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1、生物生物药剂药剂学与学与药药物物动动力学力学第一章第一章 绪绪 论论生物药剂学（生物药剂学（biopharmaceutics）探讨药物及其剂型在体内的吸取、分布、探讨药物及其剂型在体内的吸取、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体生物因素与药效三者之间相互关系的机体生物因素与药效三者之间相互关系的一门科学。一门科学。药物动力学（药物动力学（Pharmacokinetics）应用动力学原理与数学处理方法，定量地应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述通过描述通过各种给药途径进入人体内的药物的吸取、各种给药途径进入人体内的药物的吸取、分布、代分布、代谢与
2、排泄过程的谢与排泄过程的“量量-时时”变更或变更或“血药浓血药浓度度-时时”变更的动态规律的一门科学变更的动态规律的一门科学Pharmacokinetics药物动力学（药物动力学（Pharmacokinetics，PK）药物自进入机体到离开机体历经吸取、分布、代药物自进入机体到离开机体历经吸取、分布、代谢及排泄过谢及排泄过程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转为药物的转运（吸取、分布、排泄）和药物的转化（代谢）。运（吸取、分布、排泄）和药物的转化（代谢）。Pharmacokineticsisthestudyofthefateofaphar
3、maceuticalproduct(drug)whenadministeredtoalivingorganism.Itisdividedintoseveralareasincludingtheextentandrateofabsorption,distribution,metabolismandexcretion.Drug Administration Drug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at
4、Site of ActionPharmacologic EffectClinical ResponseToxicityEfficacyPharmacokinetics PharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination药物动力学与其他学科的关系药物动力学与其他学科的关系1.与药物化学的关系与药物化学的关系药物的体内过程取决于药物的化学结构。药物的体内过程取决于药物的化学结构。通过对药物体内过程与化学结构的关系探通过对药物体内过程与化学结构的关系探讨，建立药物代谢动力学、药效学与药物讨，建立药物代谢动力学、药效学与药物化学结构的相关关系。化学结构的
5、相关关系。有助于设计体内过程合适的、疗效长的新有助于设计体内过程合适的、疗效长的新药。药。例如：氨苄西林与阿莫西林例如：氨苄西林与阿莫西林 代谢产物结构及其活性探讨，有助于发觉代谢产物结构及其活性探讨，有助于发觉新的药物。新的药物。例如：特菲那定与菲索那定例如：特菲那定与菲索那定氨苄西林在胃酸氨苄西林在胃酸pHpH下稳下稳定，但吸取不好，生物定，但吸取不好，生物利用度只有利用度只有30%-50%30%-50%，阿，阿莫西林后生物利用度可莫西林后生物利用度可达达90%90%。氨苄西林氨苄西林阿莫西林阿莫西林特菲那定特菲那定特菲那定(terfenadine):QT-延长不良反应：延长不良反应：CY
6、P3A4介导代谢，与红霉素、氟康唑等介导代谢，与红霉素、氟康唑等CYP3A4抑制剂合用，心脏毒性抑制剂合用，心脏毒性(致死性致死性).菲索那定菲索那定(fexofenadine）不经不经CYP3A4酶代谢，酶代谢，心脏毒性作用明显降低心脏毒性作用明显降低菲索那定药剂药剂学中学中应应用用指导制剂学探讨？指导制剂学探讨？合适的制剂？评价标准：生物利用度，合适的制剂？评价标准：生物利用度，生物等效性，缓、控释制剂探讨生物等效性，缓、控释制剂探讨临床及药物治疗学中应用临床及药物治疗学中应用药物疗效、毒性药物疗效、毒性-血药浓度血药浓度 限制血药浓限制血药浓度度 限制药物的疗效或降低毒性。限制药物的疗效
7、或降低毒性。基于数学模型，预料药物血药浓度变更规基于数学模型，预料药物血药浓度变更规律，制定临床给药方案律，制定临床给药方案(dosage regiment)(dosage regiment)对某些药理现象做出精确的解析。对某些药理现象做出精确的解析。在基础药理学应用在基础药理学应用（1 1）药物代谢动力学是基础药理学的重要）药物代谢动力学是基础药理学的重要组成部分；组成部分；（2 2）理论和概念的变更）理论和概念的变更 PK-PD model PK-PD model在毒理学中的应用在毒理学中的应用毒理学探讨与药物代谢动力学结合毒理学探讨与药物代谢动力学结合-毒代动毒代动力学（力学（toxic
8、okinetics,TKtoxicokinetics,TK）毒物毒物 高剂量高剂量 长期暴露（长期暴露（exposure)exposure)器官器官损伤状况下损伤状况下药物研发中的药物研发中的“三高三高”高投入高投入高投入高投入高风险高风险高风险高风险高回报高回报高回报高回报药物的研发周期长且成功率低药物的研发周期长且成功率低新药研发失败的缘由新药研发失败的缘由ThalidomideThalidomidewasreleasedintothemarketin1957inWestGermanyunderthelabelofContergan.Primarilyprescribedasasedati
9、veorhypnotic,thalidomidealsoclaimedtocure“anxiety,insomnia,gastritis,andtension.”ThalidomidebecameanoverthecounterdruginGermanyaround1960,andcouldbepurchasedwithoutaprescription.Shortlyafterthedrugsselling,inGermany,between5,000and7,000infantswerebornwiththequalitiesofphocomelia.ThalidomideTGN1412In
10、itsfirsthumanclinicaltrialsinMarch2006,itcausedcatastrophicsystemicorganfailureinthesubjects,despitebeingadministeredatasupposedsub-clinicaldoseof0.1mgperkg;some500timeslowerthanthedosefoundsafeinanimals.Sixvolunteerswerehospitalizedon13March2006,atleastfourofthesesufferingfrommultipleorgandysfuncti
11、on,andonetrialvolunteerissaidtoshowsignsofdevelopingcancer.万洛事务万洛事务万洛是由万洛是由FDA批准的其次个新一类批准的其次个新一类NSAID(选择性选择性COX-2)新药。于新药。于1999年获准用于骨关节炎引起的难过和炎症以及成人锐痛和痛经的年获准用于骨关节炎引起的难过和炎症以及成人锐痛和痛经的治疗。不久，又获准用于成人和儿童风湿性关节炎的治疗。人们寄希治疗。不久，又获准用于成人和儿童风湿性关节炎的治疗。人们寄希望这一类药物与别的非甾体抗炎药（例如布洛芬和纳洛芬）相比，能望这一类药物与别的非甾体抗炎药（例如布洛芬和纳洛芬）相比，能
12、有更低的肠胃溃疡和出血。万洛正是唯一能证明具有这些较低不良反有更低的肠胃溃疡和出血。万洛正是唯一能证明具有这些较低不良反应的应的NSAID。2000年年6月，平安性探讨报告。探讨发觉与服用纳洛芬的患者相比，月，平安性探讨报告。探讨发觉与服用纳洛芬的患者相比，服用万洛的患者患心肌梗死和中风等心血管疾病的事务增加。服用万洛的患者患心肌梗死和中风等心血管疾病的事务增加。2002年年4月，针对月，针对VIGOR报告中的发觉，报告中的发觉，FDA执行了标签修改，包括执行了标签修改，包括增加了患心肌梗死和中风等心血管疾病危急的警示语。增加了患心肌梗死和中风等心血管疾病危急的警示语。美国美国FDA2004年
13、年9月月30日确证非甾体抗炎药（日确证非甾体抗炎药（NSAID）万洛（）万洛（Vioxx，rofecoxib）已由其生产厂家）已由其生产厂家MERCK公司从市场自动召回，同时发布公司从市场自动召回，同时发布公共健康劝告（公共健康劝告（Public Health Advisory）知照患者，建议患者向医师）知照患者，建议患者向医师询问选择其他可行的治疗方法。询问选择其他可行的治疗方法。2007年年11月月9号默克同意支付号默克同意支付48.5亿美元摆平大部分万络官司亿美元摆平大部分万络官司 五、学好本课程必备学问五、学好本课程必备学问1）全面的药学方面学问）全面的药学方面学问2）生物学和医学学问
14、）生物学和医学学问3）分析化学、尤其是仪器分析学问）分析化学、尤其是仪器分析学问4）确定的数学学问）确定的数学学问5）计算机学问。）计算机学问。现代分析仪器的出现是药物动力学探讨的基础。六、生物药剂学与药物动力学授课六、生物药剂学与药物动力学授课的内容的内容1.ADME的基础理论及其生物药剂学的应用；的基础理论及其生物药剂学的应用；2.动力学的原理对动力学的原理对ADME过程的定量描述；过程的定量描述；3.药物动力学在新药探讨中的应用；药物动力学在新药探讨中的应用；4*.药物动力学的最新进展。药物动力学的最新进展。参考书参考书刘昌孝刘昌孝 院士主编院士主编王广基王广基 教授主编教授主编Thank You!