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1、清清 洗洗 验验 证证 第一页，共72页。n第八十四条应当按照(nzho)详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。第二页，共72页。n如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌(mi jn)，还应当规定消毒或灭菌(mi jn)的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限
2、。n第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。第三页，共72页。n第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作(gngzu)，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第四页，共72页。n第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染(wrn)和交叉污染(wrn)。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第五页，共72页。清洁验证(ynzhng)定义通过在与产品直接接触的内表面取样并对样品进行检验（化学及
3、微生物），以确保设备按照一定的清洁(qngji)程序清洗后，残留物及微生物指标达到清洁(qngji)要求所规定的标准。为一种特定的清洁(qngji)程度能始终符合预先的清洁(qngji)标准建立高度的保证。第六页，共72页。良好(lingho)的清洁结果的重要性n降低交叉污染的风险n使得产品受污染报废(bo fi)的可能性最小n患者的负面效应可能性最小n降低产品投诉的发生率n降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险n延长设备的使用寿命第七页，共72页。设备设备(shbi)(shbi)清洁的类型清洁的类型n手工清洗n由操作人员用擦洗或用高压软管等进行的清洗n自动(zdng)清洗n由自动(zdng)
4、控制系统进行洗刷直至干燥的清洗n半自动(zdng)清洗n结合以上两者的清洗过程第八页，共72页。设备(shbi)类型的划分根据设备生产的产品或重要性划分。专用设备生产一种产品非专用设备生产几种产品或用于几个工序(gngx)主要设备生产过程中的主要设备次要设备仪器和器具第九页，共72页。清洁清洁(qngji)验证的内容验证的内容n清洁验证流程图n清洁验证验证什么n如何制定(zhdng)清洁程序n清洁规程要点n清洁验证的策略n风险评估(选择最差状况)第十页，共72页。n取样及检验方法(fngf)n残留物限度的确定n清洁验证方案的内容n再验证第十一页，共72页。清洁(qngji)验证流程图第十二页，
5、共72页。第十三页，共72页。清洁验证清洁验证(ynzhng)验证验证(ynzhng)什么什么n验证的是清洁程序（清洁方法）的有效性，确认设备按照一定的清洁程序清洗后，残留物及微生物指标(zhbio)达到清洁要求所规定的标准。第十四页，共72页。如何如何(rh)制定清洁程序制定清洁程序n你打算除去什么你打算除去什么n化学残留物（活性物化学残留物（活性物/降解物降解物/赋型剂赋型剂/色色素素(s s)/(s s)/香料等）香料等）n清洁剂或溶剂清洁剂或溶剂n微生物污染微生物污染n消毒剂消毒剂n润滑剂润滑剂/油脂油脂第十五页，共72页。如何制定清洁如何制定清洁(qngji)程序程序n产品分组产品分
6、组,下列产品可作为一组采用相同的下列产品可作为一组采用相同的清洁程序：清洁程序：n类似的毒性类似的毒性n类似的处方类似的处方n在清洗在清洗(qngx)(qngx)溶剂中有类似的溶解特溶剂中有类似的溶解特性性n类似的管理方法和危险水平类似的管理方法和危险水平n在相同的设备上进行生产在相同的设备上进行生产第十六页，共72页。如何如何(rh)制定清洁程序制定清洁程序设备分组设备分组,下列下列(xili)(xili)设备可采用相同的清设备可采用相同的清洁程序清洁：洁程序清洁：证明清洁验证的等效性证明清洁验证的等效性相同的几何形状相同的几何形状相同的构造相同的构造设备材料的构成相同设备材料的构成相同不同
7、的尺寸不同的尺寸第十七页，共72页。如何制定清洁如何制定清洁(qngji)程序程序清洗剂的选择清洗剂的选择根据将要去除的残留物选择清洗剂根据将要去除的残留物选择清洗剂不腐蚀设备不腐蚀设备安全，无危害性的安全，无危害性的经济实惠经济实惠(shhu)(shhu)的的对环境无冲击的对环境无冲击的第十八页，共72页。如何制定清洁如何制定清洁(qngji)程序程序n清洗剂的选择清洗剂的选择(xunz)(xunz)n无毒的无毒的n对去除微生物有效的对去除微生物有效的n本身非常容易去除本身非常容易去除n低发泡的低发泡的n组成简单，成分确切组成简单，成分确切第十九页，共72页。如何如何(rh)制定清洁程序制定
8、清洁程序n设备标准清洁程序要求设备标准清洁程序要求n应书面、详尽细致应书面、详尽细致n必须包括操作进行的顺序必须包括操作进行的顺序(shnx)(shnx)n必须包括每一步骤的时间等参数要求必须包括每一步骤的时间等参数要求n明确责任人员明确责任人员n清洁记录清洁记录n清洁过程中的监控清洁过程中的监控第二十页，共72页。清洁规程清洁规程(guchng)(guchng)要点要点n拆卸（程度）要求n每一步(y b)的清洗要求n浸泡/预冲洗/清洗/喷淋时间、温度要求n清洗剂名称/浓度/数量/配制方法n清洁工具要求n消毒/灭菌，方法及相关参数n干燥方法n清洁后检查要求第二十一页，共72页。清洁规程清洁规程
9、(guchng)(guchng)要点要点n生产结束至开始清洁的最长时间要求n设备连续(linx)使用的最长时间 n清洁后设备的储存和条件n已清洁设备的最长存放时间n设备的清洁状况标识n过清洁有效期设备的处理n设备使用前的检查n装配要求第二十二页，共72页。清洁(qngji)验证的策略n决定的条件n产品分组n设备分组n最差情况确定n取样位置选择n限度(xind)计算选择n分析方法第二十三页，共72页。风险风险(fngxin)评估评估(选择最差选择最差状况状况)主要考虑：主要标准是原料药或中间体(活性物质)在最后一步(y b)溶剂中的溶解度原料药的剂量水平具有过敏、抑制细胞生长、激素、致诱变、致畸
10、形特性的新中间体和原料药设备设计和构造设备表面材料的吸附作用生产时间和正常生产时的清洗周期其他还有：辅料的物理及化学性质一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等）清洗工的经验第二十四页，共72页。最差情况的确定（清洁程序最差情况的确定（清洁程序(chngx)相同）相同）n最难清洗产品n活性物质的溶解度（水/清洗剂）n剂型n活性物质在产品中的浓度n辅料的物理(wl)及化学性质n一些特殊的工艺过程（加热、匀化、混合等）n清洗工的经验n最难清洗设备n设备的构造/材料/尺寸第二十五页，共72页。最差情况最差情况(qngkung)的确定（产的确定（产品组）品组）n残留物限度的确定n最小批量(p lin)n
11、最具有活性的产品n最大日服用剂量第二十六页，共72页。选择(xunz)最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF第二十七页，共72页。选择(xunz)最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF第二十八页，共72页。选择(xunz)最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABC3 轮清洁验证DEF第二十九页，共72页。选择(xunz)最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间ABCDEF)第三十页，共72页。选择(xunz)最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间A1 轮清洗B1 轮清洗C1 轮清洗D1 轮清洗E1 轮
12、清洗F1 轮清洗多个多个(du )最差状况时）最差状况时）第三十一页，共72页。选择(xunz)最差状况产品溶解度毒性剂量设备复杂性生产经验生产时间A1 轮清洗B1 轮清洗C1 轮清洗D1 轮清洗E1 轮清洗F1 轮清洗 6 轮清洁验证(多个多个(du)最差状况时最差状况时)第三十二页，共72页。取样及检验取样及检验(jinyn)(jinyn)方法方法n首先确认清洁程序被严格执行首先确认清洁程序被严格执行n清洁后设备的目检清洁后设备的目检n化学检验化学检验n棉签擦拭取样棉签擦拭取样,确定残留在设备表面活性物质的浓确定残留在设备表面活性物质的浓度度n冲洗冲洗(chngx)(chngx)溶剂取样，
13、确定残留在设备表面活溶剂取样，确定残留在设备表面活性物质的浓度，适用于棉签无法取样的部件性物质的浓度，适用于棉签无法取样的部件n最终冲洗最终冲洗(chngx)(chngx)水取样，确定残留在设备表面水取样，确定残留在设备表面所有水溶性物质及清洁剂的残留量所有水溶性物质及清洁剂的残留量第三十三页，共72页。取样取样(qyng)(qyng)及检验方法及检验方法n微生物检验微生物检验n棉签取样检验棉签取样检验n最终冲洗水取样检验最终冲洗水取样检验n总有机总有机(yuj)(yuj)碳碳(TOC)(TOC)测试测试n测量擦洗或冲洗后的水样中总有机测量擦洗或冲洗后的水样中总有机(yuj)(yuj)碳碳的量
14、的量 第三十四页，共72页。淋洗法取样淋洗法取样(qyng)该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。该方法是用已知溶剂量来淋洗设备表面。一般淋洗样品适用于可以最后一般淋洗样品适用于可以最后(zuhu)淋洗淋洗的密闭设备；如果可能应对整个设备体系的密闭设备；如果可能应对整个设备体系进行淋洗。进行淋洗。第三十五页，共72页。优势优势适合在线适合在线(zi xin)检测检测出结果快出结果快取样简单取样简单适用于大面积和难以达到的位适用于大面积和难以达到的位置取样置取样仅表面取样仅表面取样多种药物残渣可以溶出多种药物残渣可以溶出可以加大溶剂可以加大溶剂/冲洗水的量，冲洗水的量，增加药物残渣的溶出增加药物残
15、渣的溶出劣势劣势不能直接在表面取样不能直接在表面取样残渣残渣(cn zh)的溶解性取的溶解性取决于溶剂的性能决于溶剂的性能检验量大检验量大冲洗溶剂的用量大冲洗溶剂的用量大冲洗水样可能要求浓缩或预冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出先浸出不能保证相同性质的溶出物不能保证相同性质的溶出物淋洗法取样淋洗法取样(qyng)第三十六页，共72页。擦拭法取样擦拭法取样(qyng)n直接表面取样适用于不能淋洗或通过回流的情况，具体如打粉，过筛设备，混合机，托盘干燥器等n对于所有的清洁验证(ynzhng)研究 所有主体设备在用于分析清洗后应再擦拭取样检测(如果技术上可行)。这些擦拭取样检测结果将证实淋洗样品结果的有
16、效性。第三十七页，共72页。擦拭法取样(qyng)优势属于物理取样使用多种表面取样价格(jig)经济可以在任何的表面取样允许取样多种药物残渣可以在干燥或潮湿的表面取样溶剂可以很好帮助残渣分散在稀溶液里劣势依赖取样技术棉签和棉签的种类对回收率和特异性试验有影响可以有预先浸润的棉签不允许有较硬的棉签划伤取样表面(biomin)必须要确定回收率取样区域不准棉纤维会脱落第三十八页，共72页。取样(qyng)点的确定n取样点的确定依据：n设备最难清洗部位，如：筛网处、弯曲连接处等n关键部位，如：灌装头、搅拌桨表面等n最有代表性部位n结构(jigu)材料的不同部位第三十九页，共72页。清洁(qngji)验
17、证的取样点的确定n取样点的确定依据：n取样点的方便性和重现性n设备的总尺寸(ch cun)n绘制取样地图第四十页，共72页。棉签擦拭(csh)取样取样面积，通常可取25cm2或100cm2擦拭方法，将棉签头按在取样表面上平稳(pngwn)而缓慢地擦拭。在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭应覆盖整个表面。翻转棉签用另一面擦拭，但与上次擦拭移动方向垂直，见下图。第四十一页，共72页。棉签擦拭(csh)取样n取样回收率(取样效率)n是指每次从取样表面“能回收的”产品量的比例。如果100g物质(wzh)被放置在与取样表面相同的材料上，棉签擦拭后再分析，你会发现只“回收”了50g。100 m mg
18、50g50g第四十二页，共72页。棉签擦拭(csh)取样n取样回收率(取样效率)n80的回收率是理想的，如过低应进行调整（调整取样溶剂等）。n实际计算可接收限度(xind)时，取样效率常取50，这样更安全。100 m mg第四十三页，共72页。微生物取样(qyng)n对难以接触(jich)的表面用棉签取样n对平直表面用RODAC板n微生物取样应在化学取样前进行第四十四页，共72页。清洁验证(ynzhng)检验方法n检验方法对于分析物是特定的n检验方法必须(bx)经过验证n专属性n灵敏度n精密度n线性范围n回收率（取样和检验）第四十五页，共72页。分析方法选分析方法选择择(xunz)和验证和验证
19、n常用(chn yn)的分析方法：第四十六页，共72页。分析方法选分析方法选择择(xunz)和验证和验证n分析方法：优缺点比较(bjio)表第四十七页，共72页。分析方法选择分析方法选择(xunz)和验和验证证n分析方法(化学和微生物检测)验证的项目一般主要包括：n专属性 n 采用的分析方法能够准确测定被测物n线性和范围n 线性指在设计范围内，检测结果(ji gu)与试样中被检物的浓度直接呈线性比例关系的能力。范围指能够达到一定的准确度、精确度和线性，测试方法适用的试样中被测物的高低限浓度或量。n准确度n 用该方法测定的结果(ji gu)于真实值或认可的参考值之间接近的程度，一般以回收率表示。
20、对于清洁验证回收率应尽可能接近100%，一般要求不低于50%。一种方法是将实际分析结果(ji gu)除以回收率；另一种方法是计算中已包含回收率。第四十八页，共72页。分析方法选择分析方法选择(xunz)和验证和验证精密度 在规定的测试(csh)条件下，同一均质样品经多次取样检测所得结果之间的接近程度。一般以相对标准偏差的百分数来表示，清洁验证的精密度要求RSD不大于5%。检测限和定量限 定量限是符合一定的精密度和线性要求的最低浓度。传统的方法是信噪比法，检测限一般是噪音的三倍量，定量限一般是噪音的十倍量。定量限一般要求RSD不大于10%。另外考虑利用校正曲线的有关信息。第四十九页，共72页。分
21、析方法选择分析方法选择(xunz)和验和验证证n当可接受标准量很小时当可接受标准量很小时,样品处理方法：样品处理方法：n 对照品溶液加入法对照品溶液加入法n 增加取样增加取样(qyng)面积或取样面积或取样(qyng)量量n 浓缩法浓缩法第五十页，共72页。活性物质残留限度活性物质残留限度(xind)(xind)的确定的确定n与生物活性有关的限度 n最大可允许进入后续(hux)产品中的残留物总量：n 产品活性强度(最小值)X产品批量(最小值)n 日服用剂量(最大值)第五十一页，共72页。产品产品(chnpn)(chnpn)活性强度活性强度可用以下数值表示：对人体无显著性影响水平值(NOEL)最
22、低日治疗剂量 X 安全系数 安全系数的选择(xunz)：外用产品:1/101/100口服产品:1/1001/1000新的化学物质/无菌产品:1/10001/10000第五十二页，共72页。残留物限度残留物限度(xind)(xind)的确定的确定n与生物活性有关的限度n棉签取样(qyng)可接收限度：n总残留量最大允许界限 X棉签取样(qyng)面积 X 取样(qyng)效率n 设备内总表面积 X 棉签使用溶剂量n冲洗溶剂取样(qyng)可接收限度：n总残留量最大允许界限 X 冲洗面积 X 取样(qyng)效率n 设备内总表面积 X 冲洗溶剂量第五十三页，共72页。设备设备(shbi)(shbi
23、)内总表面积内总表面积与产品直接接触的设备总表面积不能只考虑(kol)单个设备，而应考虑(kol)产品生产过程中所接触的整个设备链的面积过高估计设备表面积是保险的第五十四页，共72页。残留物限度残留物限度(xind)(xind)的确定的确定根据分析方法客观能达到的最大能力(nngl)制定，如：10ppm（上一批产品残留到下批产品中的浓度）第五十五页，共72页。残留残留(cnli)量限度量限度 化学残留化学残留(cnli)量量 10ppm（上批产品对下批产品的污染量（上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg）生物活性成分生物活性成分 1（上批产品的残留（上批产品的残留(cnli)量量 其正常治
24、疗其正常治疗日剂量的日剂量的1）不得有可见残留不得有可见残留(cnli)痕迹痕迹 2）微生物限度）微生物限度 3）其它）其它 如如pH值、澄清度、定性等值、澄清度、定性等第五十六页，共72页。取样时需确定的参数：取样时需确定的参数：1）下一品种的批量）下一品种的批量 （A）2）最后一次清洗液体积）最后一次清洗液体积 （B）3）取样面积）取样面积25cm （C）4）与产品接触的总表面积）与产品接触的总表面积 （D）5）取样效率）取样效率(xio l)，一般以，一般以50%计计 （E）6）药理活性最低剂量）药理活性最低剂量 （F）7）日最高剂量）日最高剂量 （G第五十七页，共72页。n n 10
25、ppm 0.001(1)n 洗液法洗液法 10 ppmAE/B 0.001FA/G1/BEn 擦拭法擦拭法 10 ppmAEC/D 0.001FA/GC/DEn n微生物限度微生物限度(xind)：n 洗液法洗液法 50CFU/mln 擦拭法擦拭法 100CFU/棉签棉签n （非无菌制剂）（非无菌制剂）n 第五十八页，共72页。化学(huxu)限度第五十九页，共72页。n n 示例1 （混合设备）洗液法：n 已知甲产品溶解度最小,即最难清洗,则在甲产品生产后进行清洗，取最终淋洗水作残留量限度检测。n 乙为批量最小产品，170kg/批（A）n E=50%B=25000mln 则对照品取样量为：n
26、 10ppm 50%1.7 1011 g/25000mln =34 g/ml n 设最终淋洗水取50 ml n 则甲产品取样量为：n 34 50/1000=1.7mg 定容后（50 ml）为比色可接受标准(biozhn)的对照品溶液。第六十页，共72页。n示例示例2混合设备验证方案混合设备验证方案n 项目名称：三维运动混合机清洁验证项目名称：三维运动混合机清洁验证n 验证编号：验证编号：n 验证方案审批表：（略）验证方案审批表：（略）n 验证小组成员及分工：（略）验证小组成员及分工：（略）n一、概述一、概述n 1、设备名称：、设备名称：三维运动混合机三维运动混合机n 2、设备型号、设备型号(x
27、ngho)：SBH-600n 3、生产厂家：、生产厂家：n 4、企业设备编号：、企业设备编号：第六十一页，共72页。n二、验证目的二、验证目的n 确认拟定确认拟定(ndng)的清洁操作规程的适用性。即按清的清洁操作规程的适用性。即按清洁规程对混合机清洗后、证明上批产品的污染量控制在允洁规程对混合机清洗后、证明上批产品的污染量控制在允许限度内，确保产品质量。许限度内，确保产品质量。n 第六十二页，共72页。n三、验证条件三、验证条件 n 1、文件依据、文件依据n （1）三维运动混合机清洁）三维运动混合机清洁 SOP；n （2）产品溶解度试验）产品溶解度试验(shyn)结果；结果；n （3）甲产品
28、含量测定检验操作规程；）甲产品含量测定检验操作规程；n （4）微生物限度检验操作规程；）微生物限度检验操作规程；n （5）清洁度检查方法）清洁度检查方法n 2、设备、计量器具、设备、计量器具n （1）混合机设备验证结论符合要求；）混合机设备验证结论符合要求；n （2）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格；）计量器具、测试仪器、设备容器等检定合格；n （3）其它。）其它。第六十三页，共72页。（二）清洗（二）清洗(qngx)流程流程1、可拆卸部分：、可拆卸部分：拆下投料、出料口盖及部件拆下投料、出料口盖及部件 在清洗在清洗(qngx)间饮用水洗净无污物间饮用水洗净无污物 用纯化水冲洗干净用纯化
29、水冲洗干净 晾干晾干使用前用使用前用75%乙醇擦拭乙醇擦拭第六十四页，共72页。（二）清洗（二）清洗(qngx)流程流程2、不可拆卸部分：、不可拆卸部分：擦拭混合机外壁及机座等部位擦拭混合机外壁及机座等部位(bwi)以饮用水冲洗混合机内壁无污物以饮用水冲洗混合机内壁无污物 用定量纯化水冲洗用定量纯化水冲洗 2次次 晾干晾干使用前用使用前用75%乙醇擦拭乙醇擦拭第六十五页，共72页。n（三）清洗可接受标准（三）清洗可接受标准(biozhn)n 1、残留量限度、残留量限度n（1）化学残留量）化学残留量 10ppmn（2）生物活性残留量）生物活性残留量 1n（3）清洁度）清洁度n 设备内表面无可见残
30、留物痕迹；设备内表面无可见残留物痕迹；n 白布擦拭无污迹；白布擦拭无污迹；n 最终淋洗水澄清。最终淋洗水澄清。n2、微生物限度、微生物限度n 100CFU/ml+（纯化水空白对照）（纯化水空白对照）CFU/mln3、其它、其它第六十六页，共72页。n（四）可接受标准的确定（四）可接受标准的确定(qudng)n 1、有关参数：、有关参数：n A=250kg B=25000ml C=25 cm2 E=50%n D：混合机混合机 r=60cm h=200cmn D=2r h+r 2 2=97968 98000 cm2第六十七页，共72页。F：甲产品：甲产品(chnpn)剂量剂量 每日每日23次，每次
31、次，每次12片，每片片，每片0.25g，F=250mg G：丁产品剂量：丁产品剂量 每日每日3次，每次次，每次24片，每片片，每片0.30g，G=300mg2、生物、生物(shngw)活性残留量：活性残留量：可接受甲产品残留量限度为：可接受甲产品残留量限度为：250mg 250000000mg/3600mg 252 2/98000 2 50%=4.42mg/棉签棉签第六十八页，共72页。n四、验证内容四、验证内容n产品选择产品选择n 产品产品 甲甲 乙乙 丙丙 丁丁n 批量（批量（kg）300 250 350 250n 水中溶解度水中溶解度 +n甲产品溶解度最小，即最难清洗甲产品溶解度最小，即
32、最难清洗(qngx)，选择在总混甲产品换丁产品，选择在总混甲产品换丁产品（批量最小）后进行清洗（批量最小）后进行清洗(qngx)。第六十九页，共72页。清洁验证方案(fng n)的内容n背景描述n设备界定n清洁程序描述（编号(bin ho)）n验证的目的n产品组及其相关数据n选择验证产品（最难清洁的产品）第七十页，共72页。清洁(qngji)验证方案的内容n规定验证次数n确定取样计划和方法n确定取样点（图示说明）n确定检验方法/检验仪器n确定可接受标准n偏差处理(chl)方法n职责第七十一页，共72页。再验证(ynzhng)当发生下列情形之一时，需进行清洁程序的再验证：清洁方法、清洁剂或消毒剂发生改变产品组发生改变或产品批量改变，导致加入更难清洁的产品或可接收限度改变（严格）设备(shbi)组发生改变或设备(shbi)构型改变清洁规程或清洁验证规程有定期再验证的要求第七十二页，共72页。