿司匹林B.对乙酰氨基酚C.水杨酸D.苯甲酸E.苯甲酸钠 第85页/共101页例：15含量测定方法（中国药典）为A.直接中和滴定法 B.两步滴定法C.两者均可 D.两者均不可1阿司匹林片（B）2阿司匹林原料药（A）3.对氨基水杨酸钠（D）4.阿司匹林栓剂（D）5.阿司匹林肠溶剂（B）第86页/共101页例15A两步酸碱滴定法 B直接酸碱滴定法C两者皆是 D两者皆不是1.苯甲酸钠的测定（D）2.氯贝丁酯的测定（A）3.盐酸的测定（B）4.酸碱滴定法（C）5.阿司匹林片的测定（A）第87页/共101页例6.采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时，已知阿司匹林的分子量为180

20、.2，所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0.1mol/L，请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是（C）A.180.2mg B.180.2gC.18.02 mg D.1.802mg E.9.01mg 第88页/共101页例7.阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是（C）A.苯酚 B.乙酰水杨酸C.水杨酸 D.醋酸钠 E.醋酸苯酯 第89页/共101页例8.水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是（D）A.pH10.0 B.pH2.0C.pH78 D.pH46 E.pH2.00.1 第90页/共101页例9.两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶

21、片时，第一步滴定反应的作用是（B）A.测定阿司匹林含量B.消除共存酸性物质的干扰C.使阿司匹林反应完全D.便于观测终点 E.有利于第二步滴定 第91页/共101页例10对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是（B）A.水杨酸B.间氨基酚C.氨基酚D.苯酚 E.苯胺 第92页/共101页例11.能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有（ABC）A苯甲酸钠 B水杨酸 C对乙酰氨基酚 D氢化可的松 E丙酸睾酮 第93页/共101页例12.采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是（A）A.防止反应产物的干扰 B.乙醚层在水上面，防止样品被氧化 C.消除酸碱性杂质的干扰 D.防止样品水解 E.以上都不

22、对 第94页/共101页例13.采用双步滴定法测定阿司匹林制剂含量时，被测组分与标准溶液的反应摩尔比为（C）A.2:1 B.1:2 C.1:1 D.3:1 E.以上都不对 第95页/共101页例14.阿司匹林中含量最高的杂质为（C）A.乙酰水杨酸酐B.乙酰水杨酸水杨酸C.水杨酸D.水杨酰水杨酸 E.以上都不对 第96页/共101页例15.区别水杨酸和苯甲酸钠，最常用的试液是（C）A.碘化钾B.碘化汞钾C.三氯化铁 D.硫酸亚铁 E.亚铁氰化钾 第97页/共101页例16.在中性条件下，可与三氯化铁试液反应，生成赭色沉淀的药物是（D）A.水杨酸钠B.对氨基水杨酸钠C.乙酰水杨酸D.苯甲酸钠 E.扑热息痛 第98页/共101页例17.对氨基水杨酸钠的含量测定方法有（E）A.离子对高效液相法B.非水滴定法C.溴量法D.亚硝酸钠滴定法 E.以上都对 第99页/共101页例18.用直接滴定法测定阿司匹林含量（ABE）A.反应摩尔比为1：1 B.在中性乙醇溶液中滴定 C.用盐酸滴定液滴定 D.以中性红为指示剂 E.滴定时应在不断振摇下稍快进行 第100页/共101页感谢您的观看！第101页/共101页