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1、美国最近一项报告指出，药物研究过程中只有10%的新药候选物可进入市场，而大约40%的药物是由于无体内活性或药代动力学参数不佳而遭淘汰。因此，在药物设计及新药开发早期进行药物代谢研究将有助于获得安全、有效的治疗药物，降低候选药物的淘汰率。药物代谢的定义及其对药理作用的影响；微粒体酶系及非微粒体酶系的特征和作用机制；首过效应的定义及其对药物作用的影响；药物代谢反应的类型；给药途径、剂量和剂型对药物代谢的影响；酶的诱导和抑制对药物代谢的影响；药物代谢的体内和体外研究方法；药物代谢的定义：药物被机体吸收后，在体内各种酶的以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这一过程称为药
2、物代谢。第一第一节 药物代物代谢过程及其程及其对药理作用的影响理作用的影响Drugmetabolismisthebiochemicalmodificationofpharmaceuticalsubstancesbylivingorganisms,usuallythroughspecializedenzymaticsystems.Thisisaformofxenobioticmetabolism.DrugmetabolismoftenconvertslipophilicchemicalcompoundsintomoreDrugmetabolismoftenconvertslipophilicch
3、emicalcompoundsintomorereadilyexcretedpolarproducts.readilyexcretedpolarproducts.药物，作为外来活性物质，要促其自体内消除。能大量吸收进入体内的药物多是极性低的极性低的脂溶性药物脂溶性药物，在排泄过程中易被再吸收，不易消除。体内药物主要在肝脏生物转化 而失去药理活性，并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。药物代谢药物代谢Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH
4、2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合药物代谢对药理活性的影响1代谢物活性或毒性降低去甲肾上腺素和氯霉素在体内代谢后失活；维拉帕米的N-去甲基代谢物的活性仅为母药的20%；特非那定在体内代谢后毒性降低。2形成活性代谢物（1）代谢物活性小于母药；如维拉帕咪的代谢物去甲维拉帕咪的活性小于母药；（2）代谢物的活性与母药相当；如普鲁卡因胺在体内被代谢为乙酰普鲁卡因胺，两者均具有抗心率失常活性，且活性相当；（3）代谢物活性大于母药；如氯雷他定的代谢物去羧乙氧基氯雷他定的抗组胺活性大于氯雷他定药
5、物代物代谢对药理活性的影响理活性的影响（新（新药药开开发发研究的一条重要研究的一条重要线线索）索）吗啡吗啡右美沙芬右美沙芬3形成毒性代谢物如磺胺噻唑的乙酰化产物溶解度降低，导致在肾小管析出结晶，引起肾损害；4前药(pro-drug)的代谢激活如环磷酰胺氧化为4-酮环磷酰胺；甲基多巴经脱羧和羟化变为-甲基去甲肾上腺素；硫唑嘌呤经硫醚水解变为6-巯基嘌梳呤左旋多巴代谢成多巴胺前药的制备是药物结构转化规律的一种成功的应用，它可以提高药物作用的选择性，降低药物的不良反应发生率，并可克服某些制剂的缺点。Sulbactam+ampicillin Sultamicillin（舒他西林）改变分布巯嘌呤,代谢快
6、.在药物分子中连接半胱氨酸形成前药后，使该药治疗效果大大改善。延延长作用作用时间 氟氟奋乃静乃静改改变理化特性理化特性青蒿素青蒿素(水不溶水不溶);青蒿素半琥珀酸青蒿素半琥珀酸酯酯(水溶水溶)；伊立替康（伊立替康（Irinotecan，CPT-11）；磷苯妥英磷苯妥英钠钠；头孢呋头孢呋辛辛酯酯；氧化、还原、水解和结合四大类型，前三者属相代谢反应，结合反应属相代谢氧化反应（2）N-脱脱烃烃基基（3）羟羟化化（4）N-氧化氧化（5）S-氧化氧化（6）脱氨氧化）脱氨氧化1葡萄糖醛酸结合反应2乙酰化反应3硫酸化反应4甲基化反应药物在肝脏的代谢及其代谢酶 肝脏是药物的主要代谢器官，它富含药物相代谢和相代
7、谢所需的各种酶，因此大多数药物进入体内后主要在肝脏进行生物转化。药物在体内首先在相代谢酶的作用下被氧化、还原或水解，然后在相代谢酶的作用下与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等内源性的物质结合或经甲基化、乙酰化后，随尿液和粪便排出体外。代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物BioavailabilityBioavailability(BA)isasubcategoryofabsorptionandisusedtodescribethefractionofanadministereddoseofunchangeddrugthatreachesthesystemiccirculation,