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1、关于非甾体抗炎药研究进展第一页，本课件共有28页引言引言NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应症（非甾体类抗炎药）的发展、适应症和副作用和副作用环氧化酶生理病理作用研究的新进展环氧化酶生理病理作用研究的新进展临床试验总结临床试验总结常用常用常用常用NSAIDsNSAIDs的评价的评价 第二页，本课件共有28页NSAIDs的药理作用的药理作用解热解热镇痛镇痛抗炎抗炎第三页，本课件共有28页NSAIDs的适应证各种非感染性急慢性关节炎各种非感染性急慢性关节炎非关节风湿病非关节风湿病癌性疼痛癌性疼痛牙痛牙痛痛经痛经胆、肾绞痛胆、肾绞痛运动性损伤运动性损伤术后疼痛术后疼痛发热发热第四页，本课件共有
2、28页NSAIDs的发展古希腊、罗马用柳树皮叶等古希腊、罗马用柳树皮叶等1860 1860 合成水杨酸合成水杨酸1899 1899 阿司匹林阿司匹林1950s 1950s 保泰松保泰松1960s 1960s 消炎痛消炎痛1970s 1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s 1980s 舒林酸、阿西美幸舒林酸、阿西美幸1990s 1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特异性特异性 COX-2 抑制剂抑制剂第五页，本课件共有28页NSAIDs的副作用上消化道反应上消化道反应肝脏毒性肝脏毒性肾脏损害肾脏损害血液系统损
3、害血液系统损害过敏性反应过敏性反应神经系统损害神经系统损害其它其它第六页，本课件共有28页NSAIDs作用机理的研究作用机理的研究还氧化酶理论的提出还氧化酶理论的提出 1971年，年，Jon Vane 环氧化酶（环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理论）理论还氧化酶同功酶的发现还氧化酶同功酶的发现 20世纪世纪90年代初年代初 Xie et al.,Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al.,J Biol Chem 1991OBanion et al.,J Biol Chem 1991 COX-1 生理性酶生理性酶 看家酶看家酶 COX-2 病理性酶病
4、理性酶 诱导酶诱导酶 COX理论的新认识理论的新认识 20世纪世纪90年代末本世纪初年代末本世纪初 不能将不能将COX-1和和COX-2的生理和病理作用绝对分离的生理和病理作用绝对分离第七页，本课件共有28页花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮质激素脂氧合酶白三烯(LTs)白细胞血小板羟基二十碳四烯酸环氧化酶NSAIDs内过氧化物合酶（PGG2 PGH2）前列环素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)第八页，本课件共有28页环氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2产生花生四烯酸内毒素细胞因子分裂素激活糖皮质激素NSAIDs抑制炎症部位巨噬细胞
5、滑膜细胞内皮细胞软骨细胞肠癌细胞炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板第九页，本课件共有28页COX 概念概念(1995)花花花花 生生生生 四四四四 烯烯烯烯 酸酸酸酸 血栓素血栓素 A2 前列环素前列环素 前列腺素前列腺素 E2(血小板血小板)(胃肠粘膜胃肠粘膜)(肾肾)炎性前列腺素炎性前列腺素促发炎症促发炎症促发炎症促发炎症非甾体类药物非甾体类药物非甾体类药物非甾体类药物副副副副 作作作作 用用用用抗炎镇痛作用抗炎镇痛作用抗炎镇痛作用抗炎镇痛作用生理保护功能生理保护功能生理保护功能生理保护功能内毒素内毒素内毒素内毒素,细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子,有丝分裂原有丝分裂原有丝分裂原有丝分裂
6、原抑抑抑抑 制制制制抑抑 制制激激激激 活活活活COX-1COX-1COX-1COX-1COX-2COX-2第十页，本课件共有28页COX同功酶理论的临床价值同功酶理论的临床价值解释了解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制抗炎的机制及其副作用的机制全面评价了既往全面评价了既往NSAIDs 根据对根据对COX-1和和COX-2抑制程度的不同（抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将）将NSAIDs分为：分为：COX-1特异性抑制剂（特异性抑制剂（SCOX-1I）COX非特异性抑制剂（非特异性抑制剂（NSCOXI）COX-2倾向性抑制剂（倾向性抑制剂（PCOX-2I）特异性特异性COX-2
7、抑制剂（抑制剂（SCOX-2I）研究新型研究新型NSAIDs药物的设想药物的设想 SCOX-2I：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞生等昔布类药物的诞生第十一页，本课件共有28页COX同功酶的新认识同功酶的新认识COX-1参与炎症参与炎症 COX1和和COX2同时存在于同时存在于 类风湿性关节炎患者的滑膜组织及类风湿性关节炎患者的滑膜组织及 体外培养的类风湿滑膜细胞体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）（巨噬、纤维母、内皮及单核）第十二页，本课件共有28页COX同功酶的新认识同功酶的新认识COX-2COX-2具有生理作用具有生理作用 COX-2COX-2具有
8、促进组织修复作用具有促进组织修复作用 鼠急性胃黏膜损伤有高表达的鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COXCOX2 2RNARNA 特异性特异性COX-2COX-2抑制剂延迟溃疡愈合抑制剂延迟溃疡愈合 人与动物肾生来表达人与动物肾生来表达COX-1COX-1和和 -新生鼠的肾单位和膀胱有高水平新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2COX-2并参与肾发育并参与肾发育 COXCOX2 2表达增加表达增加梗塞心肌的内皮和肌细胞梗塞心肌的内皮和肌细胞扩张心肌病纤维化的心肌细胞扩张心肌病纤维化的心肌细胞 内皮细胞中防护血管损伤内皮细胞中防护血管损伤 保护心肌保护心肌 敲出敲出COXCOX2 2的鼠发生心肌纤维
9、化的鼠发生心肌纤维化 特发肺纤维化患者不表达特发肺纤维化患者不表达COXCOX2 2（致纤维化）（致纤维化）第十三页，本课件共有28页Crofford LJ.Arth Rheum 2000,43:4-13病理的病理的炎症炎症疼痛疼痛发热发热异常调节的增殖异常调节的增殖组织修复组织修复生理的生理的生殖生殖肾功能肾功能其他其他发育发育肾肾内环境稳定内环境稳定保护胃黏膜保护胃黏膜调节血小板调节血小板巨噬细胞分化巨噬细胞分化COX2COX1第十四页，本课件共有28页 更新的更新的COX概念概念胃粘膜损伤愈合胃粘膜损伤愈合 肾功能的修复肾功能的修复COX-1COX-2 发炎发炎 疼痛疼痛 发热发热胃粘膜
10、保护胃粘膜保护肾功能肾功能血小板功能血小板功能调节血流调节血流前列腺素前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素前列腺素PGE2,PGI2,TXA2 发炎发炎?T细胞发育细胞发育 骨小梁形成骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念第十五页，本课件共有28页新型新型NSAIDs临床研究现状临床研究现状特异性特异性/倾向性倾向性COX-2抑制剂（抑制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统）的疗效并不优于传统NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低于的严重胃肠道副作用明显低于传统传统NSAIDsSCOX-2I总的副作用发生率与传统总的副作用发生率与传统
11、NSAIDs无明无明显差别显差别SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传的严重心脑血管副作用发生率高于传统统NSAIDs第十六页，本课件共有28页RA 临床改善率(双盲)*(%)*ACR 20%与与celebrex 100 mg 2/日，日，p0.05*与安比，与安比，p5 mm 溃疡发生率()12周周24周周Rofecoxib25mg/d1.84.650mg/d5.511.6布洛芬布洛芬20.630.2安慰剂安慰剂8.2 /1200mg/d第二十页，本课件共有28页784例OA副反应()0.50.70.00.427.43.43.010.49.77.117.932.5n=268150di
12、clofenac(mg/d)0.40.4 心梗心梗0.00.8 上腹不适上腹不适0.80.4 纳差纳差0.80.4 恶心恶心因副作用停药因副作用停药18.414.4化验异常化验异常1.93.9 水肿水肿5.15.4 烧心烧心12.16.9 腹泻腹泻7.46.2 恶心恶心最常见的胃肠道症状最常见的胃肠道症状7.48.9 副鼻窦炎副鼻窦炎25.723.9 上呼吸道感染上呼吸道感染最常见的最常见的30.430.9与药物相关的与药物相关的n=257n=2592512.5Rofecoxib(mg/d)第二十一页，本课件共有28页Celecoxib和栓塞Celecoxib减少减少PGI2有致栓塞倾向有致栓
13、塞倾向RP：雷诺现象：雷诺现象 SLE：系统性红斑狼疮：系统性红斑狼疮 SD:硬皮病硬皮病+(肺栓肺栓)呼吸困难呼吸困难右右右右左左 趾溃疡趾溃疡右右右右左左 足紫凉痛足紫凉痛表现表现2-5个月个月2天天7天天1天天病前疗程病前疗程400200-400200400剂量剂量mg/dSLESDSLERP关节炎关节炎原疾病原疾病4321例例Arth Rheum 2000,43:1891第二十二页，本课件共有28页Plt aTXA2PGIb2Plt 聚集聚集收缩血管收缩血管抑制抑制Plt聚集聚集扩张血管扩张血管SCOX-2I 栓塞栓塞a 激活的激活的 b 血管内皮细胞合成血管内皮细胞合成SCOX-2I
14、 致栓倾向第二十三页，本课件共有28页FDA现正调查与与 SCOX2I 相关的相关的心梗心梗脑血管事件脑血管事件肺栓塞肺栓塞深静脉血栓深静脉血栓第二十四页，本课件共有28页COX-2与SCOX-2IlCOX2 亦催化生理性亦催化生理性PG形成形成l随着对随着对 COX2 正常生理功能了解越多正常生理功能了解越多SCOX2I 的临床意义的临床意义可能会改变可能会改变l临床评价临床评价 SCOX2I 与与 NSAID 的关键是对关节炎和疼痛的的关键是对关节炎和疼痛的疗效如何？副作用有无差异疗效如何？副作用有无差异lSCOX2I 的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道安全性较高并不
15、证明会显著减少非溃疡病相关的胃肠道症状的胃肠道症状l有栓塞危险者用有栓塞危险者用 SCOX2I 时，应给预防性阿司匹林时，应给预防性阿司匹林l不宜用不宜用 NSAID 的肾病者，不应作为的肾病者，不应作为 SCOX2 I 的治疗对象的治疗对象 Arth Rheum 2000.43:4-13第二十五页，本课件共有28页对对COX抑制剂的临床评价抑制剂的临床评价COX1 特异性特异性预防心脑血栓，大剂量副作用多预防心脑血栓，大剂量副作用多小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林COX 非特异性非特异性疗效好，胃肠道副作用多，短程，疗效好，胃肠道副作用多，短程，适当人群适当人群 如吲哚美辛、阿司匹林、炎如吲哚美
16、辛、阿司匹林、炎痛喜康等痛喜康等 COX2倾向性倾向性疗效好，副作用少，溃疡率低，疗效好，副作用少，溃疡率低，罕见心肾事件，宜首选。代表药美洛昔罕见心肾事件，宜首选。代表药美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、双氯芬酸及康、萘丁美酮、尼美舒利、双氯芬酸及依托度酸等依托度酸等COX2特异性特异性疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心血管、疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心血管、呼吸事件，慎选病例。代表药塞来昔布、呼吸事件，慎选病例。代表药塞来昔布、罗非昔布等罗非昔布等第二十六页，本课件共有28页保护胃肾保护胃肾缺无胃肾病变缺无胃肾病变参炎参炎COX-1致炎致炎缺有胃肠肾缺有胃肠肾心卵巢异常心卵巢异常COX-2PCOX-2ISCOX-2I疗效好疗效好副作用少副作用少疗效一般疗效一般除比对照溃疡少除比对照溃疡少总副作用未减总副作用未减临床临床第二十七页，本课件共有28页感感谢谢大大家家观观看看第二十八页，本课件共有28页