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1、关于非甾体抗炎药(5)第一页，本课件共有47页第一节第一节 概概 述述第二页，本课件共有47页定义：定义：n结构及作用机制均不同于肾上腺皮质激素结构及作用机制均不同于肾上腺皮质激素类的具有抗炎、解热和镇痛作用药物。类的具有抗炎、解热和镇痛作用药物。第三页，本课件共有47页炎症介质炎症介质1.细胞释放的炎症介质细胞释放的炎症介质（1）血管活性胺（）血管活性胺（vascular amines）组胺、组胺、5-羟色胺羟色胺（2）花生四烯酸代谢产物）花生四烯酸代谢产物 前列腺素（前列腺素（prostaglandin,PGs）、）、白三烯（白三烯（leukotrienes,LTs）第四页，本课件共有47
2、页细胞膜磷脂细胞膜磷脂花生四烯酸（花生四烯酸（AA）白三烯类白三烯类（LTs）(LTB4,LTC4,LTD4,)PGG2PGE2血栓素血栓素A2 TXA2前列环素前列环素 PGI2脂氧酶脂氧酶环氧酶（前列腺素合成酶）环氧酶（前列腺素合成酶）血小板中血小板中血管内皮血管内皮炎症炎症发热发热疼痛疼痛保护胃粘膜保护胃粘膜收缩收缩支气管支气管前列腺素类（前列腺素类（PGs）磷脂酶磷脂酶A2PGF2 PGD2致痉原致痉原PAF 血小板活化因子血小板活化因子第五页，本课件共有47页（3）白细胞产物：）白细胞产物：活性氧代谢产物：活性氧代谢产物：自由基、羟自由基自由基、羟自由基 中性粒细胞溶酶体成分中性粒细
3、胞溶酶体成分 中性粒细胞蛋白酶等中性粒细胞蛋白酶等（4）细胞因子）细胞因子 TNF、IL-1、IL-6第六页，本课件共有47页（5）血小板活化因子）血小板活化因子（platelet activating factor,PAF）（6）神经肽（）神经肽（neuropeptides）P（substance P）物质等）物质等（7）一氧化氮（）一氧化氮（NO）NOS：结构型、诱导型结构型、诱导型第七页，本课件共有47页2.体液产生的炎症介质体液产生的炎症介质（1）补体系统：）补体系统：C3a、C5a（过敏毒素）（过敏毒素）（2）激肽系统）激肽系统 缓激肽（缓激肽（bradykinin）（3）凝血系统和
4、纤维蛋白溶解系统）凝血系统和纤维蛋白溶解系统n凝血酶：促进白细胞黏附、成纤维细胞增殖凝血酶：促进白细胞黏附、成纤维细胞增殖n纤维蛋白多肽：纤维蛋白多肽：血管通透性血管通透性、白细胞趋化、白细胞趋化第八页，本课件共有47页主要炎症介质的作用主要炎症介质的作用功能功能 主要炎症介质种类主要炎症介质种类 .血管扩张血管扩张 组胺、缓激肽、组胺、缓激肽、PGI2 PGE2 PGD2 PGF2、NO血管通透血管通透 组胺、缓激肽、组胺、缓激肽、C3a、C5a、LTC4 LTD4 LTE4性增加性增加 PAF、活性氧代谢产物、活性氧代谢产物、P物质物质趋化作用趋化作用 LTB4、C5a、细菌产物、细菌产物
5、、IL-8、TNF 中性粒细胞阳离子蛋白中性粒细胞阳离子蛋白发热发热 IL-1、IL-6、TNF、PG疼痛疼痛 PGE2、缓激肽、缓激肽组织损伤组织损伤 氧代谢产物、溶酶体酶、氧代谢产物、溶酶体酶、NO第九页，本课件共有47页药物主要类别：药物主要类别：n磷脂酶磷脂酶A2抑制剂抑制剂n环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂n白三烯（白三烯（LT）抑制剂和受体拮抗剂）抑制剂和受体拮抗剂n血小板活化因子（血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂）受体拮抗剂 及合成酶抑制剂及合成酶抑制剂n其他其他第十页，本课件共有47页环氧酶（环氧酶（cyclooxygenase）nCOX1：结构型，：结构型，生理性生理性 产物：产物
6、：PGE2、PGI2 功能：功能：调节外周血管阻力、维持肾血流量、调节外周血管阻力、维持肾血流量、保护胃粘膜、调节血小板聚集等。保护胃粘膜、调节血小板聚集等。nCOX2：诱导型，：诱导型，病理性病理性 细胞接触内毒素、脂多糖、致炎因子或细胞因子后产生细胞接触内毒素、脂多糖、致炎因子或细胞因子后产生 产物：致炎性产物：致炎性PGE2、PGI2 功能：功能：致炎、致痛致炎、致痛第十一页，本课件共有47页药物抑酶作用：（药物抑酶作用：（IC50表示）表示）n对对COX-1抑制作用越强，消化道、肾等抑制作用越强，消化道、肾等 不良反应越大。不良反应越大。n对对COX-2抑制作用越强，抗炎、镇痛抑制作用
7、越强，抗炎、镇痛 效果越明显。效果越明显。对对COX-1和和COX-2的选择性：的选择性：（COX-1/COX-2 比值表示）比值表示）n比值大：不良反应大比值大：不良反应大第十二页，本课件共有47页第二节第二节 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂前列腺素合成酶抑制药前列腺素合成酶抑制药Prostaglandin synthetase inhibitors,PSI第十三页，本课件共有47页常用药物：常用药物：n对对COX-1抑制作用较强：抑制作用较强：吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等n对对COX-2 有选择性抑制作用：有选择性抑制作用：布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康布洛
8、芬、双氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康 塞来考昔、罗非考昔、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔伐地考昔、帕瑞考昔第十四页，本课件共有47页共同作用共同作用:1.解热作用解热作用体温调体温调节中枢节中枢产热产热散热散热PG中枢中枢内热原内热原病病原原体体毒毒素素其其他他体温体温相对相对恒定恒定 发热发热解热镇解热镇痛药痛药体温体温恢复恢复第十五页，本课件共有47页F 发热体温降至正常发热体温降至正常F 对正常体温无影响对正常体温无影响 用药注意：用药注意：F 诊断清楚诊断清楚特点：特点：第十六页，本课件共有47页2.镇痛作用镇痛作用组织损伤组织损伤 炎症炎症致痛物质致痛物质PG,缓激肽缓激肽痛觉感
9、受器痛觉感受器痛觉痛觉释放释放解热镇痛药解热镇痛药抑制抑制COX局部局部PG增敏缓激肽作用增敏缓激肽作用第十七页，本课件共有47页不排除有中枢性作用不排除有中枢性作用n理由：理由：1.PG可易化伤害性系统的突触冲动传导可易化伤害性系统的突触冲动传导2.电刺激脑及脊髓神经可引起电刺激脑及脊髓神经可引起PG的释放的释放3.实验：在脊髓应用解热镇痛药，可减弱外周应用实验：在脊髓应用解热镇痛药，可减弱外周应用甲醛溶液引起的疼痛反应强度。甲醛溶液引起的疼痛反应强度。与抑制环氧化酶的活性成正相关与抑制环氧化酶的活性成正相关第十八页，本课件共有47页F 中等程度镇痛中等程度镇痛F 对创伤性剧痛及内脏绞痛无效
10、对创伤性剧痛及内脏绞痛无效F 对慢性钝痛疗效好对慢性钝痛疗效好F 无欣快感和成瘾性无欣快感和成瘾性特点：特点：第十九页，本课件共有47页3.抗炎和抗风湿作用抗炎和抗风湿作用n 抑制炎症时抑制炎症时PG的合成，缓解炎症的合成，缓解炎症n控制风湿性和类风湿性关节炎的症状控制风湿性和类风湿性关节炎的症状n不能根治不能根治n其他机制：抑制细胞黏附及其功能等其他机制：抑制细胞黏附及其功能等第二十页，本课件共有47页阿阿 司司 匹匹 林林（aspirin）1.解热镇痛：解热镇痛：2.抗炎抗风湿：抗炎抗风湿：急性风湿热、类风湿性关节炎（急性风湿热、类风湿性关节炎（首选首选）*控制症状、鉴别诊断控制症状、鉴别
11、诊断 3.抗血栓形成：抗血栓形成：*小剂量：小剂量：抑制抑制TXA2 生成生成 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 用于防止血栓形成：心绞痛、心梗、脑血栓用于防止血栓形成：心绞痛、心梗、脑血栓 *大剂量：抑制大剂量：抑制PGI2合成合成 不利不利一、药理作用及应用一、药理作用及应用第二十一页，本课件共有47页 二、不良反应二、不良反应1.胃肠道反应：胃肠道反应：最常见最常见 直接刺激胃粘膜直接刺激胃粘膜 高浓度刺激高浓度刺激CTZ 恶心、呕吐、胃出血等恶心、呕吐、胃出血等n 长期：抑制长期：抑制PG合成合成 胃粘膜屏障受损胃粘膜屏障受损 溃疡溃疡n 溃疡患者禁用溃疡患者禁用 n 饭后服药，嚼碎，同服
12、抗酸剂；肠溶片饭后服药，嚼碎，同服抗酸剂；肠溶片第二十二页，本课件共有47页n延长出血时间延长出血时间n大剂量，抑制凝血酶原形成；大剂量，抑制凝血酶原形成；Vit K预防预防n严重肝损伤、低凝血酶原血症、严重肝损伤、低凝血酶原血症、Vit K缺缺乏等禁用乏等禁用n手术前一周应停用手术前一周应停用 2.凝血障碍凝血障碍第二十三页，本课件共有47页3.水杨酸反应水杨酸反应n中毒表现：头晕、耳鸣、视力障碍中毒表现：头晕、耳鸣、视力障碍n碱化尿液碱化尿液4.过敏反应过敏反应n荨麻疹、血管神经性水肿荨麻疹、血管神经性水肿n阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘n哮喘患者禁用哮喘患者禁用5.肝损害：肝损害：大剂量大剂量
13、Reys综合征综合征第二十四页，本课件共有47页三、药物相互作用三、药物相互作用n 香豆素类（如：华法林），增强抗凝香豆素类（如：华法林），增强抗凝n 肾上腺皮质激素，诱发溃疡肾上腺皮质激素，诱发溃疡 第二十五页，本课件共有47页一、一、药理作用及应用药理作用及应用n 解热镇痛作用缓和、持久解热镇痛作用缓和、持久n强度似阿司匹林强度似阿司匹林n中枢作用强、外周作用弱中枢作用强、外周作用弱n治疗量基本无抗炎作用治疗量基本无抗炎作用n用于一般的解热镇痛用于一般的解热镇痛 不宜使用阿司匹林者不宜使用阿司匹林者对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（paracetamol扑热息痛）扑热息痛）第二十六页，本课件共有
14、47页二、体内过程及不良反应二、体内过程及不良反应 代谢：代谢：非那西丁非那西丁对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚毒性产物毒性产物极少部分极少部分无毒代谢物无毒代谢物大部分大部分肝损害肝损害肝损害肝损害过量时过量时毒性物毒性物高铁血红蛋高铁血红蛋白血症白血症第二十七页，本课件共有47页n 最强的最强的PG合成酶抑制剂之一合成酶抑制剂之一n 抗炎、解热、镇痛作用强抗炎、解热、镇痛作用强n 不良反应多不良反应多n 仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者n 对癌性及其他不易控制的发热常有效对癌性及其他不易控制的发热常有效 一、药理作用与应用一、药理作用与应
15、用吲哚美辛（吲哚美辛（indomethacin 消炎痛）消炎痛）第二十八页，本课件共有47页 1.胃肠反应：胃肠反应：2.中枢神经系统：发生率最高中枢神经系统：发生率最高 眩晕、精神失常等眩晕、精神失常等 3.造血系统：再障、粒细胞减少等造血系统：再障、粒细胞减少等 4.过敏反应：过敏反应：二、不良反应二、不良反应第二十九页，本课件共有47页 一、药理作用及应用一、药理作用及应用F抗炎作用突出抗炎作用突出F治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎F也可用于一般性解热镇痛也可用于一般性解热镇痛
16、 布洛芬（布洛芬（ibuprofen）第三十页，本课件共有47页胃肠反应较轻，易耐受胃肠反应较轻，易耐受少见：少见：过敏、血小板减少、头晕、视力障碍过敏、血小板减少、头晕、视力障碍二、不良反应二、不良反应第三十一页，本课件共有47页美洛昔康（美洛昔康（meloxicam）F 选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂F 血浆血浆t1/2长，血浆蛋白结合率长，血浆蛋白结合率99%F 用药剂量小，每日服用一次用药剂量小，每日服用一次F 治疗风湿性及类风湿性关节炎等治疗风湿性及类风湿性关节炎等F 抑制凝血功能、胃肠道损伤均低抑制凝血功能、胃肠道损伤均低F 剂量过大、或长期服用：消化道损害剂量过大、或长期服用
17、：消化道损害选择性环氧酶选择性环氧酶-2抑制剂抑制剂第三十二页，本课件共有47页PSI类的不良反应类的不良反应n胃肠道反应胃肠道反应 所有本类药物都有，程度不同。所有本类药物都有，程度不同。n肾毒性肾毒性 高血压、氮质血症伴少尿而发展为肾衰、高血压、氮质血症伴少尿而发展为肾衰、低钠血症、高血钾、乳头坏死、肾病综合征。低钠血症、高血钾、乳头坏死、肾病综合征。因因PG（PGA2、PGE2、PGF2）是维持肾功能所必）是维持肾功能所必需的需的第三十三页，本课件共有47页PSI诱导脂氧化酶代谢产物蓄积诱导脂氧化酶代谢产物蓄积 （LTC4，LTD4，LTE4）n强大的支气管收缩及致炎作用等强大的支气管收
18、缩及致炎作用等n称为：镇痛药不能耐受称为：镇痛药不能耐受（analgeticaintoleranceanalgeticaintolerance）或假性过敏反应或假性过敏反应（pseudo-allergic reactionpseudo-allergic reaction）n与阿司匹林的过敏反应不同与阿司匹林的过敏反应不同n临床表现与临床表现与IgE介导的介导的性变态反应类似：荨麻疹、性变态反应类似：荨麻疹、昆克水肿（昆克水肿（QuinckeQuinckes edemas edema）、）、鼻炎、支气管哮喘、心血管反应、降压、休克鼻炎、支气管哮喘、心血管反应、降压、休克第三十四页，本课件共有47
19、页PSIs 引起的药物相互作用引起的药物相互作用n减弱或抑制利尿药及抗高血压药的作用减弱或抑制利尿药及抗高血压药的作用n受影响的药物：受影响的药物：呋塞米、噻嗪类利尿药、呋塞米、噻嗪类利尿药、受体阻断剂、受体阻断剂、哌唑嗪、卡托普利哌唑嗪、卡托普利n对高血压病及伴有水肿的疾病（心衰、肝硬化、肾病）对高血压病及伴有水肿的疾病（心衰、肝硬化、肾病）同时合用两类药物时必须严密观察药物的效应。同时合用两类药物时必须严密观察药物的效应。第三十五页，本课件共有47页对NSAID的其他认识第三十六页，本课件共有47页一、对一、对COX的新认识的新认识n两种两种COX在生理及病理上差别不大，活性交错重叠。在生
20、理及病理上差别不大，活性交错重叠。nCOX-2在大多数组织器官为诱导表达，但在培养的肺上在大多数组织器官为诱导表达，但在培养的肺上皮细胞、表皮细胞和胶质细胞为结构表达。皮细胞、表皮细胞和胶质细胞为结构表达。n结肠炎上皮细胞结肠炎上皮细胞COX-2表达增加。表达增加。n敲除敲除COX-2基因鼠：肾发育不良、肾功能不良。基因鼠：肾发育不良、肾功能不良。n大剂量选择性大剂量选择性COX-2抑制剂引起患者尿少、明显水肿。抑制剂引起患者尿少、明显水肿。第三十七页，本课件共有47页二、二、COX-3假说假说产生：产生：n在慢性炎症中，选择性在慢性炎症中，选择性COX-2抑制剂会延抑制剂会延缓愈合缓愈合nC
21、OX-2可能有炎症保护作用可能有炎症保护作用n与传统认识矛盾与传统认识矛盾n可能存在可能存在COX-3n是是COX-2的异构体的异构体第三十八页，本课件共有47页实验证据：实验证据：n炎症早期：选择性炎症早期：选择性COX-2抑制剂表现出抗炎活性，与抑制剂表现出抗炎活性，与COX-2蛋白表达时间一致。蛋白表达时间一致。n6小时后，抗炎作用消失，但仍有小时后，抗炎作用消失，但仍有COX-2蛋白大量表达。蛋白大量表达。n（此时给与（此时给与aa不产生不产生PGE2，而产生抗炎物质，而产生抗炎物质PGD2和和PGF2）n假定为假定为COX-3n也有认为是也有认为是COX-1的异构体的异构体COX-1
22、b第三十九页，本课件共有47页可能的意义：可能的意义：n慢性炎症性疾病治疗中，当患者炎症自然慢性炎症性疾病治疗中，当患者炎症自然转向缓解期时，停用转向缓解期时，停用COX-2抑制剂，可延抑制剂，可延长正常缓解期，有利于疾病转归。长正常缓解期，有利于疾病转归。第四十页，本课件共有47页三、对三、对NSAID的新认识的新认识1.防治肿瘤：防治肿瘤：对结肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、对结肠癌、肝癌、胃癌、肺癌、食管癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌等胰腺癌、肾癌、膀胱癌等 的发生、发展和转移产生有益影响。的发生、发展和转移产生有益影响。n机制：机制：引起肿瘤细胞内细胞色素引起肿瘤细胞内细胞色素C释放释放 激
23、活激活caspase-3 和和 caspase-9 DNA断裂、诱导细胞凋亡等。断裂、诱导细胞凋亡等。第四十一页，本课件共有47页2.阿斯匹林的其他作用阿斯匹林的其他作用小剂量阿斯匹林小剂量阿斯匹林n增强免疫增强免疫n防治艾滋病防治艾滋病n延缓角膜组织老化延缓角膜组织老化n治疗角膜炎、白内障、葡萄膜炎、巩膜炎治疗角膜炎、白内障、葡萄膜炎、巩膜炎第四十二页，本课件共有47页第四节第四节 其他类其他类一、白三烯抑制剂和受体拮抗剂一、白三烯抑制剂和受体拮抗剂第四十三页，本课件共有47页（一）酶抑制剂（一）酶抑制剂n5-LOX 选择性抑制剂选择性抑制剂 齐留通（齐留通（zileuton,AA861）（
24、铁配体）（铁配体）ZD2138 （非氧化还原型）（非氧化还原型）MK-886 （5-LOX活化蛋白抑制剂）活化蛋白抑制剂）第四十四页，本课件共有47页谷胱甘肽转移酶抑制剂谷胱甘肽转移酶抑制剂n谷胱甘肽转移酶是谷胱甘肽转移酶是LT代谢过程中生成代谢过程中生成LTC4的酶的酶nLTC4减少，减少，LTD4、LTE4也减少也减少nU60527可选择性抑制可选择性抑制n有望用于防治哮喘等速发型过敏反应有望用于防治哮喘等速发型过敏反应第四十五页，本课件共有47页5-LOX/COX抑制剂抑制剂n替泊沙林（替泊沙林（tepoxalin）n意义：意义：COX抑制剂产生的胃肠道副作用可能与抑制剂产生的胃肠道副作用可能与 5-LOX代谢途径增加代谢途径增加LTs生成增加有关生成增加有关 同时抑制两种酶可使副作用大大减轻同时抑制两种酶可使副作用大大减轻第四十六页，本课件共有47页感谢大家观看第四十七页，本课件共有47页