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1、1n n糖尿病糖尿病n n胰岛素胰岛素n n胰岛素的药理作用胰岛素的药理作用n n胰岛素的应用胰岛素的应用n n口服降血糖药口服降血糖药 第三十七章第三十七章 胰岛素和口服降血糖药胰岛素和口服降血糖药2糖尿病的定义及分类糖尿病的定义及分类n n定义：定义：由遗传和环境等因素引起胰岛素绝对由遗传和环境等因素引起胰岛素绝对或相对减少，以慢性高血糖为主要表现的一或相对减少，以慢性高血糖为主要表现的一组临床综合征。临床表现为高血糖、糖尿、组临床综合征。临床表现为高血糖、糖尿、多饮、多尿及多食，体重下降，多饮、多尿及多食，体重下降，慢性并发症慢性并发症有眼、肾、神经、血管和心脏、肢体等病变，有眼、肾、神
2、经、血管和心脏、肢体等病变，肺结核、细菌、皮肤真菌感染等。肺结核、细菌、皮肤真菌感染等。急性并发急性并发症症有糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸有糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等。性酸中毒等。3n n分为两种类型：分为两种类型：分为两种类型：分为两种类型：n n1 1型，即胰岛素依赖型糖尿病型，即胰岛素依赖型糖尿病型，即胰岛素依赖型糖尿病型，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)(IDDM)；n n2 2型，即非胰岛素依赖型糖尿病型，即非胰岛素依赖型糖尿病型，即非胰岛素依赖型糖尿病型，即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM(NIDDM），也），也），也），也称成人发病型糖尿病，多在称成人发病
3、型糖尿病，多在称成人发病型糖尿病，多在称成人发病型糖尿病，多在35403540岁之后发病，岁之后发病，岁之后发病，岁之后发病，占糖尿病患者占糖尿病患者占糖尿病患者占糖尿病患者90%90%以上以上以上以上 。n n20072007年，我国大陆地区（不包括港、澳、台）年，我国大陆地区（不包括港、澳、台）年，我国大陆地区（不包括港、澳、台）年，我国大陆地区（不包括港、澳、台）已经成为仅次于已经成为仅次于已经成为仅次于已经成为仅次于印度印度印度印度（40854085万人）的万人）的万人）的万人）的糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病第第第第二大国，患者二大国，患者二大国，患者二大国，患者39813981万人，患病
4、率万人，患病率万人，患病率万人，患病率4.3%4.3%；预计；预计；预计；预计20252025年达到年达到年达到年达到59275927万人，患病率达万人，患病率达万人，患病率达万人，患病率达5.6%5.6%。4 胰岛素是一种由两条肽链组成的酸性蛋胰岛素是一种由两条肽链组成的酸性蛋白质，其两条肽链通过两个二硫键共价结合。白质，其两条肽链通过两个二硫键共价结合。药用胰岛素药用胰岛素根据来源分为两类：根据来源分为两类：n n动物胰岛素：从牛、猪等动物的胰腺中提动物胰岛素：从牛、猪等动物的胰腺中提取，按纯度不同又分为高纯度和低纯度胰岛取，按纯度不同又分为高纯度和低纯度胰岛素两种。素两种。n n人工合成
5、胰岛素：通过基因重组技术生产，人工合成胰岛素：通过基因重组技术生产，是一种与天然的人胰岛素相同的高纯度制剂，是一种与天然的人胰岛素相同的高纯度制剂，可静脉注射。可静脉注射。第一节第一节 胰岛素胰岛素(insulin)(insulin)5【体内过程体内过程】n n为小分子蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口为小分子蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口为小分子蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口为小分子蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口服无效，服无效，服无效，服无效，因此必须注射给药因此必须注射给药因此必须注射给药因此必须注射给药，皮下注射吸收快，尤，皮下注射吸收快，尤，皮下注射吸收快，尤，皮下
6、注射吸收快，尤以前臂外侧和腹臂明显。以前臂外侧和腹臂明显。以前臂外侧和腹臂明显。以前臂外侧和腹臂明显。n n代谢快，代谢快，代谢快，代谢快，t t t t1/21/2为为为为10min10min，但作用可维持数小时。，但作用可维持数小时。，但作用可维持数小时。，但作用可维持数小时。n n在肝和肾中灭活，由谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，在肝和肾中灭活，由谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，在肝和肾中灭活，由谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，在肝和肾中灭活，由谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰再由
7、蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解，因此严重肝、肾不全者影响其灭岛素酶直接水解，因此严重肝、肾不全者影响其灭岛素酶直接水解，因此严重肝、肾不全者影响其灭岛素酶直接水解，因此严重肝、肾不全者影响其灭活，活，活，活，t t t t1/21/2延长。延长。延长。延长。n n加锌或加碱性鱼精蛋白使溶解度降低且稳定，延缓加锌或加碱性鱼精蛋白使溶解度降低且稳定，延缓加锌或加碱性鱼精蛋白使溶解度降低且稳定，延缓加锌或加碱性鱼精蛋白使溶解度降低且稳定，延缓吸收，中、长效制剂，注射部位发生沉淀。均为混吸收，中、长效制剂，注射部位发生沉淀。均为混吸收，中、长效制剂，注射部位发生沉淀。均为混吸收
8、，中、长效制剂，注射部位发生沉淀。均为混悬剂，不可静注。悬剂，不可静注。悬剂，不可静注。悬剂，不可静注。678【胰岛素的药理作用胰岛素的药理作用】1.1.糖代谢糖代谢糖代谢糖代谢 降低血糖降低血糖降低血糖降低血糖：能加速葡萄糖的有氧氧化和无能加速葡萄糖的有氧氧化和无氧酵解，促进糖原的合成和贮存，促进葡萄糖转变为氧酵解，促进糖原的合成和贮存，促进葡萄糖转变为脂肪，抑制糖原分解和糖异生。脂肪，抑制糖原分解和糖异生。使血糖来源减少，去使血糖来源减少，去路增加。路增加。2.2.脂肪代谢脂肪代谢脂肪代谢脂肪代谢 降低血酮体降低血酮体降低血酮体降低血酮体：可促进脂肪合成，抑制脂可促进脂肪合成，抑制脂肪分解
9、，减少游离脂肪酸和酮体的生成。肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。3.3.蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢 促进氨基酸进入细胞，直接作用于核促进氨基酸进入细胞，直接作用于核糖体，糖体，促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成；抑制蛋白质分解抑制蛋白质分解。94.4.心血管系统心血管系统心血管系统心血管系统 加快心率、加强心肌收缩力和减少肾加快心率、加强心肌收缩力和减少肾加快心率、加强心肌收缩力和减少肾加快心率、加强心肌收缩力和减少肾血流血流血流血流。5.5.钾离子转运钾离子转运钾离子转运钾离子转运 可激活可激活可激活可激活Na-kNa-k+-ATP-ATP酶，酶
10、，酶，酶，促进钾离子内流，促进钾离子内流，促进钾离子内流，促进钾离子内流，增高细胞内钾离子浓度。增高细胞内钾离子浓度。增高细胞内钾离子浓度。增高细胞内钾离子浓度。【胰岛素的药理作用胰岛素的药理作用】10【作用机制作用机制】vv胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已知胰岛素胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已知胰岛素胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已知胰岛素胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用，已知胰岛素受体是由受体是由受体是由受体是由2 2个个个个 亚单位和亚单位和亚单位和亚单位和2 2个个个个 亚单位亚单位亚单位亚单位组成的大分子蛋组成的大分子蛋组成的大分子蛋组成的大分子蛋白复合物。白复合物。白
11、复合物。白复合物。vv 单位位于胞膜外，含胰岛素结合部位，单位位于胞膜外，含胰岛素结合部位，单位位于胞膜外，含胰岛素结合部位，单位位于胞膜外，含胰岛素结合部位，亚单位为亚单位为亚单位为亚单位为跨膜蛋白，含酪氨酸蛋白激酶（跨膜蛋白，含酪氨酸蛋白激酶（跨膜蛋白，含酪氨酸蛋白激酶（跨膜蛋白，含酪氨酸蛋白激酶（TPKTPKTPKTPK），具有接受与），具有接受与），具有接受与），具有接受与传递信息的功能，传递信息的功能，传递信息的功能，传递信息的功能，当胰岛素与其受体当胰岛素与其受体当胰岛素与其受体当胰岛素与其受体 亚单位结合后，亚单位结合后，亚单位结合后，亚单位结合后，迅速引起迅速引起迅速引起迅速引
12、起 亚单位的自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激亚单位的自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激亚单位的自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激亚单位的自身磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，使胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而启酶，使胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而启酶，使胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而启酶，使胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而启动了磷酸化的连锁反应，产生降血糖效应。动了磷酸化的连锁反应，产生降血糖效应。动了磷酸化的连锁反应，产生降血糖效应。动了磷酸化的连锁反应，产生降血糖效应。11【作用机制作用机制】vv活化的胰岛素受体激酶可通过活化的胰岛素受体激酶可通过活化的胰岛素受体激酶可通过活化的胰岛素受体激
13、酶可通过GG蛋白激活磷脂酶蛋白激活磷脂酶蛋白激活磷脂酶蛋白激活磷脂酶C C，通过第二信使产生生物效应。，通过第二信使产生生物效应。，通过第二信使产生生物效应。，通过第二信使产生生物效应。vv胰岛素可以使葡萄糖载体蛋白从细胞内重新分布胰岛素可以使葡萄糖载体蛋白从细胞内重新分布胰岛素可以使葡萄糖载体蛋白从细胞内重新分布胰岛素可以使葡萄糖载体蛋白从细胞内重新分布到细胞膜，从而加速葡萄糖的转运和利用到细胞膜，从而加速葡萄糖的转运和利用到细胞膜，从而加速葡萄糖的转运和利用到细胞膜，从而加速葡萄糖的转运和利用。12【临床应用临床应用】1.糖尿病糖尿病 注射用普通胰岛素制剂是治疗糖尿病注射用普通胰岛素制剂是
14、治疗糖尿病注射用普通胰岛素制剂是治疗糖尿病注射用普通胰岛素制剂是治疗糖尿病特别是特别是特别是特别是1 1 1 1型糖尿病最合理措施。目前主要用于：型糖尿病最合理措施。目前主要用于：型糖尿病最合理措施。目前主要用于：型糖尿病最合理措施。目前主要用于：vv1 1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病：胰岛素是唯一的治疗药物，且须终胰岛素是唯一的治疗药物，且须终胰岛素是唯一的治疗药物，且须终胰岛素是唯一的治疗药物，且须终生服药。生服药。生服药。生服药。vv2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病：经饮食控制及口服降血糖药疗效不经饮食控制及口服降血糖药疗效不经饮食控制及口服降血糖药疗效不经饮食控制及口服降血糖
15、药疗效不满意的糖尿病患者。满意的糖尿病患者。满意的糖尿病患者。满意的糖尿病患者。vv糖尿病伴有并发症糖尿病伴有并发症糖尿病伴有并发症糖尿病伴有并发症：高热、感染、甲亢、消耗性：高热、感染、甲亢、消耗性：高热、感染、甲亢、消耗性：高热、感染、甲亢、消耗性疾病、妊娠、手术、创伤等情况时。疾病、妊娠、手术、创伤等情况时。疾病、妊娠、手术、创伤等情况时。疾病、妊娠、手术、创伤等情况时。vv糖尿病急性并发症糖尿病急性并发症糖尿病急性并发症糖尿病急性并发症：糖尿病：糖尿病：糖尿病：糖尿病酮症酸中毒酮症酸中毒酮症酸中毒酮症酸中毒或非酮症或非酮症或非酮症或非酮症高渗性昏迷。高渗性昏迷。高渗性昏迷。高渗性昏迷。
16、132.细胞内缺钾细胞内缺钾临床上将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常临床上将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常临床上将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常临床上将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为称为称为称为GIKGIK）可促进钾内流，可以治疗高血钾症。）可促进钾内流，可以治疗高血钾症。）可促进钾内流，可以治疗高血钾症。）可促进钾内流，可以治疗高血钾症。14胰岛素制剂分类：胰岛素制剂分类：1.1.速效胰岛素速效胰岛素速效胰岛素速效胰岛素：包括正规胰岛素和：包括正规胰岛素和：包括正规胰岛素和：包括正规胰岛素和lispro insulinlispro insulin。共同共同共同共同特
17、点：溶解度高、特点：溶解度高、特点：溶解度高、特点：溶解度高、可静脉注射、皮下注射，可静脉注射、皮下注射，可静脉注射、皮下注射，可静脉注射、皮下注射，起起起起效快，作用时间短效快，作用时间短效快，作用时间短效快，作用时间短（维持（维持（维持（维持6 68h8h）。2.2.中效胰岛素中效胰岛素中效胰岛素中效胰岛素：包括低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌：包括低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌：包括低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌：包括低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌胰岛素，维持胰岛素，维持胰岛素，维持胰岛素，维持（181824h24h），不能静脉给药，只能不能静脉给药，只能不能静脉给药，只能不能静脉给药，只能皮下注射皮下注
18、射皮下注射皮下注射 3.3.长效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素:精蛋白锌胰岛素，维持精蛋白锌胰岛素，维持精蛋白锌胰岛素，维持精蛋白锌胰岛素，维持（242436h36h），不能静脉给药，只能皮下注射。不能静脉给药，只能皮下注射。不能静脉给药，只能皮下注射。不能静脉给药，只能皮下注射。4.4.单组分胰岛素单组分胰岛素单组分胰岛素单组分胰岛素:为高纯度胰岛素为高纯度胰岛素为高纯度胰岛素为高纯度胰岛素（纯度大于（纯度大于（纯度大于（纯度大于99%99%99%99%）。胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂:Exubera 2006:Exubera 2006年年1 1月上市月上市15【不良反应不良反应】1.1.
19、低血糖及低血糖休克：低血糖及低血糖休克：低血糖及低血糖休克：低血糖及低血糖休克：是最重要、最常见的不良反应，是最重要、最常见的不良反应，是最重要、最常见的不良反应，是最重要、最常见的不良反应，早期表现为饥饿早期表现为饥饿早期表现为饥饿早期表现为饥饿 感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重 者会引起昏迷、休克甚至死亡。者会引起昏迷、休克甚至死亡。者会引起昏迷、休克甚至死亡。者会引起昏迷、休克甚至死亡。治疗：治疗：治疗：治疗：口服糖水；重者立即静注口服糖水；重者立即静注
20、口服糖水；重者立即静注口服糖水；重者立即静注50%50%50%50%葡萄糖注射液葡萄糖注射液葡萄糖注射液葡萄糖注射液202040ml40ml进行进行进行进行抢救。（要注意鉴别昏迷类型）抢救。（要注意鉴别昏迷类型）抢救。（要注意鉴别昏迷类型）抢救。（要注意鉴别昏迷类型）2.2.过敏反应：过敏反应：过敏反应：过敏反应：一般反应轻微而短暂，如荨麻疹，偶见过敏性休一般反应轻微而短暂，如荨麻疹，偶见过敏性休一般反应轻微而短暂，如荨麻疹，偶见过敏性休一般反应轻微而短暂，如荨麻疹，偶见过敏性休克。可用组胺受体阻断药处理；严重者用克。可用组胺受体阻断药处理；严重者用克。可用组胺受体阻断药处理；严重者用克。可用
21、组胺受体阻断药处理；严重者用GCSGCS。3.3.局部反应：局部反应：局部反应：局部反应：注射部位出现炎症，皮下硬结，皮下脂肪萎缩。注射部位出现炎症，皮下硬结，皮下脂肪萎缩。注射部位出现炎症，皮下硬结，皮下脂肪萎缩。注射部位出现炎症，皮下硬结，皮下脂肪萎缩。164.胰岛素抵抗：指胰岛素抵抗：指机体对胰岛素的敏感性降低，可机体对胰岛素的敏感性降低，可机体对胰岛素的敏感性降低，可机体对胰岛素的敏感性降低，可分为急性和慢性两种类型。分为急性和慢性两种类型。分为急性和慢性两种类型。分为急性和慢性两种类型。vv急性抵抗性：急性抵抗性：急性抵抗性：急性抵抗性：由于创伤、手术、情绪激动等应激原由于创伤、手术
22、、情绪激动等应激原由于创伤、手术、情绪激动等应激原由于创伤、手术、情绪激动等应激原因，血中拮抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，因，血中拮抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，因，血中拮抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，因，血中拮抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时，血中大量游离脂肪酸和酮体存在妨碍葡萄糖的摄取血中大量游离脂肪酸和酮体存在妨碍葡萄糖的摄取血中大量游离脂肪酸和酮体存在妨碍葡萄糖的摄取血中大量游离脂肪酸和酮体存在妨碍葡萄糖的摄取和利用，使胰岛素作用锐减。治疗上主要是消除诱和利用，使胰岛素作用锐减。治疗上主要是消除诱和利用，使胰岛素作用锐减。治疗上主要是消除诱和利用，使胰岛素作用锐减。
23、治疗上主要是消除诱因，短期内加大因，短期内加大因，短期内加大因，短期内加大InsIns的用量。的用量。的用量。的用量。vv慢性抵抗性：产生的原因较为复杂，慢性抵抗性：产生的原因较为复杂，慢性抵抗性：产生的原因较为复杂，慢性抵抗性：产生的原因较为复杂，可能与体内产可能与体内产可能与体内产可能与体内产生的生的生的生的InsIns抗体有关，抗体有关，抗体有关，抗体有关，受体前异常：体内产生了抗胰受体前异常：体内产生了抗胰受体前异常：体内产生了抗胰受体前异常：体内产生了抗胰岛素受体的抗体，可更换不同动物来源的胰岛素制岛素受体的抗体，可更换不同动物来源的胰岛素制岛素受体的抗体，可更换不同动物来源的胰岛素
24、制岛素受体的抗体，可更换不同动物来源的胰岛素制剂或用免疫抑制剂控制症状；剂或用免疫抑制剂控制症状；剂或用免疫抑制剂控制症状；剂或用免疫抑制剂控制症状；受体水平变化：胰受体水平变化：胰受体水平变化：胰受体水平变化：胰岛素受体数目减少，岛素受体数目减少，岛素受体数目减少，岛素受体数目减少，受体后异常：靶细胞膜上葡受体后异常：靶细胞膜上葡受体后异常：靶细胞膜上葡受体后异常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，可换用高纯度胰岛素。萄糖转运系统失常，可换用高纯度胰岛素。萄糖转运系统失常，可换用高纯度胰岛素。萄糖转运系统失常，可换用高纯度胰岛素。17药物相互作用：n n利尿药：噻嗪类、速尿利尿药：噻嗪类、速尿-
25、抑制内源性胰岛素分抑制内源性胰岛素分泌泌n n糖皮质激素、肾上腺素等：升高血糖，拮抗胰糖皮质激素、肾上腺素等：升高血糖，拮抗胰岛素作用岛素作用n n受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反应，掩盖心率加快等早期低血糖症状，可致反应，掩盖心率加快等早期低血糖症状，可致严重低血糖严重低血糖n n乙醇：抑制糖异生，减少肝糖输出，可致严重乙醇：抑制糖异生，减少肝糖输出，可致严重低血糖低血糖18第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药n n胰岛素增敏剂：噻唑烷酮类胰岛素增敏剂：噻唑烷酮类n n磺酰脲类磺酰脲类n n双胍类双胍类n n葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂n
26、n餐时血糖调节药餐时血糖调节药n n其它新型降血糖药其它新型降血糖药19血糖达标的三个标准n n血糖达标的三个标准是血糖达标的三个标准是血糖达标的三个标准是血糖达标的三个标准是空腹血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖、餐后餐后餐后餐后2 2 2 2小时血糖小时血糖小时血糖小时血糖及及及及糖糖糖糖化血红蛋白化血红蛋白化血红蛋白化血红蛋白均达标均达标均达标均达标。很多糖尿病患者只重视空腹和餐后。很多糖尿病患者只重视空腹和餐后。很多糖尿病患者只重视空腹和餐后。很多糖尿病患者只重视空腹和餐后2 2 2 2小时血糖，而忽视了糖化血红蛋白的检测。小时血糖，而忽视了糖化血红蛋白的检测。小时血糖，而忽视了糖化血红蛋白
27、的检测。小时血糖，而忽视了糖化血红蛋白的检测。n n只有空腹血糖控制在只有空腹血糖控制在只有空腹血糖控制在只有空腹血糖控制在4.44.44.44.46.16.16.16.1毫摩尔毫摩尔毫摩尔毫摩尔/升之间，餐后升之间，餐后升之间，餐后升之间，餐后2 2 2 2小时血糖控制在小时血糖控制在小时血糖控制在小时血糖控制在4.44.44.44.48.08.08.08.0毫摩尔毫摩尔毫摩尔毫摩尔/升之间，糖化血红蛋升之间，糖化血红蛋升之间，糖化血红蛋升之间，糖化血红蛋白控制在白控制在白控制在白控制在6.5%6.5%6.5%6.5%以下，才能达到理想的控制目标，即不仅以下，才能达到理想的控制目标，即不仅以
28、下，才能达到理想的控制目标，即不仅以下，才能达到理想的控制目标，即不仅要控制基础状态下的空腹高血糖，还要控制负荷状态的要控制基础状态下的空腹高血糖，还要控制负荷状态的要控制基础状态下的空腹高血糖，还要控制负荷状态的要控制基础状态下的空腹高血糖，还要控制负荷状态的餐后高血糖，这两个血糖都控制好了，糖化血红蛋白才餐后高血糖，这两个血糖都控制好了，糖化血红蛋白才餐后高血糖，这两个血糖都控制好了，糖化血红蛋白才餐后高血糖，这两个血糖都控制好了，糖化血红蛋白才能降到理想水平，进而延缓和防止多种并发症的发生。能降到理想水平，进而延缓和防止多种并发症的发生。能降到理想水平，进而延缓和防止多种并发症的发生。能
29、降到理想水平，进而延缓和防止多种并发症的发生。20n n糖化血红蛋白糖化血红蛋白糖化血红蛋白糖化血红蛋白是衡量血糖控制水平的重要指标是衡量血糖控制水平的重要指标是衡量血糖控制水平的重要指标是衡量血糖控制水平的重要指标 ，糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红，糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红，糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红，糖化血红蛋白是人体血液中红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物。糖化血红蛋白越高表蛋白与血糖结合的产物。糖化血红蛋白越高表蛋白与血糖结合的产物。糖化血红蛋白越高表蛋白与血糖结合的产物。糖化血红蛋白越高表示血糖与血红蛋白结合越多，糖尿病病情也越示血糖与血红蛋白结合越
30、多，糖尿病病情也越示血糖与血红蛋白结合越多，糖尿病病情也越示血糖与血红蛋白结合越多，糖尿病病情也越重。糖化血红蛋白的英文代号为重。糖化血红蛋白的英文代号为重。糖化血红蛋白的英文代号为重。糖化血红蛋白的英文代号为HbA1cHbA1cHbA1cHbA1c。n n糖化血红蛋白的特点：糖化血红蛋白的特点：糖化血红蛋白的特点：糖化血红蛋白的特点：与血糖值相平行。所与血糖值相平行。所与血糖值相平行。所与血糖值相平行。所以能反映血糖控制水平。以能反映血糖控制水平。以能反映血糖控制水平。以能反映血糖控制水平。生成缓慢。用餐不生成缓慢。用餐不生成缓慢。用餐不生成缓慢。用餐不影响其测定。影响其测定。影响其测定。影
31、响其测定。一旦生成就不易分解。能很好一旦生成就不易分解。能很好一旦生成就不易分解。能很好一旦生成就不易分解。能很好地反映较长时间的血糖控制程度地反映较长时间的血糖控制程度地反映较长时间的血糖控制程度地反映较长时间的血糖控制程度较少受血红较少受血红较少受血红较少受血红蛋白水平的影响。蛋白水平的影响。蛋白水平的影响。蛋白水平的影响。21n n糖化血红蛋白能够反映过去糖化血红蛋白能够反映过去糖化血红蛋白能够反映过去糖化血红蛋白能够反映过去2 2 2 23 3 3 3个月血糖控制个月血糖控制个月血糖控制个月血糖控制的平均水平，它不受偶尔一次血糖升高或降低的平均水平，它不受偶尔一次血糖升高或降低的平均水
32、平，它不受偶尔一次血糖升高或降低的平均水平，它不受偶尔一次血糖升高或降低的影响，因此对糖化血红蛋白进行测定，可以的影响，因此对糖化血红蛋白进行测定，可以的影响，因此对糖化血红蛋白进行测定，可以的影响，因此对糖化血红蛋白进行测定，可以比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平。世界权威机构对于糖化血红蛋白有着明确的控世界权威机构对于糖化血红蛋白有着明确的控世界权威机构对于糖化血红蛋白有着明确的控世界权威机构对于糖化血红蛋白有着明确的控制指标，制指标，制指标，制指标，ADAA
33、DAADAADA（美国糖尿病学会）建议糖化血（美国糖尿病学会）建议糖化血（美国糖尿病学会）建议糖化血（美国糖尿病学会）建议糖化血红蛋白控制在小于红蛋白控制在小于红蛋白控制在小于红蛋白控制在小于7 7 7 7，IDFIDFIDFIDF（国际糖尿病联盟）（国际糖尿病联盟）（国际糖尿病联盟）（国际糖尿病联盟）建议糖化血红蛋白控制标准为小于建议糖化血红蛋白控制标准为小于建议糖化血红蛋白控制标准为小于建议糖化血红蛋白控制标准为小于6.56.56.56.5，目，目，目，目前我国将糖尿病患者糖化血红蛋白的控制标准前我国将糖尿病患者糖化血红蛋白的控制标准前我国将糖尿病患者糖化血红蛋白的控制标准前我国将糖尿病患
34、者糖化血红蛋白的控制标准定为定为定为定为6.56.56.56.5以下。以下。以下。以下。22一、胰岛素增敏剂一、胰岛素增敏剂 噻唑烷酮类：噻唑烷酮类：噻唑烷酮类：噻唑烷酮类：罗格列酮罗格列酮罗格列酮罗格列酮（RosiglitazoneRosiglitazone文迪雅文迪雅文迪雅文迪雅 ）、吡格列酮）、吡格列酮）、吡格列酮）、吡格列酮（PioglitazonePioglitazone）【药理作用药理作用药理作用药理作用】1.1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖：改善胰岛素抵抗、降低高血糖：改善胰岛素抵抗、降低高血糖：改善胰岛素抵抗、降低高血糖：可降低骨骼肌、脂可降低骨骼肌、脂可降低骨骼肌、脂可降低骨骼
35、肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；使患者空腹血糖、餐肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；使患者空腹血糖、餐肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；使患者空腹血糖、餐肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；使患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低。后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低。后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低。后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低。与其他降血糖药联用，可增强疗效，减少胰岛素用与其他降血糖药联用，可增强疗效，减少胰岛素用与其他降血糖药联用，可增强疗效，减少胰岛素用与其他降血糖药联用，可增强疗效，减少胰岛素用量，降低糖化血红蛋白水平。量，降低糖化血红蛋白水平。量，降低糖化血
36、红蛋白水平。量，降低糖化血红蛋白水平。2.2.改善脂肪代谢紊乱：改善脂肪代谢紊乱：改善脂肪代谢紊乱：改善脂肪代谢紊乱：显著降低显著降低显著降低显著降低2 2 2 2型糖尿病患者甘油型糖尿病患者甘油型糖尿病患者甘油型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和高密度脂蛋白（三酯，增加总胆固醇和高密度脂蛋白（三酯，增加总胆固醇和高密度脂蛋白（三酯，增加总胆固醇和高密度脂蛋白（HDLHDLHDLHDL）的水）的水）的水）的水平，平，平，平，增强低密度脂蛋白（增强低密度脂蛋白（增强低密度脂蛋白（增强低密度脂蛋白（LDLLDLLDLLDL）对氧化修饰的抵抗）对氧化修饰的抵抗）对氧化修饰的抵抗）对氧化修饰的抵抗力力
37、力力（氧化的（氧化的（氧化的（氧化的LDLLDLLDLLDL促进巨噬细胞在受损内皮细胞附近促进巨噬细胞在受损内皮细胞附近促进巨噬细胞在受损内皮细胞附近促进巨噬细胞在受损内皮细胞附近聚集，加速动脉粥样硬化过程）。聚集，加速动脉粥样硬化过程）。聚集，加速动脉粥样硬化过程）。聚集，加速动脉粥样硬化过程）。233.3.对对对对2 2型糖尿病血管并发症的防治作用：型糖尿病血管并发症的防治作用：型糖尿病血管并发症的防治作用：型糖尿病血管并发症的防治作用：vv抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗抑制血小板聚集、炎
38、症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化；动脉粥样硬化；动脉粥样硬化；动脉粥样硬化；vv延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变。4.4.改善胰岛改善胰岛改善胰岛改善胰岛B B细胞功能：细胞功能：细胞功能：细胞功能：vv增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量，增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量，增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量，增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量，而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻而对胰岛素的分泌无影响，
39、通过减少细胞死亡来阻而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止胰岛止胰岛止胰岛止胰岛B B B B细胞衰退。细胞衰退。细胞衰退。细胞衰退。vv罗格列酮可降低游离脂肪酸水平，控制高胰岛素血罗格列酮可降低游离脂肪酸水平，控制高胰岛素血罗格列酮可降低游离脂肪酸水平，控制高胰岛素血罗格列酮可降低游离脂肪酸水平，控制高胰岛素血症，保护症，保护症，保护症，保护B B B B细胞功能。细胞功能。细胞功能。细胞功能。24vv通过竞争性激活通过竞争性激活通过竞争性激活通过竞争性激活过氧化物酶增殖体受体过氧化物酶增殖体受体过氧化物酶增殖体受体过氧化物酶增殖体受体 （PPARPPARPPARPPAR ），调节胰
40、岛素反应性基因的转录，以），调节胰岛素反应性基因的转录，以），调节胰岛素反应性基因的转录，以），调节胰岛素反应性基因的转录，以控制葡萄糖的生成、转运和利用。控制葡萄糖的生成、转运和利用。控制葡萄糖的生成、转运和利用。控制葡萄糖的生成、转运和利用。vv活化的活化的活化的活化的PPARPPARPPARPPAR 与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加脂肪增加
41、脂肪增加脂肪增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性；vv增强胰岛素信号传递；增强胰岛素信号传递；增强胰岛素信号传递；增强胰岛素信号传递；vv降低脂肪细胞瘦素（降低脂肪细胞瘦素（降低脂肪细胞瘦素（降低脂肪细胞瘦素（LeptinLeptinLeptinLeptin）和）和）和）和TNF-TNF-TNF-TNF-的表达。的表达。的表达。的表达。vv改善胰岛改善胰岛改善胰岛改善胰岛B B B B细胞功能细胞功能细胞功能细胞功能;vv增加外周组织葡萄糖转运体增加外周组织葡萄糖转运体增加外周组织
42、葡萄糖转运体增加外周组织葡萄糖转运体4 4的转录和蛋白合成，的转录和蛋白合成，的转录和蛋白合成，的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运。增加基础葡萄糖的摄取和转运。增加基础葡萄糖的摄取和转运。增加基础葡萄糖的摄取和转运。【作用机制作用机制】25【临床应用临床应用临床应用临床应用】主要用于治疗胰岛素抵抗和主要用于治疗胰岛素抵抗和主要用于治疗胰岛素抵抗和主要用于治疗胰岛素抵抗和2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病。如能早期干预胰岛。如能早期干预胰岛。如能早期干预胰岛。如能早期干预胰岛素抵抗，则可防止或延缓糖尿病及心血管疾病的发生、发素抵抗，则可防止或延缓糖尿病及心血管疾病的发生、发素抵抗，
43、则可防止或延缓糖尿病及心血管疾病的发生、发素抵抗，则可防止或延缓糖尿病及心血管疾病的发生、发展。可单独用于轻症，也可与其他降血糖药联用提高疗效。展。可单独用于轻症，也可与其他降血糖药联用提高疗效。展。可单独用于轻症，也可与其他降血糖药联用提高疗效。展。可单独用于轻症，也可与其他降血糖药联用提高疗效。起效时间比其他降糖药要慢，一般起效时间比其他降糖药要慢，一般起效时间比其他降糖药要慢，一般起效时间比其他降糖药要慢，一般2 2 2 2周以后才开始起效，服周以后才开始起效，服周以后才开始起效，服周以后才开始起效，服药药药药4 4 4 46 6 6 6周以上才能充分发挥治疗作用，但降糖的作用比较周以上
44、才能充分发挥治疗作用，但降糖的作用比较周以上才能充分发挥治疗作用，但降糖的作用比较周以上才能充分发挥治疗作用，但降糖的作用比较持久。持久。持久。持久。【不良反应不良反应不良反应不良反应】有良好的安全性和耐受性，有良好的安全性和耐受性，有良好的安全性和耐受性，有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低，低血糖发生率低，低血糖发生率低，低血糖发生率低，可见头痛、可见头痛、可见头痛、可见头痛、嗜睡等。嗜睡等。嗜睡等。嗜睡等。可引起体重增加和周围性水肿，可引起体重增加和周围性水肿，可引起体重增加和周围性水肿，可引起体重增加和周围性水肿，老年人及心脏功老年人及心脏功老年人及心脏功老年人及心脏功能不好的人应避
45、免使用该类药物。能不好的人应避免使用该类药物。能不好的人应避免使用该类药物。能不好的人应避免使用该类药物。另有报道该类药物可引另有报道该类药物可引另有报道该类药物可引另有报道该类药物可引起老年女性患者骨量减少，肢体骨折发生率增加。冠心病起老年女性患者骨量减少，肢体骨折发生率增加。冠心病起老年女性患者骨量减少，肢体骨折发生率增加。冠心病起老年女性患者骨量减少，肢体骨折发生率增加。冠心病患者慎用患者慎用患者慎用患者慎用 注意：曲格列酮具有严重的肝毒性，已禁用，注意：曲格列酮具有严重的肝毒性，已禁用，注意：曲格列酮具有严重的肝毒性，已禁用，注意：曲格列酮具有严重的肝毒性，已禁用，同类药物也应监测肝毒
46、性。同类药物也应监测肝毒性。同类药物也应监测肝毒性。同类药物也应监测肝毒性。26【常用的制剂常用的制剂】二、磺酰脲类二、磺酰脲类氯磺丙脲（氯磺丙脲（chlopropamide）甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（tobutamide）格列苯脲（优降糖）格列苯脲（优降糖）（glyburide）格列吡嗪（格列吡嗪（glipizide）格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）（gliclazide）三代三代格列美脲格列美脲（glimepiride）二代二代一代一代27【体内过程体内过程】n n磺酰脲类降糖药在胃肠道内吸收迅速而完全磺酰脲类降糖药在胃肠道内吸收迅速而完全磺酰脲类降糖药在胃肠道内吸收迅速而完全磺酰脲类降
47、糖药在胃肠道内吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内代谢，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内代谢，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内代谢，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内代谢，从尿中排泄，甲苯磺丁脲作用最弱，从尿中排泄，甲苯磺丁脲作用最弱，从尿中排泄，甲苯磺丁脲作用最弱，从尿中排泄，甲苯磺丁脲作用最弱，t t1/21/2约约约约8h8h，作用维持作用维持作用维持作用维持6 6 6 612h12h12h12h，每日给药，每日给药，每日给药，每日给药3 3次；氯磺丙脲主要次；氯磺丙脲主要次；氯磺丙脲主要次；氯磺丙脲主要以原形由肾小管分泌排泄，作用时间长，以原形由肾小管分泌排泄，作用时
48、间长，以原形由肾小管分泌排泄，作用时间长，以原形由肾小管分泌排泄，作用时间长，t t1/21/2约约约约36h36h，每日给药，每日给药，每日给药，每日给药1 1次；格列本脲作用维持次；格列本脲作用维持次；格列本脲作用维持次；格列本脲作用维持15h15h，每日用药每日用药每日用药每日用药1 12 2次。次。次。次。281.1.降血糖作用：降血糖作用：降血糖作用：降血糖作用：可降低正常人的血糖，对胰岛功能尚可降低正常人的血糖，对胰岛功能尚可降低正常人的血糖，对胰岛功能尚可降低正常人的血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，对胰岛功能完全丧失的患者无效。存的病人有效，对胰岛功能完全丧失的患者无效。存的病人
49、有效，对胰岛功能完全丧失的患者无效。存的病人有效，对胰岛功能完全丧失的患者无效。刺激胰岛刺激胰岛刺激胰岛刺激胰岛B B B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素；使血中胰岛素增多；使血中胰岛素增多；使血中胰岛素增多；使血中胰岛素增多(阻阻阻阻滞钾外流，使细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，钙内滞钾外流，使细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，钙内滞钾外流，使细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，钙内滞钾外流，使细胞膜去极化，电压依赖性钙通道开放，钙内流增加流增加流增加流增加)。降低血清糖原水平。降低血清糖原水平。降低血清糖原水平。降低血清糖原水平。增加靶细胞膜上胰岛素受体的数
50、目和亲和力，增强增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，增强增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，增强增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，增强胰岛素的作用。胰岛素的作用。胰岛素的作用。胰岛素的作用。抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌抑制胰高血糖素的分泌【药理作用药理作用】29 2.抗利尿作用：抗利尿作用：格列本脲、氯磺丙脲能促进格列本脲、氯磺丙脲能促进ADHADH的分泌。的分泌。3.对凝血功能的影响：对凝血功能的影响：第三代药物能降低血小板粘附力，降低第三代药物能降低血小板粘附力，降低ADPADP诱导诱导的血小板聚集，还可刺激纤溶酶原的生成，恢的血小板聚集，还可