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1、他唑巴坦及其中间体合成争辩进展报告一、小组成员 冯冬萍 胡婷 占坚 周凯 周良华二、报告摘要 他唑巴坦是一种型b-内酰胺酶抑制剂，具有很强的抑酶活性。报告综述了近些年来国内外对于他唑巴坦及其中间体的合成争辩进展，并对各种反响方法进展了比较和总结。三、药物简介 他唑巴坦tazobactam是日本大鹏制药公司开发的型青霉烷砜类b-内酰胺酶抑制剂。化学名 3a-甲基-7-氧代-3b-1H-1,2,3,-三唑-1-亚甲基-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2a-羧酸 4，4-二氧化物，其最早由Hall T.W1等人从 6-氨基青霉烷酸6-aminopenicillianic aicd,6-APA动
2、身制得，它的构造是在舒巴坦的根底上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最正确的b-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992 年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林1:8首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。他唑巴坦的构造图四、合成方法他唑巴坦的合成依据所承受的原料不同，主要有三条合成路线，分别以舒巴坦，青霉素G 钾盐，和 6-氨基青霉烷酸6-APA为起始原料。1、 他唑巴坦的合成方法他唑巴坦的合成依据所承受的原料不同，主要有三条合成路线，分别以舒巴坦，青霉素 G 钾盐，和 6-氨基青霉烷酸6-APA为起始原料。1.1 以舒巴坦为原料图 1.1有人
3、承受舒巴坦为原料，经叠氮化、保护、环合和脱保护合成他唑巴坦2见图 1.1。这条路线主要存在以下两个缺点：（1） 原料价格高，舒巴坦是以6-APA 为原料，经重氮化、氧化， 氢解、脱溴等几步反响制得的，收率仅为40%多，市场上以原料药形式出售，价格较高。（2） 甲基的直接叠氮化反响难于发生，产率很低，是制约本合成路线的关键所在。邻位的硫已被完全氧化且甲基上没有其它取代基的状况下，叠氮化反响是格外困难的。因此，这条路线只能作为理论争辩丰富他唑巴坦的合成方法， 并不能用于实际生产中去。1.2 以青霉素G 钾盐为原料Micetich R.G 和Maiti S.N 等人 1986 年报道了以青霉素G 钾
4、盐为原料合成他唑巴坦的合成路线3,4，这条合成路线除前四步反响外，其余步骤与以 6-APA 为原料的合成路线完全吻合。其前四步见图 1.2：图 1.2此路线优点在于青霉素G 钾盐相对于 6-氨基青霉烷酸价格廉价的多，缺点在于它同样使用了危急易爆的物质和在亲核取代反响中生成了六元环异构化副产物，总收率与前法相当。1.3 以 6-氨基青霉烷酸6-APA为原料以 6-氨基青霉烷酸6-aminopenicillianic acid, 6-APA 为原料合成他唑巴坦的争辩最为活泼，Hall T.W.等人提出以 6-氨基青霉烷酸法制得1，目前国外工业化生产他唑巴坦的工艺路线大多以其为起始原料。工业上以 6
5、-APA 为原料合成他唑巴坦的路线大致有两条2-5,但它们只是在前几步反响的溴化深度；反响的先后次序略有不同，其路线总结如图 1.3：图 1.32 、关于他唑巴坦中间产物的合成2.1 2b-三唑甲基青霉烷酸酯的合成2b-三唑甲基青霉烷酸酯是他唑巴坦合成过程中最关键的一步 中间体之一，由于此步反响的收率始终很低，所以他的改进空间很大， 目前国内外对他的争辩很多，本报告在这里介绍一些传统的以及最的争辩成果。2.1.1 叠氮化物的环加成常用的环加成试剂主要有两种，即乙炔1-3，6和醋酸乙烯酯7，8。其中以乙炔为原料的合成路线应用较早，其优点是乙炔廉价易得，并且人们对此反响争辩也很多，工业化的生产工艺
6、也已很成熟；其缺点是反响产率较低，只有 55%左右，而使用醋酸乙烯酯对叠氮化物进展环加成可以使产率相应提高到 78%，反响中的醋酸乙烯酯是有乙酸乙酯和乙炔反响制得，但是两种反响均需在高压反响釜内进展，并且乙炔为易燃易爆气体，使反响存在肯定的危急性。2.1.2 直接加三氮唑11-三甲基硅基-1，2，3-三唑曾有报道，以 6-APA 为原料合成他唑巴坦的过程中，使用 1-三甲基硅基-1，2，3-三唑可直接生成三唑甲基青霉烷酸而不必要经过中间体杂氮环丁酮不对称二硫化物再到达最终目标产物9。据报道，此步反响的收率可到达48%。其优点是反响条件相对温存，与上面所提到的叠氮化物的环加成相比后者避开了使用高
7、危急性的照旧日报试剂，然而三氮唑价格昂贵，原料 1-三甲基硅基-1，2， 3-三唑合成困难，收率低，且合成过程中可能发生爆炸，制造三甲基硅基三氮唑的三甲基氯硅烷不能回收，因此未见工业化报道。 2利用有机金属盐合成三唑甲基青霉烷酸酯使用醋酸亚汞作催化剂，在反响体系中参加 1-氢-1，2，3-三唑， 在乙腈作溶剂的状况下直接与双硫开环物反响可以制得 2-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯。此反响的优点是反响收率很高，可到达74%； 其缺点在于此反响需要使用有毒的汞盐及乙腈，而其反响时间较长， 需 6 小时10。见图 2.1.2a：图 2.1.2a在整个使用合成三唑他唑巴坦的路线当中，有一个无法避开的问题，即
8、三氮唑与 2b-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯发生亲核取代反响时生成六员环等副产物，不但使产物分别困难，更导致了目标产物2b- 三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯手率低，进而影响了他唑巴坦合成的总收率，使其本钱很高。据报道11，使用三氮唑的银盐与杂氮环丁酮的不对称双硫开环物发生反响可直接生成 2b-三唑甲基青霉烷酸二苯甲酯，而且此反响没有六员环异构化产物生成图 2.1.2b。此反响中参加肯定量的碘，使得三氮唑银中的银很快形成沉淀，从而增加三氮唑的亲核性。据报道，此步反响收率可到达75%，它实现了关环与三氮唑取代一步完成，最终可大大提高他唑巴坦的收率，据徐卫良等人报道11，利用此方法，可以使他唑巴坦的总收率提高到
9、54%，这是迄今为止所报道的他唑巴坦合成的最高收率。见图 2.1.2c：图 2.1.2b图 2.1.2c2.2 关于溴代青霉烷酸二苯甲酯亚砜的合成将溴化物氧化成亚砜是后续开环反响所必需的。可承受的氧化剂有双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、二氧化锰、臭氧等12-19。对于溴代青霉烷酸二苯甲酯的氧化方法也是多种多样，这里主要介绍工业化生产过程中主要使用的方法以及对于今后改进工艺有潜在作用的方法。氧化反响见图 2.2。图 2.22.2.1 传统工艺1） 间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)法在他唑巴坦的工业化生产过程当中，间氯过氧苯甲酸和过氧乙酸是最常用的两种氧化剂，在早期的报道中溴代青霉烷酸二
10、苯甲酯可被间氯过氧苯甲酸m-CPBA氧化生成溴代青霉烷酸二苯甲酯亚砜，此反响以m-CPBA 为氧化剂，四氢呋喃为溶剂，室温下即可进展，反响70 分钟，产率可达 90%。2） 过氧乙酸法过氧乙酸间氯过氧苯甲酸而言要廉价得多。使用过氧乙酸为氧化剂时，其浓度对反响的影响很大。Ronald 等人4曾以 40%的过氧乙酸为氧化剂氧化 6-溴代青霉烷酸二苯甲酯，收率在 90%以上，但高质量分数的过氧乙酸的制备即担忧全又不经济，并且稳定性差，易导致青霉烷酸二苯甲酯亚砜过氧化而生成青霉烷酸二苯甲酯砜,；因而大多数反响都承受低质量分数的过氧乙酸。据宋丹青等人报道19，以6%?%的过氧乙酸氧化，收率也可到达 75
11、.2%。2.2.2 最近一些的氧化方法1） 双氧水，六氟异丙醇法HFIP此方法由Ravikumar, K. S.报道12，能高效地将一般硫醚氧化为亚砜。将此法应用到他唑巴坦的合成当中，以六氟异丙醇为溶剂， 以质量分数为30%的双氧水为氧化剂室温下将溴代化合物氧化成溴代亚砜，此反响物过氧化物溴代锋生成。其缺点是六氟异丙醇价格昂贵， 毒性大，并且其沸点低，挥发性大，回收困难。2） 双氧水，苯酚/三氟苯酚法据文献报道，使用双氧水为氧化剂，苯酚或三氟苯酚为溶剂，可以高效有选择性的将硫醚氧化成亚砜20-21。此方法可在他唑巴坦的生产当中被格外好的利用，6b-溴青霉烷酸二苯甲酯可以在短时间内被氧化成 6b
12、-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜，并且没有副产物砜的生成，其产率可到达 95%以上。3） 空气氧化法此法由Martin S E 和Rossi L I 22在 2023 年首先报道，它以Fe(NO ) -FeBr为催化剂，乙腈为溶剂，空气为氧化剂室温下氧化硫3 33醚为亚砜。此方法可引入到他唑巴坦的合成中23，据报道在同样的氧化剂和催化剂存在的状况下，使用极性非质子的 DMF 为溶剂，可以高效的将 2-溴青霉烷酸二苯甲酯氧化成 2-溴青霉烷酸二苯甲酯亚砜而无副产物砜，收率 90%。空气氧化法比较抱负，反响时间短本钱低收率高，并且没有污染的产生，符合绿色化学的精神，提高了原子经济性。但是所用DMF 有较高
13、的蒸汽压，沸点也较高，致使后处理不便，此为空气氧化法的缺点所在。4） IBX 法高碘试剂在有机合成化学中的应用，已经引起广泛的关注，高碘酸钠应用在硫醚氧化成亚砜的反响中已有报道，然而，在众多高碘试剂中，1-羟基-1，2-苯碘酰-31H-酮-1-氧化物IBX以其温存的、选择性的反响特性已经在多类有机合成反响中得到了应用；同时， 它还兼有低毒、易溶于多种溶剂及后处理简洁等优点。用 IBX 做氧化剂，可将溴代溴青霉烷酸二苯甲酯氧化成溴代亚砜24。反响在室温下进展，在反响体系中参加四乙基溴化铵作催化剂，反响在半小时内完成，并且只选择性的生成了亚砜而没有砜的存在，收率可到达89%。2.3 对于溴代青霉烷
14、酸 3 位羧基的保护方法为防止脱羧反响的发生以及在后续反响中羧基有可能发生其他 副反响，羧基保护是必需的。保护试剂的选择上，首先要考虑产品中含有一个对水解敏感的-内酰胺环，为了防止其在脱保护时开环， 只能选择对硝基苄基、对甲氧基苄基、以及二苯基甲基等脱保护条件温存的基团来进展羧酸保护；其次保护基必需耐碱性，在化学反响中较为稳定。以下是一些最为常用的保护试剂。2.3.1 使用对硝基苄基保护对硝基苄基是保护羧基的重要试剂，在他唑巴坦的合成中，可使用对硝基苄氯化苄保护 3 位羧基。此反响在室温下即可进展，使用 N， N-二甲基乙酰胺DMAC为溶剂，产率可到达 70%25。2.3.2 使用二苯腙保护以
15、稳定的二苯腙氧化来进展羧基保护的方法是对于溴代青霉烷酸 3 位羧基进展保护的最常用方法26。此方法较为成熟，而且其可在过氧乙酸存在的状况下是合成过程中对于1 位硫醚的氧化和对3 位羧基的保护同时进展，其中氧化保护两部收率可达90%。试验证明，反响中参加的KI 在此反响中被氧化为高碘酸而起氧化剂的作用。使用二苯腙的缺点在于，一方面二苯腙价格昂贵，本钱较高；另一方面其易引起副反响，给后处理及提纯带来了不便27。2.3.3 以二苯甲醇为保护试剂二苯甲醇相对于二苯腙而言价格相对低廉，反响时间短，条件温存，反响产率高。在他唑巴坦的合成当中是一种格外重要的保护试剂6。用二环己基碳二亚胺DCC，dicyoh
16、exlcarbodiimide作为酯化缩合剂。当用DCC 法来制备 2b-溴青霉烷酸二苯甲酯时，反响在短时间内完成。催化剂使用二甲氨基吡啶DMAP，DMAP 在反响体系中起有机碱的作用，它的参加使反响系统活性增加，反响在室温下进展， 瞬间完成，收率接近100%11。DCC 法是一种抱负的酯化方法，特别适用于 2b-溴青霉烷酸那样位阻较大且有敏感基团的酸和二苯甲醇那样活性弱且易脱羟基形成稳定正离子的醇之间的酯化。图 2.3 是对各种羧基保护方法的总结：图 2.3五、报告结论由于他唑巴坦优异的临床性能，国内外对其合成进展了广泛争辩。其目前最为普遍的生产工艺中，他唑巴坦的最终收率仅为 12%， 所以
17、进一步改进他唑巴坦的合成工艺，提高其产率已经成为当务之 急。然而我们也应看到，他唑巴坦的抑酶效果虽然高于克拉维酸和舒巴坦，但其对头孢菌素酶的抑制效果也并不明显。因此，在争辩改进他唑巴坦合成路线，降低其本钱的同时，乐观开发的高效、广谱的-内酰胺酶抑制剂也将是科研工作者面临的重要课题之一。六、参考文献1 Hall T W, Maiti S N, Micetich R G, et al. Royal Society of Chemistry, 1985, 22: 242-245.2 Zhang Jianmin，Zhong Chaoping. Chinese Journal of Pharmaceut
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