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1、药品培训第1页，共44页，编辑于2022年，星期二培训课程的目标培训课程的目标介绍高压灭菌验证的一般要素和文件化生产中的GMP要求如何对设备验证和运行实施检查第2页，共44页，编辑于2022年，星期二高压灭菌器的验证高压灭菌器的验证第3页，共44页，编辑于2022年，星期二什么是验证什么是验证:证实任何程序、过程、设备、物料、活动或系统能实际达到预期结果的文件化行为。第4页，共44页，编辑于2022年，星期二为什么进行验证为什么进行验证?无菌是在产品终端不能准确检测的质量指标中的一个典型示例。如果一批成品中有1%是带菌的，而在标准取样量范围内进行无菌试验时，只有10%的可能性能检查出带菌产品。
2、过去有大量的意外事件，由于不完善的灭菌导致产品被污染，而他们在无菌实验中被漏检，最终导致病人的死亡。第5页，共44页，编辑于2022年，星期二高压灭菌的验证安装确认运行确认性能确认介绍 热电偶验收标准热分布实验热穿透实验负荷配置验证评估第6页，共44页，编辑于2022年，星期二高压灭菌器的验证为验证方案和验证程序提供文件资料确定验收标准论证高压灭菌系统经过校准并且运转正常论证经过多次运行后，程序落在制定的运行范围内第7页，共44页，编辑于2022年，星期二高压灭菌器的验证高压灭菌的性能确认(PQ)是要证实在正常和极限条件下能按预期方案连续操作，并且结果可以接受考查质疑高压灭菌是为了证实操作是在
3、已制定的操作界限内运行确认必须经过至少连续3次的成功运行来反复论证第8页，共44页，编辑于2022年，星期二 验证方案确认的实验方案是详细描述确认程序的实验设计概述获得和分析程序数据的准确方法实验方案的核心是围绕与蒸汽灭菌周期相关的关键程序参数的监测第9页，共44页，编辑于2022年，星期二完整的蒸汽灭菌验证方案包括:确定验证试验的目的验证人员和验证部门职员的职责灭菌器的标识和说明及其操作过程的控制加工设备SOP的鉴定第10页，共44页，编辑于2022年，星期二(接上页)器械校准程序的描述和/或SOP温度监测设备校准程序的鉴定(热电偶，数据资料记录仪等)对下列要进行实验的描述:生物负荷量测定试
4、验微生物挑战试验空腔热穿透试验有负荷时腔体热穿透试验灭菌器温度变化图试验与灭菌器相关的通风口过滤器膜完整性试验过程参数验收标准第11页，共44页，编辑于2022年，星期二蒸 汽在高压灭菌验证前必须验证蒸汽发生系统。蒸汽发生系统必须能提供清洁的蒸汽。蒸汽的效能与温度和压力密切相关。第12页，共44页，编辑于2022年，星期二高压灭菌器长方形或圆柱形的压力容器。高压灭菌器特征:有夹套，可以隔绝热和防止能量逆行安全门，预防容器在高压下被打开Thermostatic stem trap to remove condensate.蒸汽/真空控制系统温度/压力传感器或指示器好的高压灭菌器有数据自动记录仪，
5、可以连续监测压力和温度，并且可以产生文件硬拷贝药厂的高压灭菌器用真空循环来代替含有蒸汽的空气循环。第13页，共44页，编辑于2022年，星期二高压灭菌器的性能确认(PQ)目标确定高压灭菌操作是按照预定目标和预定时间表重复运行的，并且记录了所有关于温度分布试验和负荷配置的相关信息和数据。确认结果必须证明在正常条件和极端条件下，也能够完全按照预先确定的方案进行高压灭菌。第21页，共44页，编辑于2022年，星期二高压灭菌器的性能确认(PQ)范围新的安装，改进，移位,或高压灭菌器任何一个关键组成的改线重新生效附加负荷配置(Additional load configuration)污染问题第22页，
6、共44页，编辑于2022年，星期二高压灭菌器的性能确认(PQ)物料和设备需常规灭菌的物料.时间、温度和压力记录图表.热电偶定位图表.需要的校准工具:热电偶，压力测量器，温度探测器和探针.第23页，共44页，编辑于2022年，星期二高压灭菌器的性能确认(PQ)程序有负荷时腔体的热分布生物挑战(对每次负荷配置都需要连续三次试验)第24页，共44页，编辑于2022年，星期二热电偶的校准可跟踪的标准温度计或RTD 比热电偶更加精确的标准 (Standard More Accurate than Thermocouples)第25页，共44页，编辑于2022年，星期二高压灭菌器验证的几个阶段;每个阶段都
7、需要重复:空高压灭菌器的热分布有负荷时腔体的热分布:每次负荷的条件标准：所有热电偶 平均温度 1oC 容器温度分布图确定冷点(Cold Spot)每次负荷时的热穿透试验用于证明致死率的生物指示剂(BIs)放置在最冷点的热电偶和BIs第26页，共44页，编辑于2022年，星期二容器温度分布图(Container Mapping)确定容器最冷点的位置，该位置用于热穿透试验第27页，共44页，编辑于2022年，星期二设备/原料传感器(通常是热电偶)需要10或更多的热电偶测量系统，如多点记录器(数据自动记录仪)生物指示剂(BIs)第28页，共44页，编辑于2022年，星期二怎样验证灭菌器?要使用的设备
8、如下:带有热电偶的数据自动记录仪(适用于湿热灭菌的T型，干热灭菌的K型)参考温度计,用于热电偶测量前后的校准校准水浴和/或校准炉与数据自动记录仪相连的压力传感器用于数据储存和计算的计算机第29页，共44页，编辑于2022年，星期二How to inspect the following studies:需要完成的试验如下:1.最冷点的确定2.热分布3.用于计算致死率的热穿透(带有原料时).230304Protocol for BP.ACV.doc第30页，共44页，编辑于2022年，星期二灭菌过程致死率的计算灭菌过程致死率的计算当温度不是121OC时，用下列公式计算灭菌需要的时间：FtZ =F
9、121Z/L 公式中:Ftz =在特定Z值条件下，为了灭菌，传递到容器内的温度为TOC时的 灭菌时间F121Z=在特定Z值条件下，为了灭菌，传递到容器内的温度为121OC时 的灭菌时间(当Z=10时,F121=FO)L =致死率=10To Tb/Z 其中:TO =容器内部或项目中的温度Tb =基础温度(121OC)第31页，共44页，编辑于2022年，星期二灭菌过程致死率的计算用计算超过121OC时的常用公式计算热穿透试验中收集数据的每个时间间隔的F0值Fo=温度为T时的分钟数x 10这里 T=超过 121OC的温度 z=10,一般公认值对一个循环周期内所有时间间隔的Fo求和(sum)第32页
10、，共44页，编辑于2022年，星期二生物指示剂(BIs)的使用(接上页)所选择的孢子菌浓度和抗性依赖于灭菌类型，即是否是全部杀死或灭绝(overkill)第33页，共44页，编辑于2022年，星期二灭绝和非灭绝方法灭绝方法适用于热稳定产品。PDA对灭绝的定义是：应当有足够的致死率(F0)，在D121一分钟下至少使微生物减少12log.对于热不稳定的产品或容器，必须知道生物负荷量和耐热特性。第34页，共44页，编辑于2022年，星期二(接上页)经过一段时间从不同的几批产品确定其生物负荷量，如每毫升总的生物数量。通过在80OC到100OC加热生物负荷生物体的悬浮物，杀死有活力的细胞，让对热有抵抗的
11、芽孢生长，从而选择对热最稳定的生物体。分离和培养典型的抗性克隆。确定该分离物的D值。第35页，共44页，编辑于2022年，星期二第36页，共44页，编辑于2022年，星期二第37页，共44页，编辑于2022年，星期二第38页，共44页，编辑于2022年，星期二第39页，共44页，编辑于2022年，星期二第40页，共44页，编辑于2022年，星期二参考文献1.Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products.In:WHO ExpertCommittee on Specifications for Pharmaceutical Pre
12、parations.Twenty-secondreport.Geneva,World Health Organization,1992 Annex 1(WHO TechnicalReport Series,No.823).2.Validation of analytical procedures used in the examination of pharmaceuticalmaterials.In:WHO Expert Committee on Specifications for PharmaceuticalPreparations.Thirty-second report.Geneva
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