激素类药物2学习.pptx

《激素类药物2学习.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《激素类药物2学习.pptx（89页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。

1、重点难点知识重点：知识重点：知识重点：知识重点：甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。结构、理化性质及临床用途。结构

2、、理化性质及临床用途。结构、理化性质及临床用途。知识难点：知识难点：知识难点：知识难点：甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；甾体激素药物间的化学区分。甾体激素药物间的化学区分。甾体激素药物间的化学区分。甾体激素药物间的化学区分。第1页/共89页授课内容第一节第一节 甾体激素甾体激素概述概述概述概述雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素 雄激素和蛋白同化激素雄激素和蛋白同化激素雄激素和蛋白同化激素雄激素和蛋白同化激素孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素 肾上腺皮质激素肾上腺皮

3、质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 第二节第二节 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素口服降血糖药口服降血糖药口服降血糖药口服降血糖药第2页/共89页第一节 甾体激素 甾体激素（甾体激素（甾体激素（甾体激素（steroidal hormonessteroidal hormones），是），是），是），是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，按药理作用，可分为物质，按药理作用，可分为物质，按药理作用，可分为物质，按药理作用，可分为:性激素和肾上腺皮质

4、激素，前者又包括雌性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌激素、雄激素和孕激素。激素、雄激素和孕激素。激素、雄激素和孕激素。激素、雄激素和孕激素。甾体激素具有极重要的医药价值，在维持甾体激素具有极重要的医药价值，在维持甾体激素具有极重要的医药价值，在维持甾体激素具有极重要的医药价值，在维持生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要作用。等方面有重要作用。等方面有重要作用。等方面有重要作用。一、概述第3页/共

5、89页掌握甾体药物的基本骨架掌握甾体药物的基本骨架ABCD1234567891011121317161514 环戊烷并多氢菲的母核，其中环戊烷并多氢菲的母核，其中A环、环、B环、环、C环为六元环，环为六元环，D环为五元环。环为五元环。第4页/共89页 甾核四个环中共有甾核四个环中共有甾核四个环中共有甾核四个环中共有6 6个手性碳，但由于四个手性碳，但由于四个手性碳，但由于四个手性碳，但由于四环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难以转动和翻动，现知甾体激素均以最稳定难以转动

6、和翻动，现知甾体激素均以最稳定难以转动和翻动，现知甾体激素均以最稳定难以转动和翻动，现知甾体激素均以最稳定的全反式的刚性甾核而存在。的全反式的刚性甾核而存在。的全反式的刚性甾核而存在。的全反式的刚性甾核而存在。第5页/共89页 雌甾烷13-CH3雄甾烷10-CH313-CH3孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5 根据其化学结构，又可分为雌甾根据其化学结构，又可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。第6页/共89页甾体化合物命名规则：用-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接；用-表示取代基处于环下方，用虚线连接。用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基或环缩小

7、一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。双键的位次可用阿拉伯数字表示，亦可用“”来表示。第7页/共89页 二、雌激素及抗雌激素 雌激素（雌激素（雌激素（雌激素（estrogensestrogens）是最早发现的甾体）是最早发现的甾体）是最早发现的甾体）是最早发现的甾体激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性器官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一器官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一器官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一器官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周期

8、、妊娠、授乳等方面发挥作用。起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。天然雌激素有天然雌激素有天然雌激素有天然雌激素有雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇(estradiol)(estradiol)雌酮雌酮雌酮雌酮(estrone)(estrone)雌三醇雌三醇雌三醇雌三醇(estriol)(estriol)第8页/共89页 雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是100100 1010 3 3。三种天然雌激素在体内可相互转

9、化：。三种天然雌激素在体内可相互转化：。三种天然雌激素在体内可相互转化：。三种天然雌激素在体内可相互转化：1616-羟化酶羟化酶1616-羟化酶羟化酶第9页/共89页结构特点：以雌甾烷为母核 A环芳构化 3，17-二醇雌二醇第10页/共89页 雌二醇肌肉注射给药起效迅速，但作用时间短；在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。对雌激素的改造，不以增强药效为目的。而是：延效和口服第11页/共89页延效：3和/或17位酯化和醚化 前药原理第12页/共89页口服：17 引入乙炔基第13页/共89页延效、口服：炔雌醚第14页/共89页 雌激素在动物体内含量较少，天然来源非常有限，从4-3-酮型甾体转化为

10、芳香化A环的合成非常复杂，所以雌激素来源困难。因此研究雌激素类药物的另一个方向就是：寻找结构简单、制备方便的代用品 第15页/共89页一些非甾体雌激素结构类型：第16页/共89页雌激素结构活性的基本要求Schueler（1946年）提出刚性甾体母核两端的富电子基团（OH、=O、NH等）之间的距离应在1.45nm，分子宽度应为0.388nm。0.72nm1.45nm第17页/共89页己烯雌酚结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性第18页/共89页 在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现了三苯乙烯类化合物氯米芬了三苯乙烯类化合物氯米芬(clomif

11、en)，它，它与雌激素受体有强而持久的结合力，但不能与雌激素受体有强而持久的结合力，但不能产生雌激素效应。这一发现激发了科学家们产生雌激素效应。这一发现激发了科学家们的研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具的研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具潜力和作用时间更长的化合物。在这一类药潜力和作用时间更长的化合物。在这一类药物中他莫昔芬物中他莫昔芬(tamoxifen)因没有严重的不因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。疗中。第19页/共89页抗雌激素抗雌激素第20页/共89页典型药物典型药物雌二醇雌二醇estradiolestradiol 化

12、学名为雌甾化学名为雌甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3，17-二醇。二醇。第21页/共89页【性质】1.为白色结晶性粉末，不溶于水。2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病。雌二醇雌二醇 第22页/共89页己烯雌酚己烯雌酚diethlstilbestroldiethlstilbestrol 化学名为（化学名为（E）-4，4-（1，2-二乙基二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚。亚乙烯基）双苯酚。第23页/共89页【性质性质】1.1.为白色结晶性粉末。为白色结晶性粉末。2.2.本品和硫酸作用显橙黄色（

13、己烷雌酚为淡黄色），本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色），加水稀释后，颜色即消失。加水稀释后，颜色即消失。3.3.本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。合物，缓缓变成黄色。【用途用途】本本品品主主要要用用于于卵卵巢巢功功能能不不全全或或垂垂体体功功能能异异常常引引起起的的月经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。月经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。己烯雌酚己烯雌酚第24页/共89页枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen CitrateTamoxifen Citrate 化学名为（化学名为（化学名为（化学名为（Z

14、 Z）-NN，NN-二甲基二甲基二甲基二甲基-2-4-2-4-（1 1，2-2-二二二二苯基苯基苯基苯基-1-1-丁烯基）苯氧基丁烯基）苯氧基丁烯基）苯氧基丁烯基）苯氧基-乙胺枸橼酸盐。乙胺枸橼酸盐。乙胺枸橼酸盐。乙胺枸橼酸盐。第25页/共89页【性质】1.白色或类白色结晶性粉末。2.本品与醋酐-吡啶（1 5）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色。【用途】本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。枸橼酸他莫昔芬第26页/共89页 三、雄激素和蛋白同化激素 雄激素雄激素(androgens)主要由睾丸产主要由睾丸产生，具有促进男性性器官发育成熟和维持生，具有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征的

15、作用。同时，还具有蛋白男性第二性征的作用。同时，还具有蛋白同化作用，能促进蛋白质合成和骨质形成，同化作用，能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使肌肉增长，体重增加。从而使肌肉增长，体重增加。第27页/共89页 1931 1931年，科学家从年，科学家从年，科学家从年，科学家从1515吨男性尿中提取到吨男性尿中提取到吨男性尿中提取到吨男性尿中提取到15mg15mg雄素酮雄素酮雄素酮雄素酮(androsterone)(androsterone)。19351935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(testos

16、terone)(testosterone)，活性为雄素酮的，活性为雄素酮的，活性为雄素酮的，活性为雄素酮的610610倍。倍。倍。倍。第28页/共89页 睾酮作用时间短；易在消化道被破坏，因此口服无效；雄性激素作用强，蛋白通化作用弱，不良反应较大。针对这些缺点，对睾酮进行一系列的改造。第29页/共89页为了延长作用时间，将其为了延长作用时间，将其17-羟基酯化羟基酯化 第30页/共89页 在在17-位引入甲基，增加空间位阻，位引入甲基，增加空间位阻，使使17-羟基较难被代谢，稳定性增加，可羟基较难被代谢，稳定性增加，可以口服使用。以口服使用。甲睾酮甲睾酮第31页/共89页 将雄性激素将雄性激素

17、10-位上的角甲基去掉，蛋位上的角甲基去掉，蛋白同化作用变化不大，但雄性激素活性大白同化作用变化不大，但雄性激素活性大大降低。大降低。苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙第32页/共89页 对对A环进行改造，环进行改造，2-位引入取代基或者位引入取代基或者4-位引入卤素，也可以得到一些较好的蛋位引入卤素，也可以得到一些较好的蛋白同化激素。白同化激素。第33页/共89页典型药物典型药物甲睾酮甲睾酮 MethyltestosteroneMethyltestosterone化学名为化学名为17-甲基甲基-17-羟基雄甾羟基雄甾-4-烯烯-3-酮。酮。第34页/共89页【性质性质】1.1.白色或类白色结晶性粉末。白色

18、或类白色结晶性粉末。2.2.本品加硫酸本品加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。乙醇溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。【用途用途】能能使使体体内内雌雌激激素素水水平平下下降降，抑抑制制异异位位子子宫宫内内膜膜组组织织生生长长，使使其其失失活活萎萎缩缩，为为治治疗疗子子宫宫内内膜膜异异位位症症的的首首选选药药物物，并并能能预预防防纤纤维维性性乳乳腺腺炎炎结结节节，可可使使肿肿块块消消失失、软化。软化。甲睾酮第35页/共89页苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙 Nandrolone PhenylpropionateNandrol

19、one Phenylpropionate 化学名为化学名为17-羟基雌甾羟基雌甾-4-烯烯-3-酮苯丙酸酯。酮苯丙酸酯。第36页/共89页【性质性质】1.1.白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。2.2.本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔点为生物，熔点为182182，熔融同时分解。，熔融同时分解。【用途用途】本本品品临临床床用用于于慢慢性性消消耗耗性性疾疾病病、严严重重灼灼伤伤、骨骨质质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。疏松、骨折不易愈合、发育不良等。苯丙酸诺龙第37页/共89页 四、孕激素及抗孕激素 孕激素（孕激素（pro

20、gestins）可促进子宫内膜）可促进子宫内膜腺体的增长，为接纳受精卵做好准备，又腺体的增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。期及保持怀孕等。抗孕激素（抗孕激素（antiprogestins）指与孕激）指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，是终素竞争受体并拮抗其活性的化合物，是终止早孕的重要药物。止早孕的重要药物。第38页/共89页（一）孕激素（一）孕激素 19031903年，科学家首先发现，将受孕后的年，科学家首先发现，将受孕后的年，科学家首先发现，将受孕后的年，科学家首先发现，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终

21、止。黄体移去，会导致妊娠终止。黄体移去，会导致妊娠终止。黄体移去，会导致妊娠终止。19341934年，从孕年，从孕年，从孕年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发现了其维持妊娠的作用。现了其维持妊娠的作用。现了其维持妊娠的作用。现了其维持妊娠的作用。在寻找口服雄激素过程中，在睾酮在寻找口服雄激素过程中，在睾酮在寻找口服雄激素过程中，在睾酮在寻找口服雄激素过程中，在睾酮1717-位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性减位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性减位引入乙炔基

22、得到的炔孕酮，雄性激素活性减位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性减弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强1515倍。倍。倍。倍。第39页/共89页 将炔孕酮将炔孕酮将炔孕酮将炔孕酮C19C19甲基去掉得到炔诺酮，活性甲基去掉得到炔诺酮，活性甲基去掉得到炔诺酮，活性甲基去掉得到炔诺酮，活性比炔孕酮更高。后来又合成了一系列睾酮类比炔孕酮更高。后来又合成了一系列睾酮类比炔孕酮更高。后来又合成了一系列睾酮类比炔孕酮更高。后来又合成了一系列睾酮类孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。孕激

23、素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。第40页/共89页 黄体酮口服易代谢失活，仅能注射给药，因此，获得可口服的长效孕激素，就成了结构改造的主要目的。第41页/共89页 17 17-羟基黄体酮，几乎没有孕激素活性。但是将羟基黄体酮，几乎没有孕激素活性。但是将羟基黄体酮，几乎没有孕激素活性。但是将羟基黄体酮，几乎没有孕激素活性。但是将1717-羟基酯化，得到羟基酯化，得到羟基酯化，得到羟基酯化，得到的化合物口服有活性。的化合物口服有活性。的化合物口服有活性。的化合物口服有活性。甲基占据甲基占据甲基占据甲基占据6 6-位得到位得到位得到位得到6 6-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由

24、于甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由于甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由于甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由于19-19-角甲基位阻角甲基位阻角甲基位阻角甲基位阻的关系，使的关系，使的关系，使的关系，使6 6位羟基更稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸位羟基更稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸位羟基更稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸位羟基更稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。氯地孕酮。氯地孕酮。氯地孕酮。第42页/共89页典型药物典型药物黄体酮黄体酮 ProgesteroneProgesterone 化学名为孕甾化学名为孕甾-4-烯烯-3，20-二酮二酮 第43

25、页/共89页【性质性质】1.1.白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。2.2.本品的甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳酸钠及醋酸本品的甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳酸钠及醋酸铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。3.3.本品与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙。本品与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙。【用途用途】本本品品具具有有保保胎胎作作用用，常常用用于于先先兆兆流流产产、习习惯惯性性流流产产、子子宫宫功功能能性性出出血血、月月经经失失调调及及痛痛经经，与与雌雌激激素素类类药药物物合用可作避孕药。合用可作避孕药。黄体酮第44页/共89页炔诺酮炔诺酮 Norethindr

26、oneNorethindrone化学名为化学名为17-羟基羟基-19-去甲去甲-17-孕甾孕甾-4-烯烯-20-炔炔-3-酮酮 第45页/共89页【性质性质】1.1.白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。2.2.本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀。盐沉淀。【用途用途】本本品品临临床床用用于于治治疗疗功功能能性性子子宫宫出出血血、妇妇女女不不育育症症、子子宫宫内内膜膜异异位位等等，并并与与炔炔雌雌醇醇合合用用作作为为短短效效口口服服避避孕药。孕药。炔诺酮第46页/共89页（二）抗孕激素（二）抗孕激素 1982年，报道了第一个抗

27、孕激素年，报道了第一个抗孕激素米非司酮，它能干扰早孕并终止妊娠，米非司酮，它能干扰早孕并终止妊娠，但是有抗糖皮质激素活性。但是有抗糖皮质激素活性。另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮质激素活性较低。皮质激素活性较低。第47页/共89页米非司酮米非司酮 MifepristoneMifepristone 化学名为化学名为化学名为化学名为1111-（4-4-二甲氨基）二甲氨基）二甲氨基）二甲氨基）-17-17-羟基羟基羟基羟基-17-17-（1-1-丙炔基）丙炔基）丙炔基）丙炔基）-雌甾雌甾雌甾雌甾-4-4，9-9-二烯二烯二烯二烯-3-3-酮酮酮酮本品主要用于抗早孕，也可

28、用于紧急避孕。本品主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。本品主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。本品主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。第48页/共89页 五、肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（adrenocorticoidsadrenocorticoids）是）是）是）是肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称，分为盐肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称，分为盐肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称，分为盐肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。皮质激素和糖皮质激素两大类。皮质激素和糖皮质激素两大类。皮质激素和糖皮质激素两大类。早在早在早在早在

29、1919世纪中叶，人们已发现世纪中叶，人们已发现世纪中叶，人们已发现世纪中叶，人们已发现AddisonAddison s s病与肾上腺皮质功能有关。病与肾上腺皮质功能有关。病与肾上腺皮质功能有关。病与肾上腺皮质功能有关。19721972年，科学家用年，科学家用年，科学家用年，科学家用肾上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出肾上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出肾上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出肾上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出了可的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化了可的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化了可的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化了可的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮

30、等化合物。合物。合物。合物。第49页/共89页 皮质酮和醛固酮影响体内水、盐代谢，皮质酮和醛固酮影响体内水、盐代谢，称为盐皮质激素；可的松和氢化可的松，称为盐皮质激素；可的松和氢化可的松，调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢，调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢，称为糖皮质激素。称为糖皮质激素。第50页/共89页 天然糖皮质激素存在许多不足，天然糖皮质激素存在许多不足，如稳定性差、作用时间短、仍有一如稳定性差、作用时间短、仍有一定的影响水盐代谢的作用等缺点。定的影响水盐代谢的作用等缺点。通过其结构修饰，得到了一些专一通过其结构修饰，得到了一些专一性好、副作用小的药物。性好、副作用小的药物。第5

31、1页/共89页C-21位的修饰位的修饰 成酯成酯 氢化可的松分子中有三个羟基，但只有氢化可的松分子中有三个羟基，但只有氢化可的松分子中有三个羟基，但只有氢化可的松分子中有三个羟基，但只有C-21C-21位羟基易被酯化。位羟基易被酯化。位羟基易被酯化。位羟基易被酯化。C-11C-11位羟基因为位羟基因为位羟基因为位羟基因为C-13C-13位及位及位及位及C-18C-18位角甲基空间位阻，位角甲基空间位阻，位角甲基空间位阻，位角甲基空间位阻，C-17C-17羟基因为侧链的空间位羟基因为侧链的空间位羟基因为侧链的空间位羟基因为侧链的空间位阻，均不能形成酯。阻，均不能形成酯。阻，均不能形成酯。阻，均不

32、能形成酯。将氢化可的松的将氢化可的松的将氢化可的松的将氢化可的松的C-21C-21位羟基与醋酐反应，位羟基与醋酐反应，位羟基与醋酐反应，位羟基与醋酐反应，得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时间延长。间延长。间延长。间延长。第52页/共89页C-1位的修饰位的修饰 脱氢脱氢 将可的松和氢化可的松脱氢，在将可的松和氢化可的松脱氢，在将可的松和氢化可的松脱氢，在将可的松和氢化可的松脱氢，在C1-2C1-2位形成位形成位形成位形成双键，分别得到泼尼松双键，分别得到泼尼松双

33、键，分别得到泼尼松双键，分别得到泼尼松(prednisone)(prednisone)和泼尼松龙和泼尼松龙和泼尼松龙和泼尼松龙(prednisonlone)(prednisonlone)，抗炎作用增加，而副作用降低。，抗炎作用增加，而副作用降低。，抗炎作用增加，而副作用降低。，抗炎作用增加，而副作用降低。第53页/共89页C-6位的修饰位的修饰 引入引入F 在在6位引入氟原子，抗炎作用大大增加，位引入氟原子，抗炎作用大大增加，但盐皮质激素作用也大副增加，如醋酸氟轻但盐皮质激素作用也大副增加，如醋酸氟轻松，只能外用，治疗皮肤病。松，只能外用，治疗皮肤病。第54页/共89页C-9位和位和C-16位

34、的修饰位的修饰 在氢化可的松的合成过程中，偶然发现在氢化可的松的合成过程中，偶然发现中间体中间体9-卤化物活性比母体大大增加，而卤化物活性比母体大大增加，而9-氟化物作用最强，但是盐皮质激素活性氟化物作用最强，但是盐皮质激素活性也大大增强。后来在使用氢化可的松的病人也大大增强。后来在使用氢化可的松的病人的尿中发现了的尿中发现了16-羟基代谢物，其糖皮质激羟基代谢物，其糖皮质激素作用保留，盐皮质激素作用明显降低。素作用保留，盐皮质激素作用明显降低。第55页/共89页 在此基础上合成得到了曲安西龙，盐皮质激素在此基础上合成得到了曲安西龙，盐皮质激素在此基础上合成得到了曲安西龙，盐皮质激素在此基础上

35、合成得到了曲安西龙，盐皮质激素作用降低。将曲安西龙的作用降低。将曲安西龙的作用降低。将曲安西龙的作用降低。将曲安西龙的1616-羟基和羟基和羟基和羟基和1717-羟基与羟基与羟基与羟基与丙酮缩合后得到曲安奈德，作用更强。丙酮缩合后得到曲安奈德，作用更强。丙酮缩合后得到曲安奈德，作用更强。丙酮缩合后得到曲安奈德，作用更强。第56页/共89页 用甲基替换用甲基替换用甲基替换用甲基替换1616-羟基，不仅减弱了侧链的降羟基，不仅减弱了侧链的降羟基，不仅减弱了侧链的降羟基，不仅减弱了侧链的降解，还进一步增强了抗炎的活性和降低了盐皮质激解，还进一步增强了抗炎的活性和降低了盐皮质激解，还进一步增强了抗炎的

36、活性和降低了盐皮质激解，还进一步增强了抗炎的活性和降低了盐皮质激素作用。引入素作用。引入素作用。引入素作用。引入1616-甲基的地塞米松和甲基的地塞米松和甲基的地塞米松和甲基的地塞米松和1616-甲基的甲基的甲基的甲基的倍他米松，都是结构修饰后成功的药物。倍他米松，都是结构修饰后成功的药物。倍他米松，都是结构修饰后成功的药物。倍他米松，都是结构修饰后成功的药物。第57页/共89页典型药物典型药物醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松 Hydrocortisone Hydrocortisone AcetateAcetate 化学学名为化学学名为化学学名为化学学名为1111，1717，21-21-三羟基孕甾

37、三羟基孕甾三羟基孕甾三羟基孕甾-4-4-烯烯烯烯-3-3，20-20-二酮二酮二酮二酮-21-21-醋酸酯醋酸酯醋酸酯醋酸酯 第58页/共89页【性质性质】1.1.白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。2.2.本品加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。本品加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。3.3.本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。4.4.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。香气。【用途用

38、途】本品主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎和红斑狼疮等疾病。本品主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎和红斑狼疮等疾病。醋酸氢化可的松第59页/共89页醋酸地塞米松醋酸地塞米松 Dexamethasone Dexamethasone AcetateAcetate 化学名为化学名为化学名为化学名为1515-甲基甲基甲基甲基-11-11，1717，21-21-三羟基三羟基三羟基三羟基-9-9-氟孕甾氟孕甾氟孕甾氟孕甾-1-1，4-4-二烯二烯二烯二烯-3-3，20-20-二酮二酮二酮二酮21-21-醋酸酯。醋酸酯。醋酸酯。醋酸酯。第60页/共89页【性质性质】1.1.白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结

39、晶性粉末。2.2.本品的甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热，生成氧化亚本品的甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热，生成氧化亚铜的红色沉淀。铜的红色沉淀。3.3.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。【用途用途】本品临床用于肾上腺皮质功能不足症的替代治疗，本品临床用于肾上腺皮质功能不足症的替代治疗，风湿性关节炎、皮炎、湿疹等及红斑狼疮、支气管风湿性关节炎、皮炎、湿疹等及红斑狼疮、支气管哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾病的综合治疗。哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾病的综合治疗。醋酸地塞米松第61页/共89页

40、第二节 胰岛素及口服降血糖药 糖尿病是一种常见病，它是以血糖增高糖尿病是一种常见病，它是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多为特征的代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。降血糖药（降血糖药（hypoglycemic agent）通）通过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而使血糖下降。使血糖下降。第62页/共89页目前常用于降血糖的化学药物：目前常用于降血糖的化学药物：1.胰岛素类胰岛素类 胰岛素等。

41、胰岛素等。2.口服降糖药口服降糖药（1）磺酰脲类：如甲苯磺丁脲、格列本脲等；）磺酰脲类：如甲苯磺丁脲、格列本脲等；（2）双胍类：如二甲双胍等；）双胍类：如二甲双胍等；（3）-葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等；葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等；（4）促进胰岛素分泌剂：如瑞格列奈等；）促进胰岛素分泌剂：如瑞格列奈等；（5）噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：如吡格列酮）噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：如吡格列酮、罗格列酮等。、罗格列酮等。第63页/共89页（一）胰岛素（一）胰岛素 胰岛素（胰岛素（insulin）是由胰脏）是由胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，在体内细胞分泌的一种肽类激素，在体内起调节糖代谢作用，是治疗糖

42、尿病起调节糖代谢作用，是治疗糖尿病的有效药物。的有效药物。第64页/共89页各种胰岛素制剂根据作用时间长短分为：各种胰岛素制剂根据作用时间长短分为：短效类：短效类：胰岛素、中性胰岛素胰岛素、中性胰岛素(neutral insulin)等，皮下注射持续等，皮下注射持续510小时；小时；中效类：中效类：低精蛋白胰岛素低精蛋白胰岛素(isophane insulin)、珠蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素(globinzincinsulin)等，等，皮下注射持续皮下注射持续1824小时；小时；长效类：长效类：精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素(protamine zine insulin)等，皮下注射持续等，皮

43、下注射持续2436小时。小时。第65页/共89页化学结构：化学结构：第66页/共89页 胰岛素由胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛两个肽链组成。人胰岛素素A链有链有11种种21个氨基酸，个氨基酸，B链有链有15种种30个氨基酸，共个氨基酸，共16种种51个氨基酸组成。个氨基酸组成。其中其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使个二硫键，使A、B两链连接起来。分子两链连接起来。分子式式 C257257 H383383 N6565 O7777 S6 6。第67页/共89页【性质性质】本品为白色或类白色的结晶

44、粉末。在水、乙醇、本品为白色或类白色的结晶粉末。在水、乙醇、本品为白色或类白色的结晶粉末。在水、乙醇、本品为白色或类白色的结晶粉末。在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；酸碱性两性，易溶于三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；酸碱性两性，易溶于三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；酸碱性两性，易溶于三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；酸碱性两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在微酸性（稀酸或稀碱溶液，在微酸性（稀酸或稀碱溶液，在微酸性（稀酸或稀碱溶液，在微酸性（pH2.5pH2.53.53.5）中较）中较）中较）中较稳定，在碱性溶液中易破坏。熔点为稳定，在碱性溶液中易破坏。熔点为稳定，在碱性溶液中易破坏。熔点为稳定，在碱性溶液中易破坏

45、。熔点为233233，对热，对热，对热，对热不稳定，通常保存在冰箱中（不稳定，通常保存在冰箱中（不稳定，通常保存在冰箱中（不稳定，通常保存在冰箱中（5 5），但要防止冻），但要防止冻），但要防止冻），但要防止冻结。等电点结。等电点结。等电点结。等电点pH5.1pH5.15.35.3，结晶随，结晶随，结晶随，结晶随pHpH变化可得到不变化可得到不变化可得到不变化可得到不同晶型。同晶型。同晶型。同晶型。本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的酶破坏，故口服无效，必须

46、注射。易被消化液中的酶破坏，故口服无效，必须注射。易被消化液中的酶破坏，故口服无效，必须注射。易被消化液中的酶破坏，故口服无效，必须注射。第68页/共89页【用途】主要用于治疗胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病妇女妊娠期与分娩期、糖尿病合并重度感染，有严重并发症以及非胰岛素依赖型糖尿病经口服降糖药足够剂量治疗一段时间后，血糖仍很高者。第69页/共89页（二）口服降血糖药（二）口服降血糖药 1.磺酰脲类磺酰脲类 如甲苯磺丁脲、格列本脲等；如甲苯磺丁脲、格列本脲等；2.双胍类双胍类 如二甲双胍等；如二甲双胍等；3.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 如阿卡波糖等；如阿卡波糖等；4.促进胰岛素分泌剂促进胰岛

47、素分泌剂 如瑞格列奈等；如瑞格列奈等；5.噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 如吡格列酮、如吡格列酮、罗格列酮等。罗格列酮等。第70页/共89页1.磺脲类甲磺丁脲 D860D860，为第一代磺脲类口 服降糖药。格列苯脲 优降糖，第二代脲类口服降糖药，作用强、持久。格列齐特 达美康，第二代脲类口服降糖药。第71页/共89页 磺酰脲类主要是通过刺激胰岛磺酰脲类主要是通过刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除，素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除，降低血糖，对正常人及糖尿病人均降低血糖，对正常人及糖尿病人均有降糖作用。有降糖作用。第72页/共89页甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 Tolbutamide

48、化学名为化学名为化学名为化学名为4-4-甲基甲基甲基甲基-NN-（丁氨基）羰基（丁氨基）羰基（丁氨基）羰基（丁氨基）羰基 苯磺酰胺。苯磺酰胺。苯磺酰胺。苯磺酰胺。第73页/共89页【性质性质】1.1.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮或三氯甲烷，溶于乙醇，几乎不溶于水。于丙酮或三氯甲烷，溶于乙醇，几乎不溶于水。2.2.甲苯磺丁脲含磺酰脲结构，显酸性，可溶于氢氧化甲苯磺丁脲含磺酰脲结构，显酸性，可溶于氢氧化钠溶液。钠溶液。3.3.结构中脲部分不稳定，酸性溶液中受热易水解，生结构中脲部分不稳定，酸性溶液中受热易水解，生成甲苯磺酰胺。成甲苯

49、磺酰胺。【用途用途】本品作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度本品作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度型糖型糖尿病。尿病。甲苯磺丁脲第74页/共89页格列本脲格列本脲 Glibenclamide 化学名为化学名为化学名为化学名为NN-2-4-2-4-（环己氨基）羰基（环己氨基）羰基（环己氨基）羰基（环己氨基）羰基 氨基氨基氨基氨基 磺酰基磺酰基磺酰基磺酰基 苯基苯基苯基苯基 乙基乙基乙基乙基-2-2-甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基-5-5-氯苯甲酰胺，又名优降糖。氯苯甲酰胺，又名优降糖。氯苯甲酰胺，又名优降糖。氯苯甲酰胺，又名优降糖。第75页/共89页【性质性质】1.1.本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，无

50、味。本品在本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。本品在三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。熔点为醚中不溶。熔点为170174170174，熔融同时分解。，熔融同时分解。2.2.本品在干燥条件下贮存较稳定，对湿度比较敏感，本品在干燥条件下贮存较稳定，对湿度比较敏感，易发生水解。易发生水解。【用途用途】本品属于强效降糖药，其降糖作用是同等剂量甲苯本品属于强效降糖药，其降糖作用是同等剂量甲苯磺丁脲的磺丁脲的200200倍，用于治疗中、重度倍，用于治疗中、重度型糖尿病。型糖尿病。格列本脲第76页/共89页2.双胍类口服降糖药苯乙双胍 降糖灵