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1、会计学1激素类药物激素类药物(yow)2第一页，共90页。重点难点重点难点重点难点重点难点知识重点：知识重点：知识重点：知识重点：甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临醋酸地塞米松和胰岛素的
2、结构、理化性质及临醋酸地塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临醋酸地塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。床用途。床用途。床用途。知识难点：知识难点：知识难点：知识难点：甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；甾体激素的结构特点和分类；甾体激素药物间的化学甾体激素药物间的化学甾体激素药物间的化学甾体激素药物间的化学(huxu)(huxu)区分。区分。区分。区分。第1页/共89页第二页，共90页。授课授课(shuk)内容内容第一节第一节第一节第一节 甾体激素甾体激素甾体激素甾体激素概述概述概述概述雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激
3、素 雄激素和蛋白雄激素和蛋白雄激素和蛋白雄激素和蛋白(dnbi)(dnbi)同化激素同化激素同化激素同化激素孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素孕激素及抗孕激素 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 第二节第二节第二节第二节 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素口服降血糖药口服降血糖药口服降血糖药口服降血糖药第2页/共89页第三页，共90页。第一节第一节 甾体激素甾体激素(j s)甾体激素（甾体激素（甾体激素（甾体激素（steroidal hormonessteroidal hormones），
4、是在研究），是在研究），是在研究），是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，按药理哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，按药理哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，按药理哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，按药理作用，可分为作用，可分为作用，可分为作用，可分为(fn wi):(fn wi):性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌激素、性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌激素、性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌激素、性激素和肾上腺皮质激素，前者又包括雌激素、雄激素和孕激素。雄激素和孕激素。雄激素和孕激素。雄激素和孕激素。甾体激素具有极重要的医药价值，在维持生命、甾体激素具有极重要的医药价
5、值，在维持生命、甾体激素具有极重要的医药价值，在维持生命、甾体激素具有极重要的医药价值，在维持生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要作用。作用。作用。作用。一、概述一、概述一、概述一、概述(i sh)(i sh)第3页/共89页第四页，共90页。掌握甾体药物的基本掌握甾体药物的基本掌握甾体药物的基本掌握甾体药物的基本(jbn)(jbn)骨骨骨骨架架架架ABCD1234567891011121317161514 环戊烷并多氢菲的母核，其中环戊烷并多氢菲的
6、母核，其中环戊烷并多氢菲的母核，其中环戊烷并多氢菲的母核，其中(qzhng)A(qzhng)A环、环、环、环、B B环、环、环、环、C C环为六元环，环为六元环，环为六元环，环为六元环，D D环为五元环。环为五元环。环为五元环。环为五元环。第4页/共89页第五页，共90页。甾核四个环中共有甾核四个环中共有甾核四个环中共有甾核四个环中共有6 6个手性碳，但由于四环个手性碳，但由于四环个手性碳，但由于四环个手性碳，但由于四环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难以转动和翻动，现
7、知甾体激素以转动和翻动，现知甾体激素以转动和翻动，现知甾体激素以转动和翻动，现知甾体激素(j s)(j s)均以最稳均以最稳均以最稳均以最稳定的全反式的刚性甾核而存在。定的全反式的刚性甾核而存在。定的全反式的刚性甾核而存在。定的全反式的刚性甾核而存在。第5页/共89页第六页，共90页。雌甾烷雌甾烷13-CH3雄甾雄甾烷烷10-CH313-CH3孕甾烷孕甾烷10-CH313-CH317-C2H5 根据其化学根据其化学根据其化学根据其化学(huxu)(huxu)结构，又可分结构，又可分结构，又可分结构，又可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾
8、烷类。为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。第6页/共89页第七页，共90页。甾体化合物命名甾体化合物命名(mng mng)规则：规则：用用-表示表示(biosh)(biosh)取代基处于环平面的上方，用实线连接；取代基处于环平面的上方，用实线连接；用用-表示表示(biosh)(biosh)取代基处于环下方，用虚线连接。取代基处于环下方，用虚线连接。用用“去甲基去甲基”或或“降降”表示表示(biosh)(biosh)比原母核失去一个甲基比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子；用或环缩小一个碳原子；用“高高”表示表示(biosh)(biosh)环扩大一个碳原环扩大一个碳原子。子。双键的位次可用阿拉伯数
9、字表示双键的位次可用阿拉伯数字表示(biosh)(biosh)，亦可用，亦可用“”“”来来表示表示(biosh)(biosh)。第7页/共89页第八页，共90页。二、二、二、二、雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素雌激素及抗雌激素 雌激素（雌激素（雌激素（雌激素（estrogensestrogens）是最早发现的甾体激素，）是最早发现的甾体激素，）是最早发现的甾体激素，）是最早发现的甾体激素，由卵巢分泌，其生理由卵巢分泌，其生理由卵巢分泌，其生理由卵巢分泌，其生理(shngl)(shngl)作用为促进女性性器作用为促进女性性器作用为促进女性性器作用为促进女性性器官的发育成熟和维持第
10、二性征；与孕激素一起在性周官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。期、妊娠、授乳等方面发挥作用。期、妊娠、授乳等方面发挥作用。期、妊娠、授乳等方面发挥作用。天然雌激素有天然雌激素有天然雌激素有天然雌激素有雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇(estradiol)(estradiol)雌酮雌酮雌酮雌酮(estrone)(estrone)雌三醇雌三醇雌三醇雌三醇(estriol)(estriol)第8页/共89页第九页，共90页。雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是雌二醇、雌酮及雌
11、三醇的生物活性强度比是雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是100100 1010 3 3。三种天然雌激素在体内。三种天然雌激素在体内。三种天然雌激素在体内。三种天然雌激素在体内(t ni)(t ni)可相互可相互可相互可相互转化：转化：转化：转化：1616-羟化酶羟化酶1616-羟化酶羟化酶第9页/共89页第十页，共90页。结构结构(jigu)特点：特点：以雌甾烷为母核以雌甾烷为母核 A环芳构化环芳构化 3，17-二醇二醇雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇第10页/共89页第十一页，共90页。雌二醇肌肉注射给药起效迅速，但作雌二醇肌肉注射给药起效迅速，但作用用(z
12、uyng)时间短；在胃肠道及肝脏中时间短；在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。迅速失活，因此口服无效。对雌激素的改造，不以增强药效为目对雌激素的改造，不以增强药效为目的。而是：的。而是：延效和口服延效和口服第11页/共89页第十二页，共90页。延效：延效：延效：延效：3 3和和和和/或或或或1717位酯化和醚化位酯化和醚化位酯化和醚化位酯化和醚化 前药原前药原前药原前药原理理理理(yunl(yunl)第12页/共89页第十三页，共90页。口服口服口服口服(k(k uf)uf)：17 17 引入乙炔基引入乙炔基引入乙炔基引入乙炔基第13页/共89页第十四页，共90页。延效、口服延效、口服(k
13、uf)：炔：炔雌醚雌醚第14页/共89页第十五页，共90页。雌激素在动物体内含量较少，天然来雌激素在动物体内含量较少，天然来源非常有限，从源非常有限，从4-3-酮型甾体转化为芳香酮型甾体转化为芳香化化A环的合成非常复杂，所以雌激素来源环的合成非常复杂，所以雌激素来源困难。困难。因此研究雌激素类药物的另一个方向就是：因此研究雌激素类药物的另一个方向就是：寻找结构简单、制备寻找结构简单、制备(zhbi)方便的代用品方便的代用品 第15页/共89页第十六页，共90页。一些非甾体雌激素结构一些非甾体雌激素结构(jigu)类型：类型：第16页/共89页第十七页，共90页。雌激素结构活性的基本雌激素结构活
14、性的基本(jbn)要求要求Schueler（1946年）提出年）提出刚性甾体母核两端的富电子基团（刚性甾体母核两端的富电子基团（OH、=O、NH等）之间的距离等）之间的距离(jl)应在应在1.45nm，分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。0.72nm1.45nm第17页/共89页第十八页，共90页。己烯雌酚己烯雌酚结构：结构：1.反式有效，平面反式有效，平面(pngmin)结构，双键氢化无效结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性酚羟基酸性第18页/共89页第十九页，共90页。在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现了在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现了在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现了在研究己烯雌
15、酚类雌激素过程中，发现了三苯乙烯类化合物氯米芬三苯乙烯类化合物氯米芬三苯乙烯类化合物氯米芬三苯乙烯类化合物氯米芬(clomifen)(clomifen)，它与，它与，它与，它与雌激素受体有强而持久的结合力，但不能产雌激素受体有强而持久的结合力，但不能产雌激素受体有强而持久的结合力，但不能产雌激素受体有强而持久的结合力，但不能产生雌激素效应。这一发现激发了科学家们的生雌激素效应。这一发现激发了科学家们的生雌激素效应。这一发现激发了科学家们的生雌激素效应。这一发现激发了科学家们的研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具潜研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具潜研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具潜研究兴
16、趣，从其构效关系入手，寻找更具潜力和作用时间更长的化合物。在这一类药物力和作用时间更长的化合物。在这一类药物力和作用时间更长的化合物。在这一类药物力和作用时间更长的化合物。在这一类药物(yow)(yow)中他莫昔芬中他莫昔芬中他莫昔芬中他莫昔芬(tamoxifen)(tamoxifen)因没有严因没有严因没有严因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。癌的治疗中。癌的治疗中。癌的治疗中。第19页/共89页第二十页，共90页。抗雌激素抗雌激素第20页/共89页第二十一
17、页，共90页。典型典型(dinxng)药物药物雌二醇雌二醇雌二醇雌二醇estradiolestradiol 化学化学化学化学(huxu)(huxu)名为雌甾名为雌甾名为雌甾名为雌甾-1-1，3 3，5 5（1010）-三烯三烯三烯三烯-3 3，17-17-二醇。二醇。二醇。二醇。第21页/共89页第二十二页，共90页。【性质】【性质】【性质】【性质】1.1.1.1.为白色结晶性粉末，不溶于水。为白色结晶性粉末，不溶于水。为白色结晶性粉末，不溶于水。为白色结晶性粉末，不溶于水。2.2.2.2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化
18、铁呈和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色。草绿色。草绿色。草绿色。3.3.3.3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。酯。酯。酯。【用途】【用途】【用途】【用途】治疗卵巢功能不全雌激素低下治疗卵巢功能不全雌激素低下治疗卵巢功能不全雌激素低下治疗卵巢功能不全雌激素低下(dxi)(dxi)(dxi)(dxi)所引起所引起所引起所引起的疾病。的疾病。的疾病。的疾病。雌二醇雌二醇 第22页/共89页第二十三页，共90页。己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚diethlstilbestrol
19、diethlstilbestrol 化学化学化学化学(huxu)(huxu)名为（名为（名为（名为（E E）-4-4，4-4-（1 1，2-2-二乙基二乙基二乙基二乙基-1-1，2-2-亚乙烯基）双苯酚。亚乙烯基）双苯酚。亚乙烯基）双苯酚。亚乙烯基）双苯酚。第23页/共89页第二十四页，共90页。【性质】【性质】【性质】【性质】1.1.为白色结晶性粉末。为白色结晶性粉末。为白色结晶性粉末。为白色结晶性粉末。2.2.本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色），本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色），本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色），本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色），加水稀
20、释后，颜色即消失。加水稀释后，颜色即消失。加水稀释后，颜色即消失。加水稀释后，颜色即消失。3.3.本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。合物，缓缓变成黄色。合物，缓缓变成黄色。合物，缓缓变成黄色。【用途】【用途】【用途】【用途】本品主要用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起本品主要用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起本品主要用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起本品主要用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起(ynq)(ynq)的月经紊乱，也可大剂量用于
21、治疗前列腺癌。的月经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。的月经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。的月经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚第24页/共89页第二十五页，共90页。枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen CitrateTamoxifen Citrate 化学化学化学化学(huxu)(huxu)名为（名为（名为（名为（Z Z）-N-N，N-N-二甲基二甲基二甲基二甲基-2-4-2-4-（1 1，2-2-二苯基二苯基二苯基二苯基-1-1-丁烯基）苯氧基丁烯基）苯氧基丁烯基）苯氧基丁烯基）苯氧基-乙胺枸橼酸盐。乙胺枸橼酸
22、盐。乙胺枸橼酸盐。乙胺枸橼酸盐。第25页/共89页第二十六页，共90页。【性质】【性质】【性质】【性质】1.1.白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末白色或类白色结晶性粉末 。2.2.本品与醋酐本品与醋酐本品与醋酐本品与醋酐-吡啶吡啶吡啶吡啶(bdng)(bdng)（1 1 5 5）混合，水浴加）混合，水浴加）混合，水浴加）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色。热，溶液颜色由黄色变为红色。热，溶液颜色由黄色变为红色。热，溶液颜色由黄色变为红色。【用途】【用途】【用途】【用途】本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。本品主要用于治疗晚
23、期乳腺癌和卵巢癌。本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬第26页/共89页第二十七页，共90页。三、雄激素和蛋白三、雄激素和蛋白(dnbi)同化同化激素激素 雄激素雄激素雄激素雄激素(androgens)(androgens)主要由睾丸产主要由睾丸产主要由睾丸产主要由睾丸产生，具有促进男性性器官发育成熟和维生，具有促进男性性器官发育成熟和维生，具有促进男性性器官发育成熟和维生，具有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征的作用持男性第二性征的作用持男性第二性征的作用持男性第二性征的作用(zuyng)(zuyng)。同。同。同。同时，还具有蛋
24、白同化作用时，还具有蛋白同化作用时，还具有蛋白同化作用时，还具有蛋白同化作用(zuyng)(zuyng)，能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使肌肉增长，体重增加。肌肉增长，体重增加。肌肉增长，体重增加。肌肉增长，体重增加。第27页/共89页第二十八页，共90页。1931 1931年，科学家从年，科学家从年，科学家从年，科学家从1515吨男性尿中提取到吨男性尿中提取到吨男性尿中提取到吨男性尿中提取到15mg15mg雄素酮雄素酮雄素酮雄素酮(androsterone)(androsterone)。1
25、935 1935年，科学家从公牛年，科学家从公牛年，科学家从公牛年，科学家从公牛(n ni)(n ni)睾丸中分睾丸中分睾丸中分睾丸中分离出睾酮离出睾酮离出睾酮离出睾酮(testosterone)(testosterone)，活性为雄素酮的，活性为雄素酮的，活性为雄素酮的，活性为雄素酮的610610倍。倍。倍。倍。第28页/共89页第二十九页，共90页。睾酮作用时间短；易在消化道被破坏，睾酮作用时间短；易在消化道被破坏，因此因此(ync)口服无效；雄性激素作用强，口服无效；雄性激素作用强，蛋白通化作用弱，不良反应较大。蛋白通化作用弱，不良反应较大。针对这些缺点，对睾酮进行一系列的针对这些缺点，
26、对睾酮进行一系列的改造。改造。第29页/共89页第三十页，共90页。为了延长作用时间为了延长作用时间为了延长作用时间为了延长作用时间(shjin)(shjin)，将其，将其，将其，将其17-17-羟基羟基羟基羟基酯化酯化酯化酯化 第30页/共89页第三十一页，共90页。在在在在17-17-位引入甲基，增加空间位阻，位引入甲基，增加空间位阻，位引入甲基，增加空间位阻，位引入甲基，增加空间位阻，使使使使17-17-羟基羟基羟基羟基(qingj)(qingj)较难被代谢，稳定较难被代谢，稳定较难被代谢，稳定较难被代谢，稳定性增加，可以口服使用。性增加，可以口服使用。性增加，可以口服使用。性增加，可以
27、口服使用。甲睾酮甲睾酮第31页/共89页第三十二页，共90页。将雄性激素将雄性激素将雄性激素将雄性激素10-10-位上的角甲基去掉，蛋位上的角甲基去掉，蛋位上的角甲基去掉，蛋位上的角甲基去掉，蛋白同化作用白同化作用白同化作用白同化作用(tnghu zuyng)(tnghu zuyng)变化不大，变化不大，变化不大，变化不大，但雄性激素活性大大降低。但雄性激素活性大大降低。但雄性激素活性大大降低。但雄性激素活性大大降低。苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙第32页/共89页第三十三页，共90页。对对对对A A环进行改造，环进行改造，环进行改造，环进行改造，2-2-位引入取代基或者位引入取代基或者位引入取代基或者
28、位引入取代基或者4-4-位位位位引入卤素，也可以得到一些引入卤素，也可以得到一些引入卤素，也可以得到一些引入卤素，也可以得到一些(yxi)(yxi)较好的蛋白较好的蛋白较好的蛋白较好的蛋白同化激素。同化激素。同化激素。同化激素。第33页/共89页第三十四页，共90页。典型典型(dinxng)药物药物甲睾酮甲睾酮甲睾酮甲睾酮 MethyltestosteroneMethyltestosterone化学化学化学化学(huxu)(huxu)名为名为名为名为17-17-甲基甲基甲基甲基-17-17-羟基雄甾羟基雄甾羟基雄甾羟基雄甾-4-4-烯烯烯烯-3-3-酮。酮。酮。酮。第34页/共89页第三十五页
29、，共90页。【性质】【性质】【性质】【性质】1.1.白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。2.2.本品加硫酸本品加硫酸本品加硫酸本品加硫酸-乙醇乙醇乙醇乙醇(y chn)(y chn)溶解，即显黄色并带有黄绿色荧溶解，即显黄色并带有黄绿色荧溶解，即显黄色并带有黄绿色荧溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。光。遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。【用途】【用途】【用途】【用途】能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内
30、膜组织生长，能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长，能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长，能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长，使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。甲睾酮甲睾酮第35页/共89页第三十六页，共90页。苯丙酸诺龙苯丙酸诺
31、龙苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙 Nandrolone PhenylpropionateNandrolone Phenylpropionate 化学化学化学化学(huxu)(huxu)名为名为名为名为17-17-羟基雌甾羟基雌甾羟基雌甾羟基雌甾-4-4-烯烯烯烯-3-3-酮苯丙酮苯丙酮苯丙酮苯丙酸酯。酸酯。酸酯。酸酯。第36页/共89页第三十七页，共90页。【性质】【性质】【性质】【性质】1.1.白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。2.2.本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔本
32、品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔点为点为点为点为182182，熔融，熔融，熔融，熔融(rngrng)(rngrng)同时分解。同时分解。同时分解。同时分解。【用途】【用途】【用途】【用途】本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。折不易愈合、发育不良等。折不易愈合、发育不良等。折不易愈合、发育不良等。苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙第37页/共89页第三十八
33、页，共90页。四、孕激素及抗孕激素四、孕激素及抗孕激素四、孕激素及抗孕激素四、孕激素及抗孕激素 孕激素（孕激素（孕激素（孕激素（progestinsprogestins）可促进子宫内膜腺体的）可促进子宫内膜腺体的）可促进子宫内膜腺体的）可促进子宫内膜腺体的增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。抗孕激素（抗孕激
34、素（抗孕激素（抗孕激素（antiprogestinsantiprogestins）指与孕激素竞争）指与孕激素竞争）指与孕激素竞争）指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，是终止早孕的重受体并拮抗其活性的化合物，是终止早孕的重受体并拮抗其活性的化合物，是终止早孕的重受体并拮抗其活性的化合物，是终止早孕的重要要要要(zhngyo)(zhngyo)药物。药物。药物。药物。第38页/共89页第三十九页，共90页。（一）孕激素（一）孕激素（一）孕激素（一）孕激素 1903 1903年，科学家首先发现年，科学家首先发现年，科学家首先发现年，科学家首先发现(fxin)(fxin)，将受孕后的黄体移去，会导致
35、妊娠终，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终止。止。止。止。19341934年，从孕妇尿中分离得到了黄年，从孕妇尿中分离得到了黄年，从孕妇尿中分离得到了黄年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发现体酮又称孕酮，很快就发现体酮又称孕酮，很快就发现体酮又称孕酮，很快就发现(fxin)(fxin)了了了了其维持妊娠的作用。其维持妊娠的作用。其维持妊娠的作用。其维持妊娠的作用。在寻找口服雄激素过程中，在睾酮在寻找口服雄激素过程中，在睾酮在寻找口服雄激素过程中，在睾酮在寻找口服雄激素过程中，在睾酮17-17-位引入乙炔基得到的炔孕酮
36、，雄性位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性减弱，而口服后孕激素活性比激素活性减弱，而口服后孕激素活性比激素活性减弱，而口服后孕激素活性比激素活性减弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强黄体酮强黄体酮强黄体酮强1515倍。倍。倍。倍。第39页/共89页第四十页，共90页。将炔孕酮将炔孕酮将炔孕酮将炔孕酮C19C19甲基去掉得到炔诺酮，活性甲基去掉得到炔诺酮，活性甲基去掉得到炔诺酮，活性甲基去掉得到炔诺酮，活性比炔孕酮更高。后来比炔孕酮更高。后来比炔孕酮更高。后来比炔孕酮更高。后来(huli)(huli)又合成了一系列又合成了一系列又合成了一
37、系列又合成了一系列睾酮类孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。睾酮类孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。睾酮类孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。睾酮类孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。第40页/共89页第四十一页，共90页。黄体酮口服易代谢失活，仅能注射黄体酮口服易代谢失活，仅能注射(zhsh)给药，因此，获得可口服的长效给药，因此，获得可口服的长效孕激素，就成了结构改造的主要目的。孕激素，就成了结构改造的主要目的。第41页/共89页第四十二页，共90页。17-17-羟基黄体酮，几乎没有孕激素活性。但是将羟基黄体酮，几乎没有孕激素活性。但是将羟基黄体酮，几乎没有孕激素活性。但是将羟基黄体酮，几乎没有孕激素活
38、性。但是将17-17-羟基酯化，得到的化合物口服有活性。羟基酯化，得到的化合物口服有活性。羟基酯化，得到的化合物口服有活性。羟基酯化，得到的化合物口服有活性。甲基占据甲基占据甲基占据甲基占据(zhnj)6-(zhnj)6-位得到位得到位得到位得到6-6-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由于甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由于甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由于甲基衍生物醋酸甲羟孕酮，由于19-19-角甲基位阻的关系，使角甲基位阻的关系，使角甲基位阻的关系，使角甲基位阻的关系，使6 6位羟基更稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。位羟基更稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。位羟基更
39、稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。位羟基更稳定。进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。第42页/共89页第四十三页，共90页。典型典型典型典型(dinxng)(dinxng)药物药物药物药物黄体酮黄体酮黄体酮黄体酮 ProgesteroneProgesterone 化学化学化学化学(huxu)(huxu)名为孕甾名为孕甾名为孕甾名为孕甾-4-4-烯烯烯烯-3-3，20-20-二酮二酮二酮二酮 第43页/共89页第四十四页，共90页。【性质】【性质】【性质】【性质】1.1.白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性粉末。白色或类白色结晶性
40、粉末。2.2.本品的甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳酸钠及醋酸本品的甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳酸钠及醋酸本品的甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳酸钠及醋酸本品的甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳酸钠及醋酸铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。3.3.本品与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙。本品与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙。本品与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙。本品与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙。【用途】【用途】【用途】【用途】本品具有保胎作用，常用于先兆流产、习惯性流产、本品具有保胎作用，常用于先兆流产、习惯性流产
41、、本品具有保胎作用，常用于先兆流产、习惯性流产、本品具有保胎作用，常用于先兆流产、习惯性流产、子宫功能性出血、月经失调子宫功能性出血、月经失调子宫功能性出血、月经失调子宫功能性出血、月经失调(shtio)(shtio)及痛经，与雌及痛经，与雌及痛经，与雌及痛经，与雌激素类药物合用可作避孕药。激素类药物合用可作避孕药。激素类药物合用可作避孕药。激素类药物合用可作避孕药。黄体酮黄体酮黄体酮黄体酮第44页/共89页第四十五页，共90页。炔诺酮炔诺酮炔诺酮炔诺酮 NorethindroneNorethindrone化学化学化学化学(huxu)(huxu)名为名为名为名为17-17-羟基羟基羟基羟基-1
42、9-19-去甲去甲去甲去甲-17-17-孕孕孕孕甾甾甾甾-4-4-烯烯烯烯-20-20-炔炔炔炔-3-3-酮酮酮酮 第45页/共89页第四十六页，共90页。【性质】【性质】【性质】【性质】1.1.白色白色白色白色(bis)(bis)或类白色或类白色或类白色或类白色(bis)(bis)结晶性粉末。结晶性粉末。结晶性粉末。结晶性粉末。2.2.本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色(bis)(bis)炔诺酮炔诺酮炔诺酮炔诺酮银盐沉淀。银盐沉淀。银盐沉淀。银盐沉淀。【用途】【用途】【用途】【用途】
43、本品临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫本品临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫本品临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫本品临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。炔诺酮炔诺酮炔诺酮炔诺酮第46页/共89页第四十七页，共90页。（二）抗孕激素（二）抗孕激素（二）抗孕激素（二）抗孕激素 1982 1982年，报道了第一个抗孕激素米年，报道了第一个抗孕激素米年，报道了第一个抗孕激素米年，报
44、道了第一个抗孕激素米非司酮，它能干扰非司酮，它能干扰非司酮，它能干扰非司酮，它能干扰(gnro)(gnro)早孕并终止早孕并终止早孕并终止早孕并终止妊娠，但是有抗糖皮质激素活性。妊娠，但是有抗糖皮质激素活性。妊娠，但是有抗糖皮质激素活性。妊娠，但是有抗糖皮质激素活性。另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮质激素活性较低。质激素活性较低。质激素活性较低。质激素活性较低。第47页/共89页第四十八页，共90页。米非司酮米非司酮米非司酮米非司酮 MifepristoneMifepristone 化学名为化学名为
45、化学名为化学名为11-11-（4-4-二甲氨基）二甲氨基）二甲氨基）二甲氨基）-17-17-羟基羟基羟基羟基-17-17-（1-1-丙炔基）丙炔基）丙炔基）丙炔基）-雌甾雌甾雌甾雌甾-4-4，9-9-二烯二烯二烯二烯-3-3-酮酮酮酮本品主要本品主要本品主要本品主要(zhyo)(zhyo)用于抗早孕，也可用于紧急避孕。用于抗早孕，也可用于紧急避孕。用于抗早孕，也可用于紧急避孕。用于抗早孕，也可用于紧急避孕。第48页/共89页第四十九页，共90页。五、肾上腺皮质激素五、肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（肾上腺皮质激素（adrenocorticoidsadrenoco
46、rticoids）是肾）是肾）是肾）是肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称上腺皮质所分泌的甾体激素的总称上腺皮质所分泌的甾体激素的总称上腺皮质所分泌的甾体激素的总称(zn(zn chn)chn)，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。早在早在早在早在1919世纪中叶，人们已发现世纪中叶，人们已发现世纪中叶，人们已发现世纪中叶，人们已发现AddisonsAddisons病病病病与肾上腺皮质功能有关。与肾上腺皮质功能有关。与肾上腺皮质功能有关。与肾上腺皮质功能有关。19721972年，科学家用肾年，
47、科学家用肾年，科学家用肾年，科学家用肾上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出了可上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出了可上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出了可上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出了可的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化合物。的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化合物。的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化合物。的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化合物。第49页/共89页第五十页，共90页。皮质皮质皮质皮质(pzh)(pzh)酮和醛固酮影响体内水、酮和醛固酮影响体内水、酮和醛固酮影响体内水、酮和醛固酮影响体内水、盐代谢，称为盐皮质盐代谢，称为盐皮质盐代谢，称为盐皮质盐代谢，称
48、为盐皮质(pzh)(pzh)激素；可的激素；可的激素；可的激素；可的松和氢化可的松，调节糖、脂肪和蛋白松和氢化可的松，调节糖、脂肪和蛋白松和氢化可的松，调节糖、脂肪和蛋白松和氢化可的松，调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢，称为糖皮质质的生物合成和代谢，称为糖皮质质的生物合成和代谢，称为糖皮质质的生物合成和代谢，称为糖皮质(pzh)(pzh)激素。激素。激素。激素。第50页/共89页第五十一页，共90页。天然糖皮质激素存在许多不足，天然糖皮质激素存在许多不足，天然糖皮质激素存在许多不足，天然糖皮质激素存在许多不足，如稳定性差、作用时间短、仍有一定如稳定性差、作用时间短、仍有一定如稳定性差、作用
49、时间短、仍有一定如稳定性差、作用时间短、仍有一定(ydng)(ydng)的影响水盐代谢的作用等缺的影响水盐代谢的作用等缺的影响水盐代谢的作用等缺的影响水盐代谢的作用等缺点。通过其结构修饰，得到了一些专点。通过其结构修饰，得到了一些专点。通过其结构修饰，得到了一些专点。通过其结构修饰，得到了一些专一性好、副作用小的药物。一性好、副作用小的药物。一性好、副作用小的药物。一性好、副作用小的药物。第51页/共89页第五十二页，共90页。C-21C-21位的修饰位的修饰位的修饰位的修饰(xish)(xish)成酯成酯成酯成酯 氢化可的松分子中有三个羟基，但只有氢化可的松分子中有三个羟基，但只有氢化可的松
50、分子中有三个羟基，但只有氢化可的松分子中有三个羟基，但只有C-21C-21位羟位羟位羟位羟基易被酯化。基易被酯化。基易被酯化。基易被酯化。C-11C-11位羟基因为位羟基因为位羟基因为位羟基因为C-13C-13位及位及位及位及C-18C-18位角甲位角甲位角甲位角甲基空间基空间基空间基空间(kngjin)(kngjin)位阻，位阻，位阻，位阻，C-17C-17羟基因为侧链的空间羟基因为侧链的空间羟基因为侧链的空间羟基因为侧链的空间(kngjin)(kngjin)位阻，均不能形成酯。位阻，均不能形成酯。位阻，均不能形成酯。位阻，均不能形成酯。将氢化可的松的将氢化可的松的将氢化可的松的将氢化可的松