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1、镇痛药镇痛药第一节第一节 概述概述疼痛疼痛概念：是一种因实际的或潜在的组织损概念：是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有精神和情绪伤而产生的痛苦感觉，常伴有精神和情绪的改变，以及心血管和呼吸方面的变化的改变，以及心血管和呼吸方面的变化疼痛为一保护机制；症状；剧痛后果严重疼痛为一保护机制；症状；剧痛后果严重分类分类躯体痛：急性痛躯体痛：急性痛(锐痛锐痛)；慢性痛；慢性痛(钝痛钝痛)内脏痛内脏痛神经性痛神经性痛 主要递质主要递质谷氨酸和神经肽类谷氨酸和神经肽类(快递质快递质)P P物质物质(慢递质慢递质)概述概述缓解疼痛的药物分类缓解疼痛的药物分类广义上包括广义上包括麻醉性镇痛药麻
2、醉性镇痛药阿片类镇痛药阿片类镇痛药非麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药局部麻醉药局部麻醉药对某些特殊疼痛有效药物对某些特殊疼痛有效药物(如卡马西平如卡马西平)某些抗抑郁药某些抗抑郁药狭义上指狭义上指阿片类镇痛药阿片类镇痛药概述概述镇痛药镇痛药(analgesics)(analgesics)指指作作用用于于中中枢枢神神经经系系统统特特定定部部位位，在在不不影影响响患患者者意意识识状状态态下下选选择择性性地地减减轻轻或或缓缓解解疼疼痛痛，同时减轻疼痛引起的不愉快情绪的药物同时减轻疼痛引起的不愉快情绪的药物又又称称为为阿阿片片类类镇镇痛痛药药(opioid(opioid anal
3、gesics)analgesics)或或麻麻醉醉性性镇镇痛痛药药(narcotic(narcotic analgesics)analgesics)、成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药(addictive analgesics)(addictive analgesics)绝大多数被归入管制药品之列绝大多数被归入管制药品之列概述概述分类分类吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药阿片受体部分激动药和激动阿片受体部分激动药和激动-拮抗药拮抗药其他镇痛药其他镇痛药第二节第二节 吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药阿片阿片(opium)(opium)罂粟科植物罂粟罂粟科植物罂粟(pap
4、aver somniferum)(papaver somniferum)未成未成熟蒴果浆汁的干燥物熟蒴果浆汁的干燥物含含2020余种生物碱余种生物碱仅吗啡、可待因和罂粟碱有临床药用价值仅吗啡、可待因和罂粟碱有临床药用价值菲类生物碱菲类生物碱吗啡吗啡 产生阿片样作用产生阿片样作用可待因可待因 镇痛作用弱镇痛作用弱异喹啉类生物碱异喹啉类生物碱罂粟碱罂粟碱 松弛平滑肌、舒张血管松弛平滑肌、舒张血管吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡吗啡(morphine)(morphine)阿片中的主要生物碱，含量达阿片中的主要生物碱，含量达1010来源及化学来源及化学结结构构的的基基本本骨骨架
5、架是是以以A A、B B、C C、D D环环构构成成的的氢氢化菲核化菲核菲核环菲核环A A与环与环C C间有氧桥，环间有氧桥，环B B与环与环D D相稠合相稠合环环A A上的酚羟基和环上的酚羟基和环C C上的醇羟基有药理作用上的醇羟基有药理作用吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药环环A A上酚羟基的氢被甲基取代上酚羟基的氢被甲基取代 可待因可待因环环A A和环和环C C上的羟基均被甲氧基取代上的羟基均被甲氧基取代 蒂巴因蒂巴因 结构修饰结构修饰 埃托啡埃托啡(etorphine)(etorphine)叔胺氮上甲基被烯丙基取代叔胺氮上甲基被烯丙基取代 吗啡拮抗药：烯丙吗啡、纳洛酮
6、吗啡拮抗药：烯丙吗啡、纳洛酮破坏氧桥和破坏氧桥和1717位无侧链位无侧链 阿扑吗啡阿扑吗啡(apomorphine)(apomorphine)3 3位和位和6 6位羟基被取代位羟基被取代 药动学改变药动学改变吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药体内过程体内过程 常常(皮下、硬膜外或椎管内皮下、硬膜外或椎管内)注射给药；口服注射给药；口服吸收快，但首关消除多吸收快，但首关消除多游离型吗啡迅速分布全身，肺、肝、肾和脾游离型吗啡迅速分布全身，肺、肝、肾和脾浓度最高浓度最高,组织滞留时间短组织滞留时间短脂溶性低，仅少量通过血脑屏障，但足以发脂溶性低，仅少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作
7、用挥药理作用代谢物吗啡代谢物吗啡-6-6-单葡萄糖醛酸苷有药理活性，单葡萄糖醛酸苷有药理活性，其血药浓度和镇痛强度均高于吗啡，其血药浓度和镇痛强度均高于吗啡，t1/2 t1/2稍长稍长与葡糖醛酸结合，主要以吗啡与葡糖醛酸结合，主要以吗啡-6-6-葡糖醛酸葡糖醛酸的形式经肾排泄，少量乳汁排泄，可通过胎的形式经肾排泄，少量乳汁排泄，可通过胎盘盘肾功能减退和老年患者易蓄积肾功能减退和老年患者易蓄积吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药药理作用药理作用与各种亚型阿片受体结合，激动受体与各种亚型阿片受体结合，激动受体多种多种药理作用药理作用中枢神经系统中枢神经系统镇痛镇痛镇静、致欣快镇静、
8、致欣快抑制呼吸抑制呼吸镇咳镇咳缩瞳缩瞳其他中枢作用其他中枢作用平滑肌：胃肠道、胆道等平滑肌：胃肠道、胆道等心血管系统：扩血管、模拟缺血预适应心血管系统：扩血管、模拟缺血预适应其它：如抑制免疫其它：如抑制免疫吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药1 1 中枢神经系统中枢神经系统(1)(1)镇痛作用镇痛作用镇痛作用很强镇痛作用很强,持效持效4 46h6h；对各种疼痛均有效；对各种疼痛均有效对对持持续续性性钝钝痛痛作作用用大大于于间间断断性性锐锐痛痛，对对组组织织损损伤伤、炎炎症症和和肿肿瘤瘤所所致致疼疼痛痛的的效效果果优优于于神神经经性疼痛性疼痛scsc减减轻轻或或消消除除疼疼痛痛；
9、椎椎管管内内注注射射节节段段性性镇镇痛痛不影响意识和其他感觉不影响意识和其他感觉机理：激动中枢神经系统特定部位的阿片受体机理：激动中枢神经系统特定部位的阿片受体吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药(2)(2)镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用镇静镇静改改善善疼疼痛痛等等原原因因所所致致情情绪绪反反应应，嗜嗜睡睡、精精神神朦朦咙等咙等提高对疼痛的耐受性提高对疼痛的耐受性引引 起起 欣欣 快快 症症(euphoria)(euphoria)：满满 足足 感感(contentment)(contentment)和飘然欲仙和飘然欲仙(well-being)(well-being)等等镇痛良
10、效和强迫用药的重要原因镇痛良效和强迫用药的重要原因致欣快作用对正处于疼痛折磨的病人明显致欣快作用对正处于疼痛折磨的病人明显机理：机理：激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体中中脑脑边边缘缘叶叶的的中中脑脑腹腹侧侧背背盖盖区区-伏伏隔隔核核多多巴巴胺胺能神经通路与阿片肽能神经通路与阿片肽/受体系统相互作用受体系统相互作用吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药(3)(3)抑制呼吸抑制呼吸作用作用治疗量即抑制呼吸：使呼吸频率减慢治疗量即抑制呼吸：使呼吸频率减慢(最明显最明显)、潮气量和每分通气量减少，作用较持久；、潮气量和每分通气量减少，作用较持久；急性中毒时呼吸
11、可至急性中毒时呼吸可至3 34 4次次/min/min严重缺严重缺氧，与给药途径有关氧，与给药途径有关麻醉药、镇静催眠药、酒精等可加重之麻醉药、镇静催眠药、酒精等可加重之呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主因呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主因吗啡抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中吗啡抑制呼吸的同时，不伴有对延髓心血管中枢的抑制，此与全麻药和其他中枢抑制药枢的抑制，此与全麻药和其他中枢抑制药不同不同机制机制作用于呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对作用于呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对血液血液CO2CO2张力的敏感性；抑制脑桥呼吸调节张力的敏感性；抑制脑桥呼吸调节中枢中枢吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡
12、及其相关阿片受体激动药(4)(4)镇咳镇咳 作用作用作用很强，但易成瘾，以可待因代替作用很强，但易成瘾，以可待因代替直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失机机理理：激激动动延延脑脑孤孤束束核核(参参与与咳咳嗽嗽反反射射)的的阿阿片片受体受体(5)(5)缩瞳缩瞳作用作用缩瞳，针尖样瞳孔为其中毒特征缩瞳，针尖样瞳孔为其中毒特征缩瞳作用无耐受性缩瞳作用无耐受性治疗量可降低治疗量可降低(正常人和青光眼患者正常人和青光眼患者)眼内压眼内压机机理理 同同中中脑脑盖盖前前核核阿阿片片受受体体结结合合，兴兴奋奋动动眼眼神经缩瞳核神经缩瞳核吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其
13、相关阿片受体激动药(6)(6)其他中枢作用其他中枢作用 作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点作用于下丘脑体温调节中枢，改变体温调定点略降低体温；长期大剂量则升高体温略降低体温；长期大剂量则升高体温兴奋延脑催吐化学感受兴奋延脑催吐化学感受(CTZ)(CTZ)恶心、呕吐恶心、呕吐抑抑制制下下丘丘脑脑释释放放促促肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素释释放放激激素素(CRF)(CRF)和促性腺激素释放激素和促性腺激素释放激素(GnRH)(GnRH)降降低低血血浆浆促促肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素(ACTH)(ACTH)、黄黄体体生生成成素素(LH)(LH)和卵泡刺激素和卵泡刺激素(FSH)(FSH)的浓度
14、的浓度促进垂体后叶释放抗利尿激素促进垂体后叶释放抗利尿激素吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药2 2 平滑肌平滑肌(1)(1)兴奋胃肠道平滑肌和扩约肌，作用强持久兴奋胃肠道平滑肌和扩约肌，作用强持久胃肠道存在高密度的阿片受体胃肠道存在高密度的阿片受体提高肌张力，使胃蠕动减慢和排空延迟提高肌张力，使胃蠕动减慢和排空延迟提提高高胃胃窦窦部部及及十十二二指指肠肠上上部部的的肌肌张张力力，引引起起食食物反流，药物吸收减少物反流，药物吸收减少使使小小肠肠及及大大肠肠平平滑滑肌肌张张力力增增加加甚甚至至痉痉挛挛，使使推推进进性性蠕蠕动动减减弱弱，肠肠内内容容物物通通过过延延缓缓和和水水分分
15、吸收增加吸收增加抑制消化腺分泌，使食物消化延迟抑制消化腺分泌，使食物消化延迟回盲瓣及肛门括约肌张力回盲瓣及肛门括约肌张力，内容物通过受阻，内容物通过受阻抑抑制制中中枢枢，减减弱弱便便意意和和排排便便反反射射，引引起起便便秘秘作用于中枢及肠道的阿片受体作用于中枢及肠道的阿片受体吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药(2)(2)胆道平滑肌胆道平滑肌治疗量时引起胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收治疗量时引起胆道平滑肌痉挛，奥狄括约肌收缩，胆总管压及胆囊内压升高、上腹不适缩，胆总管压及胆囊内压升高、上腹不适甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解甚至胆绞痛，阿托品可部分缓解(3)(3)其他其他降低子宫张力
16、可延长产妇分娩时程降低子宫张力可延长产妇分娩时程收缩输尿管平滑肌，提高膀胱外括约肌张力，收缩输尿管平滑肌，提高膀胱外括约肌张力，引起肾绞痛、尿潴留引起肾绞痛、尿潴留大剂量引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，因大剂量引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，因促进柱状细胞释放组胺促进柱状细胞释放组胺吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药3 3 心血管系统心血管系统 扩张血管，降低外周阻力扩张血管，降低外周阻力体位性低血压体位性低血压机理机理吗啡使组胺释放吗啡使组胺释放吗啡作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力吗啡作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低降低外周血管扩张外周血管扩张抑制呼吸引起抑制呼
17、吸引起CO2CO2潴留潴留脑血管扩张和阻力降脑血管扩张和阻力降低低 脑血流增加、脑脊液压力升高脑血流增加、脑脊液压力升高(颅颅内压增高内压增高)模拟缺血性预适应模拟缺血性预适应(ischemic(ischemic preconditioningpreconditioning，IPC)IPC)对心肌缺血性损伤有保护作用，减小梗死病灶对心肌缺血性损伤有保护作用，减小梗死病灶及心肌细胞死亡，因作用于及心肌细胞死亡，因作用于1 1 受体而激受体而激活活KATPKATP通道通道吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药4 4 免疫系统免疫系统抑抑制制免免疫疫系系统统：抑抑制制淋淋巴巴细细胞胞增
18、增殖殖，减减少少细细胞胞因因子子分分泌泌，减减弱弱自自然然杀杀伤伤细细胞胞(NKC)(NKC)的的细细胞胞毒作用，与激动毒作用，与激动受体有关受体有关抑抑制制人人类类免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒(HIV)(HIV)蛋蛋白白诱诱导导的的免免疫疫反应，是吗啡吸食者易感染反应，是吗啡吸食者易感染HIVHIV的主要原因的主要原因5 5 其他其他扩扩张张皮皮肤肤血血管管脸脸颊颊、颈颈项项和和胸胸前前皮皮肤肤发发红红，与促组胺释放有关与促组胺释放有关吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药内内源源性性阿阿片片肽肽和和阿阿片片受受体体共共同同组组成成机机体体的的镇痛系统镇痛系统痛痛觉觉传传入入神神经
19、经末末梢梢通通过过释释放放谷谷aaaa、SPSP等等递递质质内内源源性性阿阿片片肽肽(由由特特定定的的神神经经元元释释放放)激激动动脊脊髓髓感感觉觉神神经经突突触触前前、后后膜膜上上的的阿阿片片受受体体通通过过百百日日咳咳毒毒素素敏敏感感的的G G蛋蛋白白耦耦联联机机制制，抑抑制制腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶促促进进K+K+外外流流、减减少少Ca2+Ca2+内内流流使使突突触触前前膜膜递递质质释释放放减减少少、突突触触后后膜膜超超极极化化减减弱弱或或阻阻滞滞痛痛觉觉信信号号的的传传递递镇痛镇痛阿阿片片类类药药物物的的镇镇痛痛作作用用是是同同时时通通过过直直接接抑抑制制源源自自脊脊髓髓背背角角的的痛
20、痛觉觉上上行行传传入入通通路路和和激激活源自中脑的痛觉下行控制环路来实现的活源自中脑的痛觉下行控制环路来实现的吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药通通过过激激动动脊脊髓髓胶胶质质区区、丘丘脑脑内内侧侧、脑脑室室及及导导水水管管周周围围灰灰质质等等部部位位的的阿阿片片受受体体，主主要要是是受受体体 模模拟拟内内源源性性阿阿片片肽肽对对痛痛觉觉的的调调制制功功能能 镇痛作用镇痛作用激动中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体激动中脑边缘系统和蓝斑的阿片受体 影影响响多多巴巴胺胺能能神神经经功功能能缓缓解解疼疼痛痛所所引引起起的的 不愉快、焦虑等情绪和致欣快不愉快、焦虑等情绪和致欣快A AB BC Cd d