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1、 震颤麻痹（paralysis agitans，shaking palsy）又称帕金森病（Parkinson disease,PD）中枢神经系统渐进性变性疾病。好发年龄 4070岁之间，发病高峰在60岁左右，65岁以上人口的患病率约2%。病理变化 多巴胺（DA）能神经元严重缺失，以黑质最明显。主要症状 静止性震颤动作迟缓 肌张力增高、姿势不稳。第1页/共86页 病病 因因 PD的病因目前尚不完全清楚。流行病学研究认为最重要的致病原因：环境因素 基因遗传第2页/共86页 1.环境因素 由于1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）所致帕金森综合征在临床上和病理上都极类似PD，支持环
2、境因素可能与PD发病有关。尽管外在的和内在的许多因素都可能增加PD发生的危险性，但是目前在PD患者脑中未能发现特殊的毒素。并且多数由毒素所致帕金森综合征中，未能见到PD患者典型的Lewy体。目前PD患者中也尚未鉴定出MPTP样因子。第3页/共86页 2.基因遗传 约5%10%PD患者有常染色体显性遗传形式的家族史，尤其是发病年龄比较年轻的患者，表现出遗传易患性。现已发现至少一部分家族性PD是单基因控制的遗传性疾病，并发现有4q2123的-synuclein和6q2527的Parkin基因发生突变。但是在散发的PD患者中基因因素并没有起到主要的作用。因此目前认为，PD可能是由于多种基因突变间相互
3、作用和/或基因突变加上环境毒素共同作用所致。第4页/共86页第5页/共86页 临 床 表 现 PD患者出现临床症状的年龄平均约55岁，男多于女。PD起病隐袭，早期无特征性症状和体征，很难察觉往往被忽视，病情逐渐进展。在病理证实的PD中约3/4的患者是单侧起病。其临床表现可分为主要症状和次要症状。第6页/共86页一、主要症状 1 震 颤：63%的患者首发症状是震颤。震颤多由身体一侧的远端(手指或手)开始，经数月或数年从手逐渐发展到同侧的下肢，再扩展到对侧的肢体，或者下颌、唇和舌。第7页/共86页 疾病早期典型的震颤仅仅在肢体处于静止时出现，故称为静止性震颤。早期轻微的震颤可以间歇地出现；自主运动
4、时减轻，睡眠时消失。最先受累的肢体在整个病程中受到的影响最严重，一般随着病程的延长震颤的出现减少。40%50%的患者还可以有姿势性或运动性震颤。少数患者整个病程中可以全无震颤。第8页/共86页 2肌强直：指让患者的肢体作被动运动时，在整个关节的伸曲活动中均存在阻力，称为强直性肌张力增高。第9页/共86页 由于震颤对肌张力的影响可呈齿轮样肌张力增高，患者从发病就可有某种程度的肌强直存在，可有肌肉僵硬、无力、疲乏的感觉。四肢、躯干、颈部及面部肌肉均可受累。一般肌强直两侧明显不对称，就是在同一肢体的不同关节也可表现出轻重的不同。颈、躯干和肢体的屈肌强直可引起特征性的屈曲姿势，转颈和转身动作缓慢、困难
5、。手、足姿势特殊（比如，指关节伸直，手指内收，拇指对掌）。第10页/共86页 3运动迟缓：有不同程度主动运动减慢和随意运动减少，其程度不同通常分别称为运动迟缓、运动减少和运动不能。表现为启动动作困难，行走时两臂的摆动减少，伴随动作减少。第11页/共86页 运动迟缓可表现为患者难于同时干两件事情。患者通常完成一个动作的速度受其本人的主观影响较大，一时间患者的运动可以很容易，轻松自如，一时间又变得需要他人的帮助。患者难于维持重复动作的幅度和速度，不能以恒定的高度和固定的节奏用手指尖连续叩击桌面；写字时，字越写越小。患者的这种困难可以仅在重复某一种动作时明显。第12页/共86页 4姿势异常：患者常出
6、现姿势异常。患者身体常向影响较轻的一侧凹，造成脊柱侧弯，肩部一侧高一侧低；躯干屈曲，弯腰曲背，膝、肘和掌指关节屈曲。姿势异常通常是PD晚期的表现。运动时表现为步态障碍。姿势异常可表现为姿势不稳和姿势反射障碍，严重时容易向前或向后倾斜而跌到，跌倒时无正常保护性的反射，而是象木头人样倒下。第13页/共86页 早期患者就可出现卧位时很难协调手臂和躯干的活动，翻身困难；于坐位中慢慢地向一侧或向后偏移而倾斜；欲从坐位站起却不能移动双足置于重心之下，造成起立困难；患者转身缓慢，躯干不能旋转；行走时由于重心改变而失去平衡，患者以增加行走速度来防止跌倒，出现慌张步态。第14页/共86页 二、次要症状 次要症状
7、是指其他系统损害的临床表现。有些次要症状发生在主要症状之前，有些可成为运动功能障碍的主要原因，这些症状对目前的治疗反应差。第15页/共86页 1精神症状：在许多PD患者中，精神症状可以表现为抑郁、焦虑、精神病。40%的PD患者可有抑郁，近5%的患者可有严重抑郁。抑郁与运动功能障碍的程度无关。40%PD患者有某种形式的焦虑：惊恐发作、恐怖状态和广泛性焦虑。精神病可出现在未治疗的患者中，但更常见于用左旋多巴（LD）药物治疗的患者，有20%可出现幻觉，主要是视幻觉。第16页/共86页 2认知功能障碍：PD的认知障碍主要表现为保持注意比较困难和记忆减退。早期患者表现为执行能力下降，患者不能计划、开始和
8、执行任务，痴呆一般是晚期患者的表现。至少有20%的患者出现痴呆。PD痴呆具有皮质下痴呆和皮质性痴呆的特性。痴呆多见于老年发病的患者，青年起病的较少出现。有运动徐缓和肌强直症状的患者常见认知功能下降，有震颤症状者较少见。第17页/共86页 3睡眠障碍：震颤或肌强直症状使67%的PD患者入睡困难，肌张力障碍症状使患者清晨从睡眠中早醒，患者醒后难以再入睡。88%的患者持续睡眠困难，睡眠障碍随疾病的进展而加重。第18页/共86页 4植物神经功能障碍：PD患者可有植物神经功能障碍的表现。早期可因副交感神经调节障碍出现心血管反射异常，但临床通常无症状。少数可有直立性低血压，于站位或行走时感到无力、头昏或出
9、现昏厥。严重的直立性低血压需要治疗。PD患者可有性功能障碍，性活动减少。多数患者可有全身性的多汗,少数患者多汗只影响身体的一侧，或者某一个局部。第19页/共86页 5语言障碍：约1/2 PD患者有语言障碍，表现为说话犹豫不决，重复语言，语言困难。PD患者还可出现许多其它症状，例如泌尿道症状、眼球扫视和跟随运动异常等。第20页/共86页 PD的预后 PD患者发生严重运动功能障碍或死亡，平均经历约1015年。运动功能障碍的进展在PD疾病的早期较晚期更迅速，在病程的头9年里PD的基本评分进展较快，而以后的进展甚微。发病年龄是影响疾病进展的一个重要的因素，老年发病者其疾病进展迅速，而且这类患者对LD治
10、疗反应差。老年发病者容易出现痴呆，男性多见。第21页/共86页 有痴呆的PD患者几乎一半表现为明显的运动不能-肌强直综合征；而无痴呆的PD患者仅19%出现运动不能-肌强直综合征。年青患者出现智能改变的非常罕见。震颤明显的PD患者很少出现痴呆。有认知功能下降的PD患者其运动功能障碍的进展更为迅速，出现PD症状时就可有运动功能障碍。有幻觉的PD患者可于数年里死亡。第22页/共86页 诊 断 确诊PD除了应有上述典型临床表现外，还应加上病理诊断结果。但PD患者生前难于获得其病理资料，目前又无特异敏感的生化指标和影像学改变作为诊断的依据，所以 PD 的诊断主要依靠临床。而临床上尚无统一的PD诊断标准。
11、现提供以下三种诊断标准供参考。第23页/共86页1997年英国帕金森病协会脑库提出的诊断标准：第一步 帕金森综合征诊断标准 运动徐缓（主动运动启动缓慢、快复轮替动作速度和幅度进行性减慢）至少有下列一个症状 肌强直 46Hz静止性震颤 姿势不稳（非视觉、前庭、小脑或深感觉障碍所致）第24页/共86页 第二步 帕金森病排除标准 （具有下列一项可排除PD诊断）帕金森综合征 有明确病因，例如卒中、头伤、脑炎、精神安定剂、脑积水、脑肿瘤 动眼危象 症状体征有持续缓解 核上性凝视麻痹 小脑体征 早期严重自主神经功能障碍 早期严重痴呆 对大剂量左旋多巴反应差第25页/共86页 第三步 支持PD诊断标准 确诊
12、PD需具备下列三条以上 单侧起病 静止性震颤 症状体征逐渐进展 症状体征持续性两侧不对称 早期LD治疗反应好并持续5年 LD治疗可诱发运动障碍 病程10年 第26页/共86页中国帕金森病诊断标准（一）帕金森病的诊断 1。运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。2。至少符合下述一项：肌肉僵直；静止性震颤 46Hz；姿势不稳（非原发性视觉，前庭功能，脑功能及本体感觉功能障碍造成）第27页/共86页 3。还需要至少符合下列各项条件中 3 个或 3个以上 单侧起病；静止性震颤；逐渐进展；发病后多为持续性的不对称性受累；第28页/共86页 对左旋多巴的治疗反应非常好
13、（70100%）；左旋多巴导致的严重异动症；左旋多巴的治疗效果持续 5 年或 5 年以上；（二）排出非帕金森病的诊断 1。帕金森病叠加综合征 有动眼危象；病情持续性缓解，或发展迅速；发病 3 年后，仍是严格的单侧受累；第29页/共86页 核上性麻痹；小脑征；早期即有严重的自主神经受累；早期即有严重的痴呆，伴有记忆力、语言和执行障碍；锥体束征阳性；用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）；第30页/共86页 早期出现摔倒；躯体僵直重于肢体僵直；2。继发帕金森病 反复的脑卒中发作史，伴帕金森病特征的阶梯状进展；反复的脑损伤史；确切的脑炎病史；在症状出现时，应用精神抑制药；第31页/共86页 1 个
14、以上的亲属患病；CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水；接受过 MPTP（一种阿片类镇痛剂的衍生物，对黑质细胞有特异性毒性）（三）临床诊断标准 1。可能的特发性帕金森病 标准 A 2/4（二条中必须有一条是运动减少或静止性震颤）标准 B，不符合&标准C，符合第32页/共86页 很可能的特发性帕金森病 标准 A 3/4，（三条中必须有一条是运动减少或静止性震颤）标准 B，不符合&标准 C，符合 3。肯定的特发性帕金森病 符合帕金森病组织病理学所见第33页/共86页注释：标准A（纳入）：运动减少、僵直、静止性震颤、不对称性受累；标准B（提示为其他诊断）：发病最初三年出现不典型的体征，核上性凝视麻痹/眼
15、球垂直运动缓慢，和治疗无关的严重的自主神经功能不良；标准C（支持是PD）：对左旋多巴或多巴胺能受体激动剂反应良好；第34页/共86页 PD的每一个临床表现都无特异性，其所有症状不是以一种固定的次序出现。大多数患者单侧起病，最常见的首发症状是震颤、其次是步态障碍、随之有行动迟缓、僵硬、肌痛和笨拙。就单个体征而言，PD患者在其病程中的某一时间里一般会有过静止性震颤。第35页/共86页 PD在使用LD制剂治疗后，其运动迟缓和震颤会得到改善，这种改善是明显的和持久的。因此观察LD治疗是否有效，可协助诊断PD。一般只有当LD的剂量每天给予1000mg，治疗1月后无效才能视为治疗失败。第36页/共86页
16、有人采用DA受体激动剂阿朴吗啡(apomorphine)作为诊断性治疗试验。阿朴吗啡皮下使用安全有效。皮下给予阿朴吗啡13mg，5分15分钟起效，可持续60分钟。还有人采用突然停服LD制剂治疗，观察患者症状恶化的情况，通过治疗反应效果来诊断PD。但这种方法对于病情较重的患者应慎用，要警惕有可能诱发患者发生恶性综合征。第37页/共86页 在常规诊断标准中，最敏感的PD临床表现是震颤、临床体征不对称和明显的LD治疗反应；当PD患者具有两个主要症状时可使诊断达到很高的敏感性（99%），但得到病理证实的特异性很低（8%）；第38页/共86页 有突出震颤的运动不能-肌强直综合征其特异性最大（96%），但
17、敏感性很低（14%）；PD是一种无缓解的慢性进行性疾病，因此为提高临床诊断的正确性，患者症状至少应存在一段时间，在确保无支持其他诊断的临床表现时才能作出确诊诊断；第39页/共86页 病理证实PD患者临床体征的敏感性和特异性 -诊 断 标 准 敏感性 特异性 -有二个主要症状：震颤、肌强直或运动迟缓 0.99 0.08无PD不典型表现 0.97 0.38LD治疗有明显反应 0.79 0.33单侧起病 0.77 0.57震颤 0.76 0.50单侧起病和无不典型表现 0.75 0.75全部症状：震颤、肌强直和运动迟缓 0.65 0.71不对称体征 0.59 0.67有突出的震颤 0.14 0.96
18、-第40页/共86页 治 疗 症状性治疗 保护性治疗和修复性治疗。症状性治疗是减轻患者的症状，以便尽快地恢复患者的功能，为达到治疗的即刻目的。保护性治疗 指尽可能消除病因或干预发病的病理生理机制，以便有可能阻止疾病或至少能减慢疾病的进展，这是治疗的长远目标。修复性治疗 是通过脑移植术提供新的神经元或使用神经营养因子以刺激细胞产生更多的多巴胺，来达到治疗目的。第41页/共86页 一、一、症状性治疗症状性治疗 1.早期治疗早期治疗 2.晚期治疗晚期治疗第42页/共86页 (一)、早期治疗 由于PD是纹状体多巴胺缺乏，其治疗主要是增加纹状体内DA或DA激动剂的水平，或用抗胆碱能制剂减少胆碱能活性，以
19、便尽快地减轻患者的症状，恢复患者的功能。目前在疾病早期尚无最好的治疗选择。治疗的选择取决于患者的年龄和功能障碍的程度。第43页/共86页 1.左旋多巴：使用LD治疗起到了替代DA神经介质的作用。目前，LD治疗PD运动症状仍然最有效，使用方便、价格便利、起效快、副作用较少。LD治疗后，PD的主要症状和体征会迅速的改善，运动迟缓和肌强直对治疗的反应最好，姿势障碍对治疗一般无反应，震颤对治疗的反应虽难以预料，但是仍然是最有效的。LD替代性治疗不仅可改善患者的生活质量，而且可延长患者的预期寿命。第44页/共86页 用LD治疗应从小剂量开始，以100mg每日23次，餐前半小时服用，逐渐增量，剂量增加到最
20、适水平必须通过一个缓慢耐心地调节过程来确定。成人维持量1000mg6000mg/d。LD的副作用有厌食、恶心、呕吐，严重者有低血压、心律失常、各种不自主运动（如舞蹈样动作，手足徐动症等）。单独使用LD治疗可频繁地出现副作用，这种副作用是可逆的，暂时减量就可控制。第45页/共86页 在通常服用的LD剂量中只有极少部分能到达脑内。因LD在外周被多巴脱羧酶（AADC）转化成DA。将外周多巴脱羧酶抑制剂和LD一起使用（脱羧酶抑制剂本身不能通过血脑屏障），可减少外周多巴胺的合成，促使更多的LD进入脑内，大大地减少LD的使用剂量，降低LD的外周副作用。目前临床上使用的外周多巴脱羧酶抑制剂有苄丝肼（Bens
21、erazide）和卡比多巴（carbidopa,或甲基多巴肼methyl-dopa hydrazine）。苄丝肼、卡比多巴和LD联合治疗，可使LD的剂量减少75%80%，使其有效治疗量仅为单用时的1/5。第46页/共86页第47页/共86页 (1)美多巴（Madopar）是LD与苄丝肼按4：1的混合制剂，LD200mg苄丝肼50mg或LD100mg苄丝肼25mg。疾病早期阶段的一般用量是每次62.5mg，日3次，维持剂量每天美多巴14片。美多巴对症状和体征起效慢，一般在治疗开始后两周出现明显的作用，最佳的效果需要在几周以后才能达到。(2)帕金宁（Sinemet，信尼麦）是LD与卡比多巴按10：
22、1或4：1的混合制剂，LD100mg卡比多巴10mg、LD250mg卡比多巴25mg或LD100mg卡比多巴25mg。开始治疗可给予LD100mg/卡比多巴10mg，日3次。逐渐加量，每隔数日每日增加1片，每日最大剂量不要超过LD250mg/卡比多巴25mg，34片。副作用与LD相比，其外周副作用（胃肠道和心血管）发生的次数明显减少，程度较轻。但中枢的副作用（不自主运动，精神障碍）和长期用药后发生的并发症仍可出现。第48页/共86页 2.DA激动剂：DA受体激动剂可直接作用于突触后的多巴胺受体而起到症状性治疗作用。最初，DA受体激动剂主要用于晚期患者LD制剂的辅助性用药，现在长效DA受体激动剂
23、已单独用于治疗早期PD患者。单独使用缓解PD症状的疗效不如LD制剂，且获得较好治疗效果所需的时间比LD制剂的长。激动剂以小剂量治疗开始，并根据患者的反应于4 48 8周内逐渐增加剂量；如与LD联合治疗时应减少LD剂量以避免出现运动并发症。所有激动剂产生的治疗反应都与剂量有关。第49页/共86页 麦角类和非麦角类DA激动剂：溴隐亭(bromocriptine)(bromocriptine)：是一种麦角类D2 2受体激动剂和D1 1受体拮抗剂，最佳剂量在不同患者之间差异很大，所用剂量取决于治疗反应和副作用的大小。对帕金森病的所有主要症状均有治疗作用，只是对震颤的效果常较弱或起效较慢。副作用以妄想、
24、幻觉较常见，还有恶心、呕吐、直立性低血压、运动障碍等。此药对有精神症状的患者禁用。有心肌梗塞、严重的周围血管病和急性消化道溃疡患者要慎用。第50页/共86页 甲磺酸培高利特(pergolide)(pergolide)：是一种麦角类D2 2受体激动剂和微弱D1 1受体激动剂，每日剂量0.750.75 mg 3 3 mg，分3 3次口服。药效是溴隐停的10倍，对溴隐亭不再有效的患者改用培高利特治疗仍可获改善。单药治疗时，在对新诊断的PDPD患者6 6个月治疗中，其控制症状的效果和副作用发生率与LD一样；对于恶化的PD患者，大剂量甲磺酸培高利特可减少症状波动和使PD症状得到很好地控制。联合治疗时，可
25、减少LD剂量2020%3030%。副作用和禁忌症同溴隐停，应注意避免迅速改变药物剂量，否则易导致幻觉或意识模糊。第51页/共86页 卡麦角林（cabergolinecabergoline）:是一种麦角类长效DA受体激动剂，为强效D2 2受体激动剂，对D2 2有选择亲合性，每日剂量2020mg，可一次性服用。用单药治疗新诊断患者有效，可减少单一LD剂量3030%，减少“关”期时间达6060%；单药治疗1 1年，效果仅较LD治疗稍差。对新诊断的PD患者6060%以上可单药治疗1 1年多；并可延迟运动并发症的出现。联合用药治疗晚期有并发症的PD患者，能显著减少LD剂量，使患者日常生活量表评分改善23
26、23%，并能改善运动伴发症。其半衰期长，可用于治疗夜间运动不能。第52页/共86页 普拉克索(pramipexole)(pramipexole)：是非麦角类D2 2、D1 1受体激动剂，与D3 3受体有非常高的亲合性。每日最大剂量尚未确定,每日剂量分3 3次口服。单药治疗可改善新诊断PD患者的日常生活和运动功能。辅助治疗晚期PD患者，可减少LD剂量2525%，减轻临床波动。在改善PD运动评分中与溴隐亭比较，其对晚期PD和有症状波动患者更有效。对PD患者的情感和症状也有效，并可减少LD每日剂量约25%。此外，普拉克索可清除H2 2O2 2和增加神经营养因子的活性而具有神经保护作用。第53页/共8
27、6页 其它激动剂 阿朴吗啡（ApomorphineApomorphine）：阿朴吗啡是D2 2受体激动剂，为一种稳定的水溶性制剂，可静脉、皮下、鼻腔内和舌下使用。是一种有效的抗PD药物，能减少难治性关期的次数和严重程度。阿朴吗啡皮下注射后，一般5 51515分钟起效，持续约6060分钟。阿朴吗啡用量1 1mg3 3mg/次，皮下注射2 26 6次/d/d。可间断的或持续的皮下注射，采取何种皮下注射方法主要取决于为控制关期每天所需注射的次数。第54页/共86页 副作用 皮下注射时常见的副作用有注射局部出现瘙痒性结节、恶心、呕吐和轻微镇静作用。偶尔可见到有患者出现神经精神症状、周围嗜酸性细胞增多、
28、自身免疫溶血性贫血等副作用。其它用药途径中最有希望的方式是鼻腔内给药，其反应起效的潜伏期、改善的时程和幅度可与皮下注射相比，但逆转关期所需的剂量要翻倍。长期使用的副作用是严重的鼻前庭炎和鼻痂形成。舌下和直肠用药起效慢，用药剂量大。第55页/共86页 泰舒达缓释片(Trastal)：是一种多巴胺D2和D3受体激动剂。单独应用对帕金森病的主要症状均有效，对震颤特别有效，可快速持久地减轻震颤的幅度和严重程度。与LD制剂联合应用，可减少LD剂量。第一周50mg/d，从小剂量开始，缓慢加量，以后每周增加50mg/d。维持量在单用 时 150mg250mg/d；在 联 合 使 用 时50mg150mg/d
29、，每粒泰舒达缓释片50mg配左旋多巴250mg。副作用有恶心，呕吐；对于急性心肌梗塞，心血管衰竭患者禁用。第56页/共86页 3.抗胆碱能药物：可通过阻断纹状体毒蕈碱类胆碱能神经元的作用达到治疗目的。抗胆碱能药物治疗对震颤有效，但对肌强直效果差，对运动迟缓无效。该药主要用于治疗震颤较突出的病例。因震颤可对于某一种抗胆碱能药物有效，而对于另一种无效，所以PD患者对一种抗胆碱能药物效果不好时可换另一种试用。不过，抗胆碱能药物的效果有限，其对震颤的疗效不会超过LD，故常作为LD的辅助用药，或用在症状较轻的患者。常用的药物有以下几种：Trihexyphenidyl Benztropine mesyla
30、te Ethopropazine Procyclidine Artane Cogentin Parsidol Kemadrin 安 坦 苄托品 普罗芬胺 开马君 620mg/d 16mg/d 150300mg/d 7530mg/d第57页/共86页 抗胆碱能药物的每日剂量分次口服。开始时用小剂量治疗，逐渐增加剂量直到出现治疗作用，可减少副作用。如因某一种药物的副作用限制了加量，可再换另一种试用。不过，各种抗胆碱能药物的疗效差别不大。副作用，常见有口干、尿潴留、便秘、出汗障碍、瞳孔散大、调节障碍和记忆减退、谵妄、幻觉等。精神症状副作用往往是引起停药的原因。对有精神障碍或年龄大于60岁的患者最好慎
31、用，除非患者对其它抗帕金森病药物无效。第58页/共86页 4 4金刚烷胺（amantadine）：该药准确的作用机制不清。常用于症状和体征都较轻的早期患者，少用作单药治疗，将其与LD联合运用于症状波动患者，可使LD的用量及其副作用减少。常用剂量200300mg/d，分次口服。金刚烷胺是一种安全、有用和耐受性很好的药物，对改善运动迟缓和肌强直效果较好，但对震颤作用小。由于该药疗效有限，而且疗效在几个月后会迅速下降，不宜用于长期治疗。金刚烷胺治疗症状波动患者效果差。但近年来提出，金刚烷胺可明显减轻发生于晚期PD患者LD诱导运动障碍的严重程度达60%，而又不影响LD和DA激动剂的抗PD作用。第59页
32、/共86页 副作用通常较轻微、短暂、可逆。一些副作用与抗胆碱能药物的副作用相似。常见的有：口干、恶心、眩晕、尿潴留、踝部水肿、网状青斑，少数出现精神障碍，视幻觉等。金刚烷胺的副作用与剂量有关，剂量超过200mg/d时副作用发生率将会增加。药物以原形从肾脏排出，有严重肾病患者应禁用。第60页/共86页 5 MAO-B抑 制 剂：临 床 上 常 用 的 司 来 吉 兰（selegilineselegiline）是一种选择性不可逆MAO-B的抑制剂，1010 mg /d,/d,可阻止DA的降解，增加DA的蓄积，延长DA的作用时间，减少LD的用量。司来吉兰是通过选择性抑制MAO-B，来增加脑DA的水平
33、。司来吉兰宜早晨服用，以免引起夜间失眠。在疾病早期单独使用，可使PD临床表现加重的速率减慢约5050%，可推迟LD的使用近一年；司来吉兰早期单独使用，并不影响患者以后对LD治疗的反应，甚至不影响LD治疗所诱发的运动波动和运动障碍的出现。在疾病早期将其和LD制剂联合使用，可使LD制剂所需要的每日剂量减少，并且不需要频繁地调整剂量，也较少出现症状波动。在疾病晚期与LD制剂联合使用可改善症状和减少LD的剂量1010%3030%，但这些作用轻微并且只能维持数月。第61页/共86页 （二）、晚期治疗 LD制剂在治疗的最初几年效果很好，患者常有一种从该病中解脱出来的感觉，这种良好的初期效果往往被称之为“治
34、疗密月期”。但这种治疗并不能阻止疾病的进展，无论是用LD、美多巴或帕金宁治疗，在治疗5 51010年后，随着疾病的进展，大多数患者可出现LD诱导的副作用：运动障碍、症状波动和精神障碍。有30%30%80%80%的患者会发生症状波动；约50%50%75%75%的患者出现运动障碍。目前，产生这些并发症的机制还不清楚。许多晚期患者变得对血中LD浓度的微小变化更为敏感，致使标准LD制剂每剂服用后血中浓度在23小时内突然升高和下降，都可能成为LD长期治疗中发生某些并发症的基础。第62页/共86页表 晚期PD患者并发症的处理 并 发 症 治 疗 DA制剂效果差 增加LD和DA激动剂剂量 加司来吉兰 加CO
35、MT抑制剂 症状波动 耗竭现象 增加LD剂量 增加服药次数 LD控释剂 LD弥散型制剂 司来吉兰、抗胆碱能药物、金刚烷胺 低蛋白饮食，晚上食用较好 COMT抑制剂 加服或增加DA激动剂剂量 第63页/共86页 “开-关”现象 可采用以上方法 阿朴吗啡 手术治疗 运动障碍 峰剂量运动障碍 减少LD剂量和增加服药次数 LD弥散型制剂 加服或增加DA激动剂剂量 金刚烷胺 手术治疗 双相运动障碍 调整LD剂量 增加LD剂量、增加服药次数 加服或增加DA激动剂 金刚烷胺 清晨肌张力障碍 提前服用清晨LD DA激动剂 锂剂、米氮平、金刚烷胺第64页/共86页 夜间肌阵挛 停服夜间LD 氯硝西泮 二甲麦角新
36、碱、三环抗抑郁药 精神障碍 依次撤除下列抗PD药物 抗胆碱能药物 金刚烷胺 司来吉兰 DA激动剂（或减少剂量）COMT抑制剂 减少LD剂量 服氯氮平、规他品、奥氮平、瑞斯哌东第65页/共86页 (三)、保护性治疗 神经保护性治疗方法是为了延迟疾病的发生，减缓或阻止疾病的自然进程。要达到保护性治疗的目的，首先药物必须能通过血脑屏障，并在中枢神经系统内达到必要的治疗浓度。其次，由于不同药物在保护核酸、蛋白、脂肪免遭各种损害时作用不同，而不同药物是在特定的细胞器中发挥作用，因此联合运用具有不同作用和协同作用的药物，其疗效会超过单药治疗。最后，治疗应在疾病的早期就开始进行。第66页/共86页 1抗氧化
37、剂抗氧化剂 抗氧化剂可减少因抗氧化剂可减少因DADA代谢增加所诱发的氧化应代谢增加所诱发的氧化应激。激。MAO-B抑制剂：可抑制随抑制剂：可抑制随DA更新率增加而发更新率增加而发生的氧化应激反应，起到神经保护性作用。司来吉生的氧化应激反应，起到神经保护性作用。司来吉兰是一种具有兰是一种具有MAO-B抑制剂作用，能影响抑制剂作用，能影响PD症状症状和体征进展的药物。有实验发现，吸烟者的不同脑和体征进展的药物。有实验发现，吸烟者的不同脑区区MAO-B的水平较非吸烟者或以前吸烟者平均下的水平较非吸烟者或以前吸烟者平均下降降4040%；吸烟可通过抑制；吸烟可通过抑制MAO-B减少减少MPTPMPTP的
38、神经毒的神经毒性作用。吸烟对性作用。吸烟对PD的保护作用还表现在，吸烟人的保护作用还表现在，吸烟人群中发生群中发生PD的危险性减少。的危险性减少。第67页/共86页 DA激动剂：DA激动剂模拟内源性神经介质直接作用于DA受体，具有神经保护作用。DA激动剂有以下几方面作用：激动剂可刺激DA自身受体减少DA释放，降低DA更新率；激动剂不通过氧化途径代谢，不会导致自由基形成；激动剂具有抗氧化剂特性，清除H2 2O2 2、OH、过氧基和NO等自由基，并诱导自由基清除酶SOD和其它蛋白的上调；激动剂可增加培养的DA神经元生长和存活；激动剂具有较长的半衰期，能避免LD脉冲式刺激所致纹状体和苍白球的改变。激
39、动剂和LD联合使用可以减少LD的剂量约2020%3030%，并可使患者运动功能障碍得到改善。第68页/共86页 自由基清除剂自由基清除剂谷胱甘肽类制剂：可清除过氧基，防止谷胱甘肽类制剂：可清除过氧基，防止FentonFenton反应。反应。GSH是脑的一种主要抗氧化剂，是脑的一种主要抗氧化剂，是是清除清除DA代谢产生的代谢产生的H2 2O2 2所必需的。因为脑过氧化氢所必需的。因为脑过氧化氢酶非常低，因此黑质致密部的酶非常低，因此黑质致密部的GSH特别重要，特别重要，GSH水平升高可以消除氧化应激的影响。任何水平升高可以消除氧化应激的影响。任何诱导诱导GSH样作用的药物或技术都伴有样作用的药物
40、或技术都伴有GSH的上的上调，可望对调，可望对PD有神经保护作用。有神经保护作用。EbselenEbselen有有GSH样作用，其在鼠肝微粒体可抑制脂质过氧化的样作用，其在鼠肝微粒体可抑制脂质过氧化的作用。作用。第69页/共86页 铁螯合剂：铁在PD的发病机制中可能起了作用。正常铁的活性被铁结合蛋白（例如铁蛋白）所控制。铁结合蛋白或螯合剂可螯合铁离子，使铁处于无活性状态，抑制氧化应激，并能防止缺血和使用6-OHDA后的组织损害。因此铁螯合剂对PD可能有神经保护作用。去铁胺是一种强力铁螯合剂，正常情况下不能通过血脑屏障，在血脑屏障受到人为损害后的动物模型或人类患者中具有毒性作用。第70页/共86
41、页 2线粒体代谢增强剂线粒体代谢增强剂 线粒体代谢增强剂能增加线粒体氧线粒体代谢增强剂能增加线粒体氧化磷酸化作用。化磷酸化作用。PD患者黑质致密部线粒体患者黑质致密部线粒体复合物复合物I缺乏，缺乏，ATP合成减少，能量衰竭，合成减少，能量衰竭，导致机能障碍。因此，改善生物能量代谢导致机能障碍。因此，改善生物能量代谢防止继发性的损害将具有神经保护作用。防止继发性的损害将具有神经保护作用。(1)(1)维维生生素素：一一些些维维生生素素为为线线粒粒体体呼呼吸吸酶酶链链中中的的辅辅酶酶，如如Vit Vit B1 1、Vit Vit H、Vit Vit B2 2等。等。第71页/共86页 (2)(2)辅
42、酶Q1010：能增加电子传递链的活性。辅酶Q1010是内源性复合因子，脂溶性线粒体抗氧化剂，能通过血脑屏障，对神经变性疾病具有保护作用，可能是有价值的神经保护剂。(3)(3)其它制剂：可作为电子的受体或供体制剂，如Vit Vit C、Vit Vit K3 3。IdebenoneIdebenone有自由基清除剂作用，用于治疗线粒体疾病患者已使其获得改善，可用来治疗PD。烟酰胺（nicotinamidenicotinamide）与辅酶Q1010联合治疗可防止丙二酸（malonatemalonate，是线粒体复合物抑制剂）的毒性作用，以及MPTP诱导的鼠纹状体DA耗竭。第72页/共86页3.3.抗兴
43、奋毒性制剂4.4.钙调节剂5.5.营养因子6.6.免疫调节剂7.7.抗细胞凋亡制剂第73页/共86页 (四）、手术治疗 立体定向手术（例如丘脑毁损术、苍白球毁损术）脑深部微电极刺激术（DBS）苍白球毁损术和丘脑底核刺激术能显著改善PD的主要症状，并可明显改善LIDs s。但在维持长期疗效、减少并发症、手术适应症和禁忌症等方面还有待不断积累经验。目前，毁损术和DBS仅用于有选择的、药物不能控制的晚期PD患者。神经移植术 采用移植物取代因变性减少的DA神经组织，目前移植术还处在试验阶段。脑移植术在成为PD患者的一种治疗方法以前，尚需进一步进行动物和临床试验。第74页/共86页 1.1.毁损术：毁损
44、部位的准确性可以明显地影响手术效果。丘脑毁损术仅用于治疗单侧上肢有药物难控制的震颤，而其它PD症状轻微的患者。此手术可使85%85%的患者手术对侧上肢的震颤明显减少或控制。震颤改善约45.8%45.8%92%，肌强直减轻41%41%91%。成功的丘脑毁损术控制震颤和肌强直的长期效果可维持8.88.810.9年以上。LIDs s有改善，其效果不稳定，决定于毁损的部位和大小，还不清楚丘脑毁损术是否对所有类型的LIDs s都有效。第75页/共86页 苍白球毁损术主要用于治疗单侧LIDs s，且对药物调整反应差的PD患者 ；或者患者有不对称的震颤和其它PD 症状。苍白球毁损术是目前最可靠最有效的手术治
45、疗LIDs s的方法，也是过去1010年手术治疗PD患者最常采用的方法。单侧苍白球毁损术能显著减少或消除对侧肢体LIDs s，震颤有明显的反应，PD 其它症状也有很大地改善。第76页/共86页 双双侧侧苍苍白白球球毁毁损损术术较较单单侧侧毁毁损损治治疗疗对对运运动动障障碍碍有有更更好好的的效效果果，但但是是双双侧侧毁毁损损有有出出现现认认知知改改变变和和延延髓髓症症状状的的风风险险。这这种种手手术术对对病病例例有有严严格格的的选选择择，很很少少进进行行，不不能能普普遍遍应应用用。LD难治性患者不宜手术治疗。难治性患者不宜手术治疗。毁损术对基底节区结构的损伤是不可逆毁损术对基底节区结构的损伤是不
46、可逆 的，长期效果不如近期显著，因此这种手术的，长期效果不如近期显著，因此这种手术 的开展最终会受到限制。的开展最终会受到限制。第77页/共86页 2.2.脑深部微电极刺激术：DBS的优点是脑损伤少，刺激参数可调节，刺激靶点可改变，双侧植入控制两侧运动症状安全，多数副作用可逆。长期DBS还可干扰丘脑底核的兴奋性输出而具有神经保护性治疗的潜在作用。因此可用其替代不可逆毁损术治疗PD。第78页/共86页 丘脑腹中间部DBS严格限制在震颤突出药物治疗无效的老年患者。丘脑DBS可使8080%90%PD患者手术对侧肢体震颤减轻或完全控制，运动机能障碍有某种程度的改善，甚至肌强直和运动不能也可有明显减轻，
47、并且副作用少。有的DBS还可减少症状波动和延长“开”期时间。由于电极放置的部位不同，丘脑DBS对LD诱导运动障碍的作用不同，其中央部位深后部的刺激较腹中间核的刺激更具抗运动障碍的作用。第79页/共86页 苍白球DBS可以改善PD “关”期的所有症状，明显抑制运动障碍和症状波动。双侧苍白球DBS安全有效，但患者仍需继续服用术前同等剂量的抗PD药物。苍白球DBS反应的效果决定于刺激的部位，刺激其腹部可阻断运动障碍，但可使患者原有的运动不能症状又出现；而刺激其背部虽可改善运动不能，但会加重运动障碍。苍白球DBS 的长期效果尚不能确定。第80页/共86页 丘脑底核DBS可降低刺激电压，且较苍白球DBS
48、更有效，可减少抗PD药物剂量。双侧丘脑底核DBS可影响PD “关”期所有症状，改善PD患者“关”期功能，减少“关”期时间。PD患者的日常生活和运动量表评分减少约6060%；“开”期症状也有改善；震颤改善最明显；显著改善LD诱导的运动障碍（可能是因减少了抗PD药物所致）。第81页/共86页 3.3.神经移植术：自BacklundBacklund等证明肾上腺髓质DA细胞移植到纹状体治疗PD的可行性和有效性后，在PD动物模型和人类患者中，人们已成功地移植了微囊化PC12细胞、转基因修饰细胞等其他几种类型DA能细胞，来改善PD的症状。迄今报道临床效果最好的DA能细胞移植是人类胎儿中脑腹侧部组织（FVM
49、）移植。FVM移植治疗的优点是可持续补充DA，因此能避免或改善长期LD治疗所出现的并发症。FVM存活后可与宿主细胞形成适当的突触联系。这些细胞能调节DA输出，因此是一种更符合正常生理的治疗方案。第82页/共86页 动物实验已证明，移植的胚胎黑质神经元能存活并产生DA，与宿主的神经元形成突触联系，缓解6-OHDA或MPTP所致的运动障碍。尸体解剖证实，有大量移植神经元存活，并与宿主纹状体发生整合，形成广泛的神经支配。临床研究也证实，移植细胞可显著改善临床表现，增加纹状体氟DA的摄取。而且PET（单光子发射CT扫描）证实，氟DA摄取持续增加与移植侧细胞的存活和生存一致，而非手术侧进行性下降与疾病进展相一致。第83页/共86页第84页/共86页第85页/共86页感谢您的观看。第86页/共86页