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1、2021/9/131 中药新药开发学讲义中药新药开发学讲义 （二）药学部分（二）药学部分（二）药学部分（二）药学部分 玄振玉玄振玉玄振玉玄振玉2021/9/132一一 中药、天然药物、植物药的概念中药、天然药物、植物药的概念二二 新药、创新药物的概念新药、创新药物的概念三三 新药研发、药品注册的国内历史沿革新药研发、药品注册的国内历史沿革引言引言2021/9/133一一新药开发流程及核心内容新药开发流程及核心内容二二 药学研究的内容药学研究的内容三三 原料药的研究制备方法及质控原料药的研究制备方法及质控四四 制剂的研究及中试制剂的研究及中试五五 小结与讨论小结与讨论主要内容主要内容2021/9
2、/134一一 新药开发流程及核心内容新药开发流程及核心内容2021/9/135新药开发流程及核心内容新药开发流程及核心内容2021/9/136新药开发的几点指导思想新药开发的几点指导思想u基本要求：安全、有效、质量可控基本要求：安全、有效、质量可控u有效性是药品的灵魂，重视风险有效性是药品的灵魂，重视风险获益比获益比u时刻考虑药物经济学评价，简单化原则时刻考虑药物经济学评价，简单化原则u立项依据是一切研究的中心思想立项依据是一切研究的中心思想u新药发现具有偶然性，新药研究应有循证思维新药发现具有偶然性，新药研究应有循证思维 2021/9/137二二 药学研究的内容药学研究的内容2021/9/1
3、38 7.药学研究资料综述。药学研究资料综述。8.药材来源及鉴定依据。药材来源及鉴定依据。9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料
4、来源及质量标准。13.化学成份研究的试验资料及文献资料。化学成份研究的试验资料及文献资料。14.质量研究工作的试验资料及文献资料。质量研究工作的试验资料及文献资料。15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16.样品检验报告书。样品检验报告书。17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。注：红色字体内容限注：红色字体内容限2类、类、3类新药及无法定标准的药材制备的类新药及无法定标准的药
5、材制备的5、6类新药。类新药。药学研究的内容药学研究的内容2021/9/139一、原料药的制备方法及质量控制一、原料药的制备方法及质量控制(有效部位、有效成分类有效部位、有效成分类)二、剂型研究及选择的依据二、剂型研究及选择的依据三、制剂的稳定性三、制剂的稳定性四、质量控制方法研究四、质量控制方法研究 1 1）有效性物质的控制（）有效性物质的控制（5 5类强调）类强调）2 2）特征性物质的控制（）特征性物质的控制（6 6类强调）类强调）3 3）杂质的控制（）杂质的控制（1 1类强调）类强调）药学研究需要解决的问题药学研究需要解决的问题2021/9/1310三三 原料药的研究制备方法及质控原料药
6、的研究制备方法及质控2021/9/1311一、一、原料药的概念原料药的概念 指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。由化学合成、植物指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。由化学合成、植物提取或着生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病提取或着生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质（化药中的概念）。人无法直接服用的物质（化药中的概念）。1）6类复方药的原料：饮片或中药提取物。类复方药的原料：饮片或中药提取物。2）5类有效部位药的原料：可控有效总类成分大于类有效部位药的原料：可控有效总类成分大于50%的提取物。的提取物
7、。3）1类有效成分药的原料：可控单个单体有效成份大于类有效成分药的原料：可控单个单体有效成份大于90%的提取物。的提取物。注意：注意：1）区分原料药（）区分原料药（crude drug）和中间体（）和中间体（intermediate）的概念。）的概念。2）原料药必须有严格的统一质控标准（国标或地标）。）原料药必须有严格的统一质控标准（国标或地标）。中药原料药：指直接用于制剂投料用的，具有法定标准的中药饮片、中药提中药原料药：指直接用于制剂投料用的，具有法定标准的中药饮片、中药提取物。取物。原料药的研究制备方法及质控原料药的研究制备方法及质控2021/9/1312讨论：讨论：以下药物的原料是？以
8、下药物的原料是？1 1）六味地黄丸）六味地黄丸2 2）银杏叶片）银杏叶片3 3）三七总皂苷胶囊）三七总皂苷胶囊4 4）注射用银杏内酯）注射用银杏内酯B B5 5）虫草菌丝胶囊）虫草菌丝胶囊原料药的制备方法及质控原料药的制备方法及质控2021/9/1313二、二、原料药的研究制备方法原料药的研究制备方法 没有法定标准的提取物、药材需要用于投料制备成品药物时，必须按照一定的准则研没有法定标准的提取物、药材需要用于投料制备成品药物时，必须按照一定的准则研究制定标准并提出注册，方可用做原料药。究制定标准并提出注册，方可用做原料药。当前法规的局限：除国家统一制定的提取物标准外，仅限满足有效部位、有效成分
9、原当前法规的局限：除国家统一制定的提取物标准外，仅限满足有效部位、有效成分原料的中药提取物方可提出注册，且仅限于所申报制剂使用。料的中药提取物方可提出注册，且仅限于所申报制剂使用。新发现药材用作新发现药材用作5、6类新药原料，研究注册资料非常复杂，可考虑申报地方标准。类新药原料，研究注册资料非常复杂，可考虑申报地方标准。例：克感解毒软胶囊例：克感解毒软胶囊 原料：中药连翘的种子（连翘心）提取得到的有效部位原料：中药连翘的种子（连翘心）提取得到的有效部位 连翘子无标准，申请新药注册有两种途径：连翘子无标准，申请新药注册有两种途径：方法一：先申请连翘子为地方标准药材（省标），批准后然后提交有效部位
10、原料及方法一：先申请连翘子为地方标准药材（省标），批准后然后提交有效部位原料及制剂的注册。制剂的注册。方法二：药材按国家方法二：药材按国家4类新药（药材新的药用部位）申报，同时按类新药（药材新的药用部位）申报，同时按4+5类申报有效类申报有效部位及制剂的注册，一起向国家局提出注册申请。部位及制剂的注册，一起向国家局提出注册申请。根据当前注册法规，显然前者所提供的研究资料少（药用证明，显微鉴别，样品）根据当前注册法规，显然前者所提供的研究资料少（药用证明，显微鉴别，样品）原料药的研究制备方法及质控原料药的研究制备方法及质控2021/9/1314一、有效部位的概念一、有效部位的概念 是指含同类化学
11、结构的可控有效物质之和大于总质量份数的是指含同类化学结构的可控有效物质之和大于总质量份数的50%的中药、天的中药、天然药物或复方的提取物。称呼：药材然药物或复方的提取物。称呼：药材+总总（或多（或多 ）区分：人参总皂苷、白芷总挥发油、川芎醇提物、丹参多酚酸、地黄茎叶区分：人参总皂苷、白芷总挥发油、川芎醇提物、丹参多酚酸、地黄茎叶二、有效部位的分类二、有效部位的分类 1）单味药材有效部位：常见一类化学成分，二类或两类以上化学成分也称）单味药材有效部位：常见一类化学成分，二类或两类以上化学成分也称“有效部位群有效部位群”，如连翘子总油酚、银杏叶总酮酯。该类按，如连翘子总油酚、银杏叶总酮酯。该类按5
12、类新药要求研类新药要求研究并注册。究并注册。2）复方有效部位：如参麦总皂苷，该类按）复方有效部位：如参麦总皂苷，该类按5类要求研究，按类要求研究，按6类新药注册。类新药注册。3）有效部位复方：如注射用丹红，由丹参总酚酸和红花总黄酮组成。该类按）有效部位复方：如注射用丹红，由丹参总酚酸和红花总黄酮组成。该类按5类要求研究，按类要求研究，按6类新药注册。（两个原料注册，一个制剂注册）类新药注册。（两个原料注册，一个制剂注册）有效部位原料药的研究制备方法及质控有效部位原料药的研究制备方法及质控2021/9/1315三、有效部位的筛选和确认三、有效部位的筛选和确认 1 1、一般筛选方法：溶剂法提取得到
13、药材的多个不同极性部位，确认有效极性部位，柱层一般筛选方法：溶剂法提取得到药材的多个不同极性部位，确认有效极性部位，柱层析法细分为多个不同极性部位，再次确认有效极性部位，同时分析有效极性部位的化析法细分为多个不同极性部位，再次确认有效极性部位，同时分析有效极性部位的化学成分，找出对应关系，得到有效部位。学成分，找出对应关系，得到有效部位。2 2、有效部位的确定方法需同时满足以下两点要求：、有效部位的确定方法需同时满足以下两点要求：1 1）确认的含总类成分的提取物为药材有效提取物。）确认的含总类成分的提取物为药材有效提取物。方法：药效效价法，选择一个以上合理的实验动物模型，有效提取物应该与制备过
14、程方法：药效效价法，选择一个以上合理的实验动物模型，有效提取物应该与制备过程中去掉的中去掉的“杂质杂质”在药效上有显著性差异。在药效上有显著性差异。2 2）确认总类成分为有效提取物中的有效物质。）确认总类成分为有效提取物中的有效物质。方法：量效关系法，首先制备含总类成分不同含量的提取物（至少方法：量效关系法，首先制备含总类成分不同含量的提取物（至少3 3份以上，如份以上，如20%20%，50%50%，70%70%），等质量给药，应该呈现良好的量效关系。），等质量给药，应该呈现良好的量效关系。有效部位原料药的研究制备方法及质控有效部位原料药的研究制备方法及质控2021/9/1316四、有效部位提
15、取物制备及质控四、有效部位提取物制备及质控 1 1、一般制备方法：有效部位筛选确认后，可以优化制备工艺。本着经济化、可大生产、一般制备方法：有效部位筛选确认后，可以优化制备工艺。本着经济化、可大生产的原则，实用和创新相结合。溶剂提取的原则，实用和创新相结合。溶剂提取+柱层析为最常用方法。柱层析为最常用方法。2 2、有效部位的质控、有效部位的质控 1 1）得率。一般控制在）得率。一般控制在0.5%5%0.5%5%左右的收率适合产业化，符合精制的要求。左右的收率适合产业化，符合精制的要求。2 2）推荐色谱法）推荐色谱法(HPLC/GC)(HPLC/GC)测定有效成分（直接对照品法、内标法），不推荐
16、单纯使用紫测定有效成分（直接对照品法、内标法），不推荐单纯使用紫外法测定含量。如用紫外法，需提供其他佐证（如证明主要峰为同类化学结构等）。外法测定含量。如用紫外法，需提供其他佐证（如证明主要峰为同类化学结构等）。3 3）化学控制：可控总类有效成分大于）化学控制：可控总类有效成分大于50%50%，未知部分要有研究资料（最好能大体知晓属，未知部分要有研究资料（最好能大体知晓属于哪一类成分），有害杂质（或潜在有害杂质）需设定限量或不得检出。于哪一类成分），有害杂质（或潜在有害杂质）需设定限量或不得检出。4 4）如多类成分，需研究控制二者内部比例。如非同一工艺下得到的多类成分（一般极）如多类成分，需研
17、究控制二者内部比例。如非同一工艺下得到的多类成分（一般极性相差太大）共同组成的有效部位，还需要分别制定两类物质的标准（可控大于性相差太大）共同组成的有效部位，还需要分别制定两类物质的标准（可控大于50%50%）。）。如连翘子总油酚，总挥发油、总酚需分别符合有效部位有关要求。如连翘子总油酚，总挥发油、总酚需分别符合有效部位有关要求。有效部位原料药的研究制备方法及质控有效部位原料药的研究制备方法及质控2021/9/1317一、有效成分的概念及注册分类一、有效成分的概念及注册分类 有效成分，一般是指从中药或天然产物中提取得到的单体有效化学成分，有效成分，一般是指从中药或天然产物中提取得到的单体有效化
18、学成分，一般要求纯度大于一般要求纯度大于90%90%。注册分类为一类新药。注册分类为一类新药。注：有效成分组成的一类新药，注册时一般不要求筛选过程，也不要求原注：有效成分组成的一类新药，注册时一般不要求筛选过程，也不要求原天然产物有无国家标准，一般企业制定内控标准即可。但对原料的成药天然产物有无国家标准，一般企业制定内控标准即可。但对原料的成药性要求比较高，特别强调靶标和机理的探索，基本可以与化药相当。性要求比较高，特别强调靶标和机理的探索，基本可以与化药相当。如：注射用连翘酯苷如：注射用连翘酯苷A A，一类新药，一类新药 原料药：连翘酯苷原料药：连翘酯苷A A（纯度大于（纯度大于90%90%
19、），来源：连翘叶提取得到），来源：连翘叶提取得到 功用：抗病毒，解热抗炎，用于病毒性上呼吸道感染急性期的治疗。功用：抗病毒，解热抗炎，用于病毒性上呼吸道感染急性期的治疗。有效成分原料药的研究制备方法及质控有效成分原料药的研究制备方法及质控2021/9/1318二、有效成分原料的质量控制二、有效成分原料的质量控制 除了有效成分含量外，特别重视杂质的控制（除了有效成分含量外，特别重视杂质的控制（HPLCHPLC法、法、GCGC法等）法等）1 1、杂质的概念：任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要、杂质的概念：任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要
20、内容。内容。区分概念：杂质区分概念：杂质=无效物质无效物质oror有害物质？有害物质？2 2、杂质的分类：按理化性质可分为三类：、杂质的分类：按理化性质可分为三类：1 1）无机杂质：工艺引入的无机杂质，通常为已知。如重金属、无机盐、活性炭等。）无机杂质：工艺引入的无机杂质，通常为已知。如重金属、无机盐、活性炭等。2 2）有机杂质：工艺引入的有机杂质、降解产物、树脂残留等，如同系物、异构体等，多）有机杂质：工艺引入的有机杂质、降解产物、树脂残留等，如同系物、异构体等，多为未知。其中有些与药效成分有一定相关性，又称为未知。其中有些与药效成分有一定相关性，又称“有关物质有关物质”，如注射用连翘酯苷，
21、如注射用连翘酯苷A A中存在的连翘酯苷中存在的连翘酯苷B B、C C等。树脂残留指产工艺中用于分离纯化的树脂由于易裂解而产等。树脂残留指产工艺中用于分离纯化的树脂由于易裂解而产生的杂质：测定苯、正己烷、甲苯、二甲苯、二甲基苯乙烯、苯乙烯、生的杂质：测定苯、正己烷、甲苯、二甲苯、二甲基苯乙烯、苯乙烯、1 1，2-2-二乙基苯二乙基苯的残留量。的残留量。有效成分原料药的研究制备方法及质控有效成分原料药的研究制备方法及质控2021/9/1319 3 3）溶剂残留：生产过程中使用的有机溶剂。一类有机溶剂（致癌、疑似致癌、高毒性）溶剂残留：生产过程中使用的有机溶剂。一类有机溶剂（致癌、疑似致癌、高毒性）
22、尽量控制不用，如必须用则须严格控制残留，其限量列入质量标准，如苯、四氯化碳、尽量控制不用，如必须用则须严格控制残留，其限量列入质量标准，如苯、四氯化碳、1 1，1 1，1-1-三氯甲烷等。二类溶剂为中等毒性物质，需做溶剂残留，可视情况选择性列三氯甲烷等。二类溶剂为中等毒性物质，需做溶剂残留，可视情况选择性列入质量标准，如乙腈、氯仿、甲醇等；三类为低毒性有机溶剂，如乙酸、丙酮、正丁入质量标准，如乙腈、氯仿、甲醇等；三类为低毒性有机溶剂，如乙酸、丙酮、正丁醇、乙醇等，可仅在终端制剂中控制残留即可，可不列入质量标准。醇、乙醇等，可仅在终端制剂中控制残留即可，可不列入质量标准。提示：在新药研究过程中，
23、应充分重视溶剂的选择和使用。提示：在新药研究过程中，应充分重视溶剂的选择和使用。三、中药中独有的杂质类型三、中药中独有的杂质类型 1 1）钝性杂质：如水分、泥沙、非药用部位，影响剂量的准确、稳定性、疗效等；）钝性杂质：如水分、泥沙、非药用部位，影响剂量的准确、稳定性、疗效等；2 2）昆虫及微生物污染性杂质：包括代谢产物如黄曲霉素等。）昆虫及微生物污染性杂质：包括代谢产物如黄曲霉素等。3 3）特殊杂质，是指在某一些中药制剂中单独存在的杂质，是在制备过程或贮存中可能产）特殊杂质，是指在某一些中药制剂中单独存在的杂质，是在制备过程或贮存中可能产生的某一杂质，而非其他制剂均能产生的。这种杂质在药典中列
24、入个别制剂的检查项生的某一杂质，而非其他制剂均能产生的。这种杂质在药典中列入个别制剂的检查项下。如桑寄生寄生在夹竹桃上有明显的强心苷反应，要做强心苷检查。下。如桑寄生寄生在夹竹桃上有明显的强心苷反应，要做强心苷检查。有效成分原料药的研究制备方法及质控有效成分原料药的研究制备方法及质控2021/9/1320四、四、制剂的研究和中试制剂的研究和中试2021/9/1321 一、制剂的研究内容一、制剂的研究内容1 1、剂型的选择：可用文献、化学指标、动物实验来证明剂型选择的科学性和最佳性。、剂型的选择：可用文献、化学指标、动物实验来证明剂型选择的科学性和最佳性。2 2、处方设计：、处方设计：1 1）处
25、方前研究：保证药物的稳定、有效，并使制剂处方和制剂工艺适应工业化生产的要求，）处方前研究：保证药物的稳定、有效，并使制剂处方和制剂工艺适应工业化生产的要求，应充分考虑药物原料的性质（物理性质、化学性质）。例如，用于制备固体制剂的原料，应充分考虑药物原料的性质（物理性质、化学性质）。例如，用于制备固体制剂的原料，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容；用于制备口服应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容；用于制备口服液体制剂的原料，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容，并提供文献液体制剂的原料，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及
26、嗅、味等内容，并提供文献或试验研究资料。或试验研究资料。2 2）辅料的选择：具有法定药用标准，应满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药）辅料的选择：具有法定药用标准，应满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响药品的检测用辅料的种类、型号、规格、用量等。为减少物发生不良相互作用，避免影响药品的检测用辅料的种类、型号、规格、用量等。为减少研究中的盲目性，提高工作效率，获得预期的效果，可在预实验的基础上，应用各种数理研究中的盲目性，提高工作效率，获得预期的效果，可在预实验的基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方，同时考
27、虑到方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方，同时考虑到经济性，尽量不用昂贵辅料，少用辅料。经济性，尽量不用昂贵辅料，少用辅料。制剂的研究及中试制剂的研究及中试2021/9/13223 3）处方筛选：初步确定制剂处方组成，明确所用辅料的种类、型号、规格、）处方筛选：初步确定制剂处方组成，明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。为减少研究中的盲目性，提高工作效率，获得预期的效果，可用量等。为减少研究中的盲目性，提高工作效率，获得预期的效果，可在预实验的基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，在预实验的基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正
28、交设计、均匀设计或其他适宜的方法。正交设计、均匀设计或其他适宜的方法。3 3、成型工艺研究：制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将制剂、成型工艺研究：制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将制剂原料与辅料进原料与辅料进 行加工处理，采用客观、合理的评价指标进行筛选，确行加工处理，采用客观、合理的评价指标进行筛选，确定适宜的辅料、工艺和设备，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。定适宜的辅料、工艺和设备，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。通过制剂成型研究进一步改进和完善处方设计，最终确定制剂处方、工通过制剂成型研究进一步改进和完善处方设计，最终确定制剂处方、工艺和设备。艺和设备。4 4
29、、直接接触药品的包材的选择：稳定，经济。、直接接触药品的包材的选择：稳定，经济。制剂的研究及中试制剂的研究及中试2021/9/1323一、传统的一、传统的“三效、三小、五方便三效、三小、五方便”：“高效、速效、长效高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小剂量小、毒性小、副作用小”和和“生产、运输、贮藏、携带生产、运输、贮藏、携带、使用方便、使用方便”二、二、7 7性：载药性、释药性、稳定性、治疗性、安全性、方便性、经济性性：载药性、释药性、稳定性、治疗性、安全性、方便性、经济性 载药量：如复方中药，多量大，故宜选择颗粒、合剂等，片、胶囊原则每次不得服用载药量：如复方中药，多量大，故宜选择
30、颗粒、合剂等，片、胶囊原则每次不得服用超过超过5 5粒。粒。释药性：静脉释药性：静脉-舌下舌下-直肠直肠-肌注肌注-口含口含-内服速释（分散、速崩、滴丸等）内服速释（分散、速崩、滴丸等）-内服普通内服普通-普普通外用。通外用。稳定性：片剂和胶囊，水针和粉针，小针和输液，合剂和颗粒、口服和注射等。稳定性：片剂和胶囊，水针和粉针，小针和输液，合剂和颗粒、口服和注射等。治疗性：结合主治病症，选择最佳剂型。治疗性：结合主治病症，选择最佳剂型。安全性：坚持安全性：坚持“能口服不注射，能外用不内服，能局部不全身能口服不注射，能外用不内服，能局部不全身”的原则。的原则。方便性：生产、运输、储藏、携带、使用。
31、方便性：生产、运输、储藏、携带、使用。经济性：不得显著增加制备成本。经济性：不得显著增加制备成本。剂型选择的基本原则剂型选择的基本原则2021/9/1324 例：注射用连翘酯苷剂型选择理由例：注射用连翘酯苷剂型选择理由1 1、原料连翘酯苷对酸碱不稳定，易被胃酸破坏。、原料连翘酯苷对酸碱不稳定，易被胃酸破坏。排除口服可能（动物实验表明，口服排除口服可能（动物实验表明，口服无效；药代表明，口服生物利用度仅为注射无效；药代表明，口服生物利用度仅为注射5%5%）。结合主治病症为病毒性上呼吸道感）。结合主治病症为病毒性上呼吸道感染急性期，可以考虑注射给药。染急性期，可以考虑注射给药。2 2、水溶液状态下
32、稳定性差。、水溶液状态下稳定性差。排除水针、大输液可能。排除水针、大输液可能。3 3、半衰期短，约、半衰期短，约7070分钟代谢分钟代谢98%98%。肌肉注射可能性不大。肌肉注射可能性不大。综上，可以认为静脉注射用冻干粉为最佳剂型。综上，可以认为静脉注射用冻干粉为最佳剂型。小结：注射剂为高风险剂型，选择时应注意以下几点：小结：注射剂为高风险剂型，选择时应注意以下几点：1 1、可用于治疗急性病症或危重病症新药的剂型选择；、可用于治疗急性病症或危重病症新药的剂型选择；2 2、必须和口服用药途径做可信的药效学比较（两个以上动物模型）；、必须和口服用药途径做可信的药效学比较（两个以上动物模型）；3 3
33、、能否实现严格的质控。（、能否实现严格的质控。（60%60%成分可知，指纹图谱）成分可知，指纹图谱）复方基本达不到。复方基本达不到。剂型选择的基本原则剂型选择的基本原则2021/9/1325一、中试的概念及意义：一、中试的概念及意义：又称中试放大，是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基又称中试放大，是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。本相符的条件进行工艺放大研究的过程。中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证工艺达到生中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节，是药物研究工作的重要内容之一，产
34、稳定性、可操作性的必经环节，是药物研究工作的重要内容之一，直接关系到药品的安全、有效和质量可控。是衔接实验室小试研究直接关系到药品的安全、有效和质量可控。是衔接实验室小试研究和大生产的重要环节，也是为新药研究过程中药理毒理研究、稳定和大生产的重要环节，也是为新药研究过程中药理毒理研究、稳定性研究等提供研究用药。性研究等提供研究用药。二、中试用设备：根据中试用药量而定，与大生产设备基本原理一致。二、中试用设备：根据中试用药量而定，与大生产设备基本原理一致。制剂的中试制剂的中试2021/9/1326三、中试量：一般要连续做三个批次，每批三、中试量：一般要连续做三个批次，每批投料量投料量为十倍制剂处
35、方量（为十倍制剂处方量（10001000个制个制剂单位）。另根据具体实际适当调整。制剂单位如下：剂单位）。另根据具体实际适当调整。制剂单位如下：胶囊、片剂、颗粒、合剂（口服液）、注射剂：胶囊、片剂、颗粒、合剂（口服液）、注射剂：10001000粒、片、克、毫升、支；粒、片、克、毫升、支；注：注：1 1）合剂（大容量，如）合剂（大容量，如100100毫升），应适当放大中试量；毫升），应适当放大中试量；2 2）有效部位、有效成分，考虑到原料制备的难度，可适当缩小中试量。）有效部位、有效成分，考虑到原料制备的难度，可适当缩小中试量。3 3）为方便用药，为药理毒理提供的样品，可以是原料、浸膏、大剂量）
36、为方便用药，为药理毒理提供的样品，可以是原料、浸膏、大剂量包装等。包装等。但，最终要求，必须要达到中试的目的。但，最终要求，必须要达到中试的目的。制剂的中试制剂的中试2021/9/1327一、稳定性研究的概念及意义一、稳定性研究的概念及意义 是指中药、天然药物（原料或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的是指中药、天然药物（原料或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。通过稳定性试验，考察中药、天然药物在不同环境条件（如温度、湿程度。通过稳定性试验，考察中药、天然药物在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，度、光线等）下药品特性随时
37、间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。二、稳定性研究的内容二、稳定性研究的内容 根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试根据研究目的和条件的不同，稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验和长期试验。另外，静脉注射还需要做使用配制稳定性试验（盐、糖注射验和长期试验。另外，静脉注射还需要做使用配制稳定性试验（盐、糖注射用水）。用水）。考察内容：结合质量标准、药典相关要求，有效成分特别注意有关物质的变考察内容：结合质量标准、药典相关要求，
38、有效成分特别注意有关物质的变化，有效部位关注各成分的变化，复方应注意同时间批间、同批内不同时间化，有效部位关注各成分的变化，复方应注意同时间批间、同批内不同时间指标成分的稳定性。指标成分的稳定性。制剂（原料）的稳定性研究制剂（原料）的稳定性研究2021/9/13281 1、影响因素试验：在剧烈条件下探讨药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及、影响因素试验：在剧烈条件下探讨药物的稳定性、了解影响其稳定性的因素及所含成份的变化情况。为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、所含成份的变化情况。为制剂处方设计、工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、有关物质的控制提供依据。并为加速试验
39、和长期试验应采贮存条件的确定、有关物质的控制提供依据。并为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供参考。用的温度和湿度等条件提供参考。研究内容：包括高温、高湿、强光试验，可用小试样品研究，仅有效成分新研究内容：包括高温、高湿、强光试验，可用小试样品研究，仅有效成分新药需做。药需做。2 2、加速稳定试验：是在加速条件下进行的稳定性试验，其目的是在较短的时间内，、加速稳定试验：是在加速条件下进行的稳定性试验，其目的是在较短的时间内，了解原料或制剂的化学、物理和生物学方面的变化，为制剂设计、质量评价了解原料或制剂的化学、物理和生物学方面的变化，为制剂设计、质量评价和包装、运输、贮存条件等提供试
40、验依据，并初步预测样品的稳定性。和包装、运输、贮存条件等提供试验依据，并初步预测样品的稳定性。研究内容：周期研究内容：周期6 6个月，在试验期间第个月，在试验期间第0 0、1 1、2 2、3 3、6 6个月末取样检测，条件个月末取样检测，条件因剂型而异，详见指导原则。需用三批中试样品，在专用药品留样柜内研究。因剂型而异，详见指导原则。需用三批中试样品，在专用药品留样柜内研究。制剂（原料）的稳定性研究制剂（原料）的稳定性研究2021/9/13293 3、长期稳定试验：长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定、长期稳定试验：长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的稳定性试验，为制订药物的有
41、效期提供依据。性试验，为制订药物的有效期提供依据。研究内容：周期研究内容：周期1 1年半，分别于年半，分别于0 0、3 3、6 6、9 9、1212、1818个月取样检测需个月取样检测需用三批中试样品，在专用药品留样柜内研究。用三批中试样品，在专用药品留样柜内研究。三、药物研究稳定性要求：三、药物研究稳定性要求：1 1、包装与拟上市申请相同。、包装与拟上市申请相同。2 2、新药临床前、改剂型、变更辅料工艺内包材：、新药临床前、改剂型、变更辅料工艺内包材：6 6个月加速稳定试验；个月加速稳定试验；3 3、新药生产：、新药生产：1818个月长期稳定性试验。个月长期稳定性试验。制剂（原料）的稳定性研
42、究制剂（原料）的稳定性研究2021/9/1330o连翘酯苷（连翘酯苷（Forsythiaside Forsythiaside）。）。o分子式分子式:C29H36O15:C29H36O15o分子量分子量:624:624 o物理性状：白色粉末物理性状：白色粉末国家一类新药国家一类新药注射用连翘酯苷注射用连翘酯苷2021/9/13311 1、现有注册法规中有效部位新药有何优势和弊端？、现有注册法规中有效部位新药有何优势和弊端？2 2、有效成分类新药该怎样进一步创新？、有效成分类新药该怎样进一步创新？3 3、新药研究过程中怎样体现循证思维？、新药研究过程中怎样体现循证思维？玄振玉玄振玉小结与讨论小结与讨论2021/9/1332Thank You