《生物药剂学与药物动力学-课件ppt.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生物药剂学与药物动力学-课件ppt.ppt（759页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、第一章第一章 生物药剂学概述生物药剂学概述内容概要：一一 生物药剂学的定义生物药剂学的定义二二 药物的体内过程药物的体内过程三三 生物药剂学的研究内容生物药剂学的研究内容四四 生物药剂学的发展生物药剂学的发展五五 生物药剂学与相关学科的关系生物药剂学与相关学科的关系一、生物药剂学的定义1、生物药剂学的定义、生物药剂学的定义(Biopharmaceutics)(Biopharmaceutics)研究药物及其剂型在体内的吸研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程收、分布、代谢、排泄的过程,阐明药物的剂型因素、机体生物阐明药物的剂型因素、机体生物因素和药物疗效之间相互关系的因素和药物疗效
2、之间相互关系的科学。科学。2、研究生物药剂学的目的正确评价药剂质量正确评价药剂质量设计合理的剂型、处方、生产工艺设计合理的剂型、处方、生产工艺为临床合理用药提供科学依据为临床合理用药提供科学依据使药物发挥最佳的治疗作用使药物发挥最佳的治疗作用近年随着化学工业原料及制药工艺技术近年随着化学工业原料及制药工艺技术的迅速发展，药剂学家己考虑到药物制的迅速发展，药剂学家己考虑到药物制剂如何剂如何能更适合临床用药需求能更适合临床用药需求提高药效提高药效 降低毒副反应降低毒副反应加强病人用药依从性等方面加强病人用药依从性等方面而研制多种各型的新制剂而研制多种各型的新制剂3、剂型因素药物的化学性质药物的化学
3、性质药物和剂型的物理性质药物和剂型的物理性质剂型、用药方法剂型、用药方法辅料的性质、用量辅料的性质、用量处方中药物的配伍、相互作用处方中药物的配伍、相互作用制剂工艺、操作条件、贮存条件制剂工艺、操作条件、贮存条件4、生物因素种族差异种族差异性别差异性别差异 年龄差异年龄差异生理差异生理差异 病理差异病理差异遗传因素遗传因素 5、药效疗效疗效副作用副作用毒性反应毒性反应二、药物的体内过程1 1、吸收、吸收(absorption)(absorption)速度、量速度、量 药物从用药部位进入体循环的过程药物从用药部位进入体循环的过程2 2、分布、分布(distribution)(distributi
4、on)药物进入体循环后向各组织、器官药物进入体循环后向各组织、器官或者体液转运的过程或者体液转运的过程3 3、代谢、代谢(metabolism)(metabolism)药物在吸收过程或进入体循环后，药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程发生转变的过程4 4、排泄、排泄(excretion)(excretion)药物或其代谢产物排出体外的过程药物或其代谢产物排出体外的过程返回返回5 5、转运、转运(transport)(transport)吸收吸收+分布分布+排泄排泄6 6、处置、处置(disposition)(dispo
5、sition)分布分布+代谢代谢+排泄排泄7 7、消除消除(elimination)(elimination)代谢代谢+排泄排泄各种给药途径的药物体内过程各种剂型的体内过程片片剂剂胶胶囊囊剂剂颗颗粒粒剂剂散散剂剂溶溶液液剂剂栓栓剂剂舌舌下下片片吸吸入入剂剂静静注注肌肌注注透透皮皮组织组织粪粪便便排排泄泄尿尿排排泄泄肝肝肾肾胆汁胆汁作用部位作用部位血液血液 崩解崩解分散分散溶解溶解机体对药物的处置过程药物颗粒药物颗粒药物制剂药物制剂崩解或释放崩解或释放胃肠道胃肠道肝肝溶解溶解胆胆汁汁粪便粪便作用部位作用部位生生物物效效应应代代谢谢产产物物排泄排泄中央室中央室 (血液血液)游离型游离型 蛋白结合蛋
6、白结合型型重吸收重吸收代谢代谢 (灭活，活化灭活，活化)(尿、胆汁尿、胆汁)(肾小管、肝肠循环肾小管、肝肠循环)分布分布外周室外周室(组织组织)组织储存组织储存体外体外1 1、研究药物的理化性质与体內转运的关系、研究药物的理化性质与体內转运的关系 溶解度溶解度、分配系数分配系数 -渗透速率渗透速率 粒径、晶型、晶癖粒径、晶型、晶癖-溶出、释放溶出、释放 稳定性稳定性 -代谢代谢三、生物药剂学的研究内容溶解度溶出速率不好慢筛选合适的盐筛选不同的晶型改善化合物结构微粉化 包合物 固体分散体好快透过性P-糖蛋白底物不好好相互作用无影响增加脂溶性改善化合物结构加入P-糖蛋白抑制剂胃中稳定性稳定代谢稳定
7、性肠代谢肝脏代谢不稳定以处方保护药物筛选更加稳定的药物不稳定研究代谢产物改善化合物结构生物利用度好代谢稳定2 2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响剂型剂型-吸收过程吸收过程-生物利用度生物利用度制剂处方制剂处方-溶出速率溶出速率、稳定性稳定性-生物利用生物利用度度制剂工艺制剂工艺 -溶出速率、稳定性溶出速率、稳定性-生物利生物利用度用度3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂胃漂浮制剂胃漂浮制剂结肠定位给药结肠定位给药根据消化道各根据消化道各pHpH值，值，药物转运时间、酶与药物转运时间、酶与细菌对药物及辅料的细菌对药物及辅料的作用，设
8、计胃肠道给作用，设计胃肠道给药系统药系统 4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运 为靶向给药系统设计奠定基础 长循环脂质体DoxorubicinDoxorubicinLipidMembraneLipidMembrane(Phospholipid(Phospholipid+Cholesterol)Cholesterol)PolyethylenePolyethyleneGlycolGlycol85100 nm85100 nm5、研究新的给药途径与给药方法 6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度7、研究生物药剂学的研究方法研究溶出速率测定方法研究溶出速率测定方法 如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条
9、件如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件建立各种新给药途径体外实验方法建立各种新给药途径体外实验方法建立模拟体内吸收的体外模型建立模拟体内吸收的体外模型 如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性四、生物药剂学的发展(一)生物药剂学分类系统IIII溶解度不好溶解度不好透过性好透过性好IIIIII溶解度好溶解度好透过性不好透过性不好I I溶解度好溶解度好透过性透过性好好IVIV 溶解度不好溶解度不好透过性不好透过性不好透过性透过性溶解溶解度度低低低低高高高高“The
10、 rule of The rule of flveflve”:”:当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物在小肠中的吸收就差在小肠中的吸收就差分子量大于分子量大于500500；氢键给体数大于氢键给体数大于5 5个；个；氢键受体数大于氢键受体数大于1010个；个；logPlogP值大于值大于5.05.0药物在正辛醇和水中的药物在正辛醇和水中的分配系数的对数值分配系数的对数值(logP)logP)(二)药物的吸收预测(三)多肽及蛋白类药物非注射给药研究传统给药方式：注射途径给药传统给药方式：注射途径给药 缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性
11、差缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差非注射给药途径的新剂型：非注射给药途径的新剂型：口服给药新剂型口服给药新剂型非胃肠道黏膜给药系统非胃肠道黏膜给药系统(口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直肠黏膜给药、眼黏膜给药等肠黏膜给药、眼黏膜给药等)肺内给药系统肺内给药系统透皮给药系统透皮给药系统皮下埋植系统皮下埋植系统新剂型缺陷：生物利用度仍然较低新剂型缺陷：生物利用度仍然较低研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素与寻找研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素与寻找促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性
12、和抵抗酶降解酶降解(四)分子生物药剂学在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药物吸收、分布、代谢和排泄的影响。物吸收、分布、代谢和排泄的影响。在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影响。响。1、药物与生物膜和生物大分子的相互作用2、载体的结构对药物生物转运的影响3、药物的细胞内靶向与胞内动力学4、根据药物的分子结构预测药物的吸收可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢键等，可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积
13、、氢键等，计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、分子所带电荷和极化率等因素影响分子所带电荷和极化率等因素影响用动力学分子极性表面积用动力学分子极性表面积(PSAD)(PSAD)预测药物在小肠等生物预测药物在小肠等生物膜中的吸收速率膜中的吸收速率以氢键酸度和氢键碱度表示化合物形成氢键的能力，与以氢键酸度和氢键碱度表示化合物形成氢键的能力，与药物经皮渗透系数相关药物经皮渗透系数相关用原子净电荷预测药物透过角膜的吸收能力用原子净电荷预测药物透过角膜的吸收能
14、力,氢键给体的氢键给体的正电荷和氢键受体的负电荷较大时，药物透过角膜的吸收正电荷和氢键受体的负电荷较大时，药物透过角膜的吸收系数较小，说明化合物形成氢键能力较强时对药物透过角系数较小，说明化合物形成氢键能力较强时对药物透过角膜的吸收不利膜的吸收不利5、基因给药6、药物对映体的生物药剂学研究对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作用也不对映体理化性质相同，旋光方向不同，生理生化作用也不同同药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一药物对映体往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合，对映体没有活性或活性较弱，加上在体内的立体选择性结合
15、，导致其体内过程发生改变导致其体内过程发生改变对映体之间的空间构型不同，造成口服吸收上的差别对映体之间的空间构型不同，造成口服吸收上的差别对映体与血浆蛋白的结合程度代谢作用不同对映体与血浆蛋白的结合程度代谢作用不同(五)生物药剂学研究中的新技术和新方法1 1、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用、细胞培养模型在生物药剂学研究中的应用 Caco-2 Caco-2 细胞模型细胞模型-人小肠上皮细胞人小肠上皮细胞2、生物物理实验技术在生物药剂学研究中的应用近代物理学与生物科学的结合和相互渗透，使得生物药剂学近代物理学与生物科学的结合和相互渗透，使得生物药剂学的研究进入细胞与分子水平的研究进入细胞与分
16、子水平电子显微技术、扫描隧道显微技术的应用，使人们能直观地电子显微技术、扫描隧道显微技术的应用，使人们能直观地观察亚细胞的构造，甚至可以得到生物大分子的形象，可用来观察亚细胞的构造，甚至可以得到生物大分子的形象，可用来研究大分子药物和靶细胞的相互作用研究大分子药物和靶细胞的相互作用中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置中子衍射方法可用来研究药物分子在磷脂双分子层中的位置振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作振动光谱可用来研究生物膜与药物及其他膜外分子的相互作用用应用红外光谱应用红外光谱(IR)(IR)、拉曼和红外光谱、拉曼和红外光谱、DSCDSC，IRIR，NMRN
17、MR可研究可研究抗体与脂质体或药物和脂质体相互作用机理，通过原子力显微抗体与脂质体或药物和脂质体相互作用机理，通过原子力显微镜研究脂质体膜结构及对药物转运的影响镜研究脂质体膜结构及对药物转运的影响3、微透析技术在生物药剂学研究中的应用 将一种具有透析作用且充满液体的微细探针置于将一种具有透析作用且充满液体的微细探针置于生物体内生物体内,与探针周围组织进行物质交换后测定其内与探针周围组织进行物质交换后测定其内的化学物质含量的化学物质含量。可在麻醉或清醒的生物体上使用可在麻醉或清醒的生物体上使用。4、人工神经网络在生物药剂学中的应用 (1)(1)生物利用度研究；生物利用度研究；(2)(2)化合物构
18、效关系的研究化合物构效关系的研究 。五、生物药剂学与相关学科的关系生理学生理学药理学药理学生物化学生物化学分子和细胞生物学分子和细胞生物学分子药理学分子药理学药物动力学药物动力学第二章第二章 口服药物吸收口服药物吸收第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 膜转运膜转运(membrane(membrane transport):transport):物质通过物质通过生物膜生物膜(或细胞膜或细胞膜)的现象。膜转运是重要的现象。膜转运是重要的生命现象之一的生命现象之一 。药物的吸收药物的吸收(absorption(absorption of of drug):drug):是是
19、指药物从给药部位进入体循环的过程。指药物从给药部位进入体循环的过程。(一一)生物膜的结构生物膜的结构细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1)1)经典模型经典模型 由由DanielliDanielli与与DavsonDavson提出细胞膜经典提出细胞膜经典 模型模型(classical(classical model)model)脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶2)2)液态镶嵌模型液态镶嵌模型 由由SingerSinger和和Nico
20、lsonNicolson提出生物膜液提出生物膜液 态镶嵌模型态镶嵌模型 (fluid(fluid mosaic mosaic model)model)流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白3)3)晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型 由由WallachWallach提出晶格镶嵌模型提出晶格镶嵌模型脂质运动呈小片的点状分布脂质运动呈小片的点状分布解释了稳定性解释了稳定性一、生物膜结构与性质一、生物膜结构与性质上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图(二二)生物膜性质生物膜性质1.1.膜的流动性膜的流动性 构成的脂质分子层是液态的，构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。具
21、有流动性。2.2.膜结构的不对称性膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。类及糖类物质分布不对称。3.3.膜结构的半透性膜结构的半透性 膜结构具有半透性，某膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。(三三)膜转运途径膜转运途径1.1.细胞通道转运细胞通道转运 (transcellular(transcellular pathway)pathway):-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。穿过细胞而被吸收的过程。-这是脂溶性药物及一些经主动机制吸
22、收药物的通道，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。是多数药物吸收的主要途径。2.2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运 (paracellular(paracellular pathway)pathway)-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的 过程。过程。-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。二、药物转运机制二、药物转运机制药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图定义：被动转运定义：被动转运(passive(passive transport)tr
23、ansport)是指药物的膜转运服是指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的从浓度梯度扩散原理，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。过程。1 1单纯扩散单纯扩散 单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓单纯扩散是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。单纯扩散属于度差限制过程。单纯扩散属于一级速率一级速率过程，服从过程，服从FicksFicks扩散定律：扩散定律：d dC C/d/dt t =-D DA Ak k(C CGIGI-C C)/h h 当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，当药物口服后，胃肠道中的浓度大于血中的药物浓度，P PDAkDAk/h h
24、 。则上式可简化为：则上式可简化为：d dC C/d/dt t=PCPCGIGI (一一)被动转运被动转运2 2膜孔转运膜孔转运 (pore(pore transport)transport)：药物通过含水小孔转运的过：药物通过含水小孔转运的过程。程。上皮细胞膜上有约上皮细胞膜上有约0.40.40.8nm0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子(如钙离子如钙离子)，其正电荷形，其正电荷形成的球形静电空间电场
25、能排斥阳离子，阴离子药物容易通过。成的球形静电空间电场能排斥阳离子，阴离子药物容易通过。被动转运的特点是：被动转运的特点是：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。不需要载体，膜对药物无特殊选择性。不需要载体，膜对药物无特殊选择性。不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。胞代谢抑制剂的影响。不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。定义：定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为
26、载体媒介转运被吸收的过程称为载体媒介转运(carrier-mediated(carrier-mediated transport)transport)。1 1促进扩散促进扩散 促进扩散促进扩散(facilitated(facilitated diffusion)diffusion)又又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能不耗能)。例：甲氨喋呤进入白细胞例：甲氨喋呤进入白细胞2 2主动转运主动转运 借助载体或酶促系统的作用，药物从膜借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧
27、向高浓度侧的转运称为主动转运低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运(active(active transport)transport)。(二二)载体媒介转运载体媒介转运主动转运的特点有主动转运的特点有：-逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；-需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATPATP提供；提供；-需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；-主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；药物浓度较高时
28、，转运可出现饱和现象；-结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；合位点，影响药物的转运和吸收；-受代谢抑制剂的影响；受代谢抑制剂的影响；-有结构特异性和部位特异性。有结构特异性和部位特异性。被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图载体：载体：离子泵：离子泵：Na-K-ATPNa-K-ATP Ca Ca2+2+泵泵 I I2 2泵泵 药物溢出泵药物溢出泵”(drug(drug flux flux pump)pump)，P-P-糖蛋糖蛋白白(P-glycoprotein):(P-glyco
29、protein):可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。PepT1PepT1、PepT2PepT2 (三三)膜动转运膜动转运 定义：定义：(membrane(membrane mobile mobile transport)transport)是指通过细胞膜的是指通过细胞膜的主动变形主动变形将药物摄入细胞内将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程或从细胞内释放到细胞外的转运过程。入胞作用入胞作用(endocytosis)(endocytosis)出胞作用出胞作用(exocytosis)(exocytosis)胞饮作用胞饮作用(pinocytos
30、is)(pinocytosis)：摄取的药物为摄取的药物为溶解溶解 物或液体物或液体吞噬作用吞噬作用(phagocytosis)(phagocytosis)：摄取的物质为：摄取的物质为大分子大分子 或颗粒状物或颗粒状物三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能胃肠道是口服药物的必经通道，胃肠道是口服药物的必经通道，由由胃、小肠、大肠胃、小肠、大肠三部分组成。三部分组成。人体胃肠道解剖图人体胃肠道解剖图胃肠道生理和药物吸收胃肠道生理和药物吸收3-53-5部位 pH 长度(cm)表面积 转运时间4胃 14 小 0.53(hr)十二指肠 46 2030 较大 6(sec)空肠 67 150250
31、很大 1.57(hr)回肠 6.57.5 200350 很大 盲肠/右结肠 5.57.5 90150 较小 1480(hr)左结肠/直肠 6.17.5(一一)胃胃胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，胃黏膜表面虽然有许多褶壁，但由于缺乏绒毛，吸收面吸收面积有限积有限 ，酸性药物可吸收。，酸性药物可吸收。成人每天分泌约成人每天分泌约2 L2 L胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶胃液。胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和类和0.4%0.4%0.5%0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。胃上皮细胞的表面覆盖着一层胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.01.01.5mm1.5
32、mm厚的黏液层，它厚的黏液层，它主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。(二二)小肠小肠小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2 23 3，直径约，直径约4mm4mm。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液帮助消化和中和部分胃酸使消化液pHpH升高。升高。小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁小肠黏膜面上分布
33、有许多环状褶壁(kerckring)(kerckring)，并拥有大量，并拥有大量指状突起的绒毛指状突起的绒毛(villi)(villi)。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长度约分，长度约0.50.51.5mm1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位 。小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体-派伊尔派伊尔氏结氏结(Payers(Payers patches patches，PPs)PPs)，与微粒吸收密切相
34、关。，与微粒吸收密切相关。小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图(二二)小肠小肠 小肠表面积增加机制及推测值小肠表面积增加机制及推测值 (三三)大肠大肠黏膜上有皱纹但没有绒毛黏膜上有皱纹但没有绒毛停留时间长：停留时间长：202030h30h蛋白水解酶相对胃和小肠少的多蛋白水解酶相对胃和小肠少的多菌群丰富，厌氧菌菌群丰富，厌氧菌400400余种：余种：糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶分泌液少，药物释放可获高浓梯度分泌液少，药物释放可获高浓梯度pHpH可能比小肠低可能比小肠低一、一、消化系统消化系统因素因素 -1.-1.胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质
35、 -2.-2.胃排空和胃空速率胃排空和胃空速率 -3.-3.肠内运行肠内运行 -4.-4.食物的影响食物的影响 -5.-5.胃肠道代谢作用的影响胃肠道代谢作用的影响二、循环系统因素二、循环系统因素三、疾病因素三、疾病因素第二节第二节影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素(一一)胃肠液的成分与性质胃肠液的成分与性质 -pH-pH环境：环境：1 17.67.6不等，不同的不等，不同的pHpH环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态态 -含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质 -胆酸盐：胆酸盐：-表面活性剂，能增加
36、难溶性药物的溶解度，提高其生物利表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利 用度。用度。-粘性多糖蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全粘性多糖蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全 吸收。吸收。-不流动水层不流动水层(stagnant(stagnant layer)layer)：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障是高脂溶性药物透膜吸收的屏障 -溶媒牵引效应溶媒牵引效应(solvent(solvent drag drag effect)effect)：水分的吸收对药物跨膜转运水分的吸收对药物跨膜转运 有促进作用有促进作用 一、消化系统因素一、消化系统因素 胃排空和胃空
37、速率胃排空和胃空速率胃排空胃排空 胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。为胃排空。胃空速率胃空速率 胃排空的快慢用胃空速率胃排空的快慢用胃空速率(gastric(gastric emptying emptying rate)rate)来描述。由于小肠表面积大，大多来描述。由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。生药效时间也加快。胃排空按照一级速率过程进行，服从下式：胃排空按照一
38、级速率过程进行，服从下式：lglgV Vt tlglgV V0 0K Kememt t/2.303 /2.303 胃排空速率与胃内容物体积成正比胃排空速率与胃内容物体积成正比影响胃空速率的因素：影响胃空速率的因素：食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；胃胃内内容容物物粘粘度度、渗渗透透压压：低低粘粘度度、低低渗渗透透压压胃胃内内容容物物，一一般般胃空速率较大；胃空速率较大；食物的组成：糖类食物的组成：糖类 蛋白质蛋白质 脂肪；脂肪；药药物物的的影影响响：服服用用某某些些药药物物如如抗抗胆胆碱碱药药、抗抗组组胺胺药药、止止痛痛药药
39、、麻醉药等使胃空速率都可下降；麻醉药等使胃空速率都可下降；其其他他因因素素：如如右右侧侧卧卧比比左左侧侧卧卧胃胃排排空空快快、精精神神因因素素等等也也会会对对胃排空产生影响。胃排空产生影响。3 3、肠内运行、肠内运行小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种毛的运动三种 分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠内进行较长时间肠内进行较长时间(20min)(20min)，很少向前推进，使小肠内容，很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触物不
40、断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触 蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达一个新的肠段，再开始分节运动一个新的肠段，再开始分节运动 黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收成的，有利于药物的充分吸收 -肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响 4 4、食物的影响、食物的影响延缓或减少药物的吸收延缓或减少药物的吸收-固体制剂崩解、溶出固体制剂崩解、溶出，扩散，扩散,-药物溶解度药物溶解度等等-胃排空胃排空促
41、进药物的吸收促进药物的吸收-胆汁分泌胆汁分泌：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收；：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收；-胃排空胃排空：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留 ；有部位特异性吸收的药；有部位特异性吸收的药物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；-血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大；血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大；-抑制抑制p-gpp-gp：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸：柚汁可使苯二氮卓类药物、钙结抗剂和抗组胺药特非那汀的吸收总量增加收总量增加3 36
42、 6倍以上。倍以上。5 5、胃肠道代谢作用的影响、胃肠道代谢作用的影响消化道黏膜内存在着消化道黏膜内存在着多种消化酶和肠道菌多种消化酶和肠道菌丛产生的酶丛产生的酶肠道代谢可在肠腔进肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行。也可在细胞外进行。主要有水解反应、结主要有水解反应、结合反应等合反应等 二、循环系统因素二、循环系统因素1.1.胃肠血流速度与血流量胃肠血流速度与血流量 -当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；-当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速
43、过程。当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。-血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能维持漏槽状态不能维持漏槽状态(sink(sink state)state)，药物吸收降低。，药物吸收降低。-在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差，这种状态就称为漏槽状态 2.2.肝首过作用肝首过作用在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环
44、前降解或失活，这种作用称为环前降解或失活，这种作用称为“肝首过作用肝首过作用”或或“肝首肝首过效应过效应(liver(liver first pass first pass effect)”effect)”。肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。药效会受到明显的影响。3.3.淋巴循环淋巴循环淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的 1/500 1/500 1/1000 1/1000。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作
45、用的影响。大分子药物、淋巴靶向药物大分子药物、淋巴靶向药物三、疾病因素三、疾病因素疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：-胃酸缺乏病人，其胃的胃酸缺乏病人，其胃的pHpH的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；-腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；能干扰吸收；-器官组织切除器官组织切除-甲状腺功能障碍甲状腺功能障碍-肝脏疾病：肝脏疾病：-门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收门脉高压症伴有小肠黏膜水
46、肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收 -肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用度的增加度的增加一、解离度和脂溶性一、解离度和脂溶性(一一)解离度解离度 -构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。-pH-pH分配分配假说假说(pH(pH-partition -partition hypothesis)hypo
47、thesis)：药物的吸收取决于药物在胃肠：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油道中的解离状态和油/水分配系数的学说。水分配系数的学说。-HendresonHendreson-HasselbalchHasselbalch 方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度方程式：描述胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数之比是药物解离常数p pK Ka a与消化道与消化道pHpH的函数，的函数，弱酸性药物：弱酸性药物：p pK Ka a pH=pH=lglg (C Cu u/C Ci)i)弱碱性药物：弱碱性药物：p pK Ka a pH=pH=lglg (C Ci i/C Cu)
48、u)式中式中C Cu u，C Ci i分别为未解离型和解离型药物的浓度。分别为未解离型和解离型药物的浓度。-通常药物在小肠中的吸收比通常药物在小肠中的吸收比pHpH分配假说所预测的值要高，原因有：分配假说所预测的值要高，原因有：小肠吸收表面微环境比肠内小肠吸收表面微环境比肠内pHpH低；低；小肠吸收表面积大。小肠吸收表面积大。第三节第三节影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素a：药物的胃吸收 b：药物的小肠吸收药物药物p pK Ka a值与大鼠胃肠道吸收的关系值与大鼠胃肠道吸收的关系 (二二)脂溶性脂溶性胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，
49、也是一层屏障。道，也是一层屏障。评价药物脂溶性大小的参数是油评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系水分配系数数(Ko/w,P)(Ko/w,P)。针对单纯扩散的药物针对单纯扩散的药物巴比妥衍生物的油巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠胃中的吸收水分配系数与大鼠胃中的吸收巴比妥酸衍巴比妥酸衍生物生物 p pK Ka a分子量分子量K Ko/wo/w (氯仿氯仿 /水水)吸收率吸收率()巴比妥巴比妥 7.97.9184.19184.190.720.726.26.2苯巴比妥苯巴比妥 7.417.41232.23232.234.444.4412.612.6戊巴比妥戊巴比妥 8.11 8.11 226.27
50、226.2724.124.117.617.6异戊巴比妥异戊巴比妥 7.497.49226.27226.2733.833.817.717.7环己巴比妥环己巴比妥 8.34 8.34 236.26236.2612912924.124.1硫喷妥硫喷妥 7.45 7.45 240.34240.3432132137.837.8药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物脂溶性、分子量与透膜性的关系药物溶出原理示意图药物溶出原理示意图二、溶出速率二、溶出速率定义：定义：溶出速率溶出速率(dissolution(dissolution rate)rate)是指在一定溶出条件下，是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解