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1、2021/9/131新药的临床研究新药的临床研究天津医科大学基础医学院天津医科大学基础医学院药理教研室药理教研室 孟林孟林2021/9/132新药新药n系指未曾在我国境内上市销售的药品。系指未曾在我国境内上市销售的药品。n已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药临床研究新药临床研究n是指任何在人体是指任何在人体(病人或健康志愿者病人或健康志愿者)进行的新药系统进行的新药系统性研究，证实或揭示试验用新药的作用及不良反应等，性研究，证实或揭示试验用新药的作用及不良反应
2、等，以确定该药的疗效与安全性。以确定该药的疗效与安全性。新药临床研究新药临床研究内容内容n新药的新药的、期临床试验期临床试验n新药生物等效性试验新药生物等效性试验 2021/9/133药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范(good clinical practice，GCP)n定义定义 是一套有关实施药物临床试验全过程的标是一套有关实施药物临床试验全过程的标准规定准规定 ，包括参加临床试验各方的责任以及方包括参加临床试验各方的责任以及方案设计、组织实施、监察稽查、记录与报告、数案设计、组织实施、监察稽查、记录与报告、数据管理与分析、总结报告及质量保证等。据管理与分析、总结报告及质量
3、保证等。n目的目的 在于保证临床试验过程的规范，结果科学在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全可靠，保护受试者的权益并保障其安全 n临床试验的道德要求临床试验的道德要求 必须符合必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言世界医学大会赫尔辛基宣言，即公，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。可能避免伤害。n保障受试者权益的措施保障受试者权益的措施:伦理委员会伦理委员会;知情同意书知情同意书 2021/9/134临床试验方法学临床试验方法学 临床药理学试验中必须遵循临床药理学试验中必须遵循Fisher提出的提出的
4、“重复、随机、重复、随机、对照对照”三项基本原则。三项基本原则。n对照对照 包括：阴性对照包括：阴性对照 安慰剂；阳性对照安慰剂；阳性对照 标准药物标准药物 方法：平行对照试验方法：平行对照试验；交叉对照试验交叉对照试验；序贯对照试验序贯对照试验 n随机随机 randomization 单纯随机抽样单纯随机抽样；均衡随机均衡随机；均衡顺序随机均衡顺序随机；n盲法试验盲法试验 blind trial technique 双盲法和单盲法双盲法和单盲法n安慰剂安慰剂 placebo-指没有药理活性的物质制成的与试验药外观、气味相同指没有药理活性的物质制成的与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试
5、验中的阴性对照物。的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。-安慰剂效应安慰剂效应 指安慰剂在一定条件下产生的效应。指安慰剂在一定条件下产生的效应。2021/9/135 安慰剂在药物评价中的作用安慰剂在药物评价中的作用n作为阴性对照作为阴性对照n监察检测方法的灵敏度监察检测方法的灵敏度n排除精神因素的干扰排除精神因素的干扰n排除疾病自身变化因素排除疾病自身变化因素2021/9/136我国临床试验分期及研究目的我国临床试验分期及研究目的 n期临床试验期临床试验 主要研究人体对新药的耐受程度，了解主要研究人体对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全的给新药在人体内的药代动力学
6、过程，提出新药安全的给药方案。药方案。n期临床试验期临床试验 目的是确定药物的疗效和适应证，了解目的是确定药物的疗效和适应证，了解药物的毒副反应，找出最佳治疗方案药物的毒副反应，找出最佳治疗方案:包括剂量、给药包括剂量、给药间隔和途径等。间隔和途径等。n期临床试验期临床试验 是是期临床试验的延续，目的是在较大期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。范围内进行新药疗效和安全性评价。n期临床试验期临床试验 也称上市后监察，在临床广泛使用的最也称上市后监察，在临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案进行扩大的
7、临床试验、特殊对象临床试验以及补充案进行扩大的临床试验、特殊对象临床试验以及补充临床试验临床试验 。2021/9/137临床实验病历数估计原则临床实验病历数估计原则n按统计学要求估计病历数按统计学要求估计病历数n按专业要求估计病历数按专业要求估计病历数n按新药审批要求完成病历数按新药审批要求完成病历数-期期 2030例例-期期 100例例-期期 300例例-期期 2000例例-生物利用度实验生物利用度实验 1925例例2021/9/138期临床试验期临床试验 n研究者研究者 有经验的临床药理研究人员为主（指导者），和有经有经验的临床药理研究人员为主（指导者），和有经验的临床医生。事先制定周密的
8、项目研究方案。验的临床医生。事先制定周密的项目研究方案。n受试者受试者：成年健康志愿者（成年健康志愿者（18-4518-45岁），岁），期为期为20203030例例 nI I期临床试验内容期临床试验内容：-耐受性试验耐受性试验 -药代动力学研究药代动力学研究 *nI I期临床试验主要解决的问题期临床试验主要解决的问题-人体对药物的耐受程度人体对药物的耐受程度-了解新药在人体内的药动学过程了解新药在人体内的药动学过程-提出新药安全的给药方案提出新药安全的给药方案 2021/9/139单次给药的药代动力学研究单次给药的药代动力学研究 n受试对象受试对象:男性和女性志愿者，例数为男性和女性志愿者，例
9、数为81212例例 n给药途径与剂量给药途径与剂量:给药途径应与给药途径应与期临床试验及批准上期临床试验及批准上市一致。剂量设在耐受性试验证明无明显副作用及拟市一致。剂量设在耐受性试验证明无明显副作用及拟推荐临床应用的剂量范围内。推荐临床应用的剂量范围内。n单次给药药代动力学试验的操作步骤单次给药药代动力学试验的操作步骤 n样本采集时间点的设计样本采集时间点的设计 总取样点不少于总取样点不少于10个个 n药代动力学参数的计算药代动力学参数的计算 绘制药绘制药时曲线图，并通过数时曲线图，并通过数学模型得到一系列药代动力学参数学模型得到一系列药代动力学参数 n药代动力学研究结果的分析与评价药代动力
10、学研究结果的分析与评价：-新药在人体内转运过程的特征，明确该药的体内转运新药在人体内转运过程的特征，明确该药的体内转运是属一级速率过程；是属一级速率过程；-阐明新药的吸收、分布与消除的基本情况。阐明新药的吸收、分布与消除的基本情况。2021/9/1310期临床试验期临床试验（1）n研究者研究者 有经验的临床医生为主（指导者），和有经验的临床有经验的临床医生为主（指导者），和有经验的临床药理研究人员。药理研究人员。n受试者受试者：病人，人数病人，人数 100100对，对，n期临床试验设计的原则期临床试验设计的原则 即即四性原则四性原则-代表性代表性(representativeness)-重复性
11、重复性(replication)-随机性随机性(randomization)-合理性合理性(rationality)2021/9/1311期临床试验期临床试验（2）n期临床试验研究方法：期临床试验研究方法：-采取随机盲法对照临床试验采取随机盲法对照临床试验 -临床试验的质量控制临床试验的质量控制 遵循临床试验标准操作规程遵循临床试验标准操作规程(standard operating procedure(standard operating procedure，SOP)SOP)-病人依从性评价病人依从性评价 即在临床实验中病人是否按规定服药即在临床实验中病人是否按规定服药 n新药新药期临床试验的
12、研究内容期临床试验的研究内容:-药效学研究药效学研究:(1)药效评定药效评定;(2)安全性评估安全性评估 -药代动力学研究药代动力学研究 *n期临床试验主要解决的问题：期临床试验主要解决的问题：-确定试验新药是否安全有效确定试验新药是否安全有效-确定适应证，找出最佳的治疗方案，包括治疗剂量、给确定适应证，找出最佳的治疗方案，包括治疗剂量、给药途径、给药次数等药途径、给药次数等-确定其不良反应及危险性，并提供防治方法确定其不良反应及危险性，并提供防治方法2021/9/1312期临床试验期临床试验 n扩大的多中心临床试验扩大的多中心临床试验 试验单位应不少于试验单位应不少于3个，每个中心的病例数不
13、个，每个中心的病例数不得少于得少于20 例，共例，共完成完成300例例。n期临床试验目的期临床试验目的 进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系和安全性，评价利益与风险关系 2021/9/1313期临床试验期临床试验（上市后监察上市后监察）n期临床试验目的期临床试验目的-是考察在广泛使用条件下的药物的疗效、适应症和不是考察在广泛使用条件下的药物的疗效、适应症和不良反应良反应-评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系;-改进给药剂量及治疗方案等。改进给药剂量及治疗方案等。n期临床试
14、验期临床试验包括的内容包括的内容 -扩大临床试验扩大临床试验 -特殊对象的临床试验特殊对象的临床试验 -补充临床试验补充临床试验-不良反应考察不良反应考察 2021/9/1314新药的生物等效性试验与设计新药的生物等效性试验与设计 n生物等效性试验包括生物等效性试验包括-生物利用度试验生物利用度试验-随机双盲对照的临床试验随机双盲对照的临床试验 n生物利用度、生物等效性评价的指标生物利用度、生物等效性评价的指标 Cmax、tmax 及及 AUC n生物利用度生物利用度指药物吸收入血液循环的程度和速率指药物吸收入血液循环的程度和速率 -药物吸收程度以血浆药物药物吸收程度以血浆药物AUC来估算来估
15、算 -吸收速率由测定吸收速率由测定Cmax及达到及达到tmax来评价来评价2021/9/1315人体生物利用度试验的用处人体生物利用度试验的用处 n评价仿制新药的生物等效或者不等效，即比较评价仿制新药的生物等效或者不等效，即比较由不同厂家生产而含有相同活性主药的药物制由不同厂家生产而含有相同活性主药的药物制剂，亦包括不同剂型或者相同剂型不同批号的剂，亦包括不同剂型或者相同剂型不同批号的比较比较n观察食物对药物吸收的影响观察食物对药物吸收的影响n观察一种药物对另一种药物吸收的影响观察一种药物对另一种药物吸收的影响n观察年龄及疾病对药物吸收的影响观察年龄及疾病对药物吸收的影响n评价药物的评价药物的
16、首关效应首关效应n观察药物相互作用。观察药物相互作用。2021/9/1316n生物利用度评价方法生物利用度评价方法-药代动力学法药代动力学法-药理效应法药理效应法 一般药代动力学法比药理效应法敏感一般药代动力学法比药理效应法敏感 n影响生物利用度的因素影响生物利用度的因素 -剂型因素剂型因素-生理因素生理因素-食物因素食物因素 2021/9/1317I I期临床试验药代动力学研究期临床试验药代动力学研究*n单次给药的药代动力学研究。单次给药的药代动力学研究。n多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究 n新药如为口服制剂，则进行进食对药物吸收影新药如为口服制剂，则进行进食对药物吸收影响的
17、研究。响的研究。n人体内、外药物血浆蛋白结合率的研究。人体内、外药物血浆蛋白结合率的研究。n如新药为前体药或有活性代谢物者。则需进行如新药为前体药或有活性代谢物者。则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药代动力学新药的代谢途径、代谢物结构及其药代动力学的研究。的研究。2021/9/1318期临床试验的药代动力学研究期临床试验的药代动力学研究*新新药药在在相相应应病病人人体体内内的的药药代代动动力力学学，包包括括单单次次和和多多次次给药的药代动力学研究。给药的药代动力学研究。新新药药在在人人体体内内血血药药浓浓度度和和临临床床药药理理效效应应(药药效效和和不不良良反反应应)的相关性研究。的相关性
18、研究。药药物物和和可可能能配配伍伍用用药药的的其其他他药药物物的的相相互互作作用用中中的的药药代代动力学研究。动力学研究。新药在人体组织及分泌物中分泌和排泄的研究。新药在人体组织及分泌物中分泌和排泄的研究。新新药药的的特特殊殊人人群群药药代代动动力力学学研研究究，包包括括肝肝功功能能受受损损。肾肾功功能能受受损损，血血流流动动力力学学障障碍碍，老老年年人人等等因因素素对对人人体体药代动力学影响的研究。药代动力学影响的研究。个个体体差差异异和和不不同同种种族族差差异异(遗遗传传因因素素的的影影响响)的的药药代代动动力学研究。力学研究。2021/9/1319药效评定标准药效评定标准 *我国临床疗效
19、评价采用四级评定标准：我国临床疗效评价采用四级评定标准：n无效：综合评估指标改善不到无效：综合评估指标改善不到30%；n改善：综合评估指标改善改善：综合评估指标改善30%50%(含含30%，不含，不含50%)；n进步：综合评估指标改善进步：综合评估指标改善50%75%(含含50%和和75%)；n明显进步：综合评估指标改善明显进步：综合评估指标改善75%以上。以上。有效率有效率=(改善改善+进步进步+明显进步明显进步)病例数病例数/总病例总病例100%每项指标的改善百分数每项指标的改善百分数=（治疗后值（治疗后值治疗前值）治疗前值）/治疗前值治疗前值100%2021/9/1320安全性评估安全性
20、评估n不适表现：不适表现分不适表现：不适表现分4级：级：0=无不适；无不适；1=轻度不适，末影响日常生活与工作；轻度不适，末影响日常生活与工作；2=中度不适，影响日常生活与工作；中度不适，影响日常生活与工作；3=重度不适，明显影响生活重度不适，明显影响生活 (需卧床休息需卧床休息)；4=危及生命危及生命n实验室检查：实验室检查：试验前和试验后不同阶段分别对重要的实验室指标进试验前和试验后不同阶段分别对重要的实验室指标进行检查。行检查。n意外事件：意外事件：记录病人在试验期间发生的意外事件，如脑血管意外、记录病人在试验期间发生的意外事件，如脑血管意外、车祸、死亡等。车祸、死亡等。2021/9/1
21、321相关性分析相关性分析*n与药物有关与药物有关 有合理的时间顺序，从体液或组织内测有合理的时间顺序，从体液或组织内测得的药物依度获得证实，符合受试药的反应特点，停得的药物依度获得证实，符合受试药的反应特点，停止用药即可改善或再次用药又发生，不能由病人的疾止用药即可改善或再次用药又发生，不能由病人的疾病所解释病所解释很可能与药物有关很可能与药物有关n可能与药物有关可能与药物有关 有合理的时间顺序，可能符合或不符有合理的时间顺序，可能符合或不符合已知的反应方式，可以由患者的临床表现或已知的合已知的反应方式，可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释药物反应特征解释;n可能与药物无关可能与药物无关 时间顺序合理，与受试药物已知的不时间顺序合理，与受试药物已知的不良反应不符，不能用疾病来解释良反应不符，不能用疾病来解释;n与药物无关与药物无关 不良反应很可能是由受试药物以外的其他不良反应很可能是由受试药物以外的其他因素引起因素引起;，计为本药的不良反应。计为本药的不良反应。不良反应发生率不良反应发生率=不良反应例数不良反应例数/总例数总例数100%