新药的临床前研究与评价.pptx

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1、新药（New Drugs）指化学结构、药品组成或药理作用不同于现有药品的药物。我国药品管理法规定：新药指未曾在中国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂的。第1页/共69页新药的分类新药的分类Classification of New DrugsClassification of New Drugs按国家按国家新药审批办法新药审批办法规定分类规定分类:X中药（传统药中药（传统药,天然药物）天然药物）（traditional Chinese medicinetraditional Chinese medicine）X化学药品（西药、现代药）化学药

2、品（西药、现代药）（western drugwestern drug、chemicalschemicals）X生物制品（生物制品（biologicalsbiologicals）第2页/共69页药品注册管理办法（局令第28号）附录1新药注册分类：9 类1类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂2类：新发现的药材及其制剂3类：新的中药材代用品4类：药材新的药用部位及其制剂5类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂6类：未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂7类：改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂8类：改变国内已上市销售中药、

3、天然药物剂型的制剂9类：仿制药第3页/共69页1类：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2类：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，改变剂型，不改变给药途径制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，改变剂型，不改

4、变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6类：已有国家药品标准的原料药或者制剂。新药注册分类：6 类药品注册管理办法（局令第28号）附录2第4页/共69页药品注册管理办法（局令第28号）附录31类：未在国内外上市销售的生物制品2类：单克隆抗体3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品4类：变态反应原制品5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品6类：由已上市销售生

5、物制品组成新的复方制品7类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品8类：含未经批准菌种制备的微生态制品新药注册分类：15 类第5页/共69页药品注册管理办法（局令第28号）附录31类：未在国内外上市销售的疫苗2类：DNA疫苗3类：已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体4类：由非纯化或全细胞(细菌、病毒等)疫苗改为纯化或者组份疫苗5类：采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗6类：已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗7类：采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗8类：与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗新药注册分类：15 类第6页/共69页药 物 研 制 过 程天

6、然化合物合成化合物生物产品试验动物毒理学药效学药动学剂型、处方研究人体试验药效学药动学临床、期试验临床期试验药物不良反应药物再评价临床试验临床应用药物上市临床药理研究药物制剂研究药理学研究 临床前试验 活性物质 临床前试验 第7页/共69页II 期I 期III 期治疗使用临床前研究与发展药学与临床前药理动物药效学与药动学动物毒理急毒长毒与特殊毒理临床前审评新药申请提出新药批准IV期临床不良反应、药品检验、抽样检查临床研究阶段新药的申请审查上市后监督临床试验在新药研发过程中占70%费用和1/2时间，并且只有0.2%获得上市6.5年7年1.5年新药研究过程第8页/共69页年 新药（化合物）的开发过

7、程 期产品监督临床试验(人体）临床前试验（动物）合 成 检 验 与 筛 选 研 究 阶 段 产品介绍注册12-55-1010-20 化合物10，000-30，000化合物11211109876543210 期 期 期新药开发正如走万里长征(耗时、耗力和耗财）进入临床试验的比率1/1000-1500花费10亿元美金第9页/共69页新药研发特点v 投资高v 周期长v 风险高v 利润高v 竞争激烈第10页/共69页新药的临床前研究1.药学研究药学研究2.主要药效学研究主要药效学研究3.安全性研究安全性研究4.药动学研究药动学研究制备工艺研究 质量标准、稳定性研究有效性研究新药发现、选题、设计处方 全

8、身毒性、局部毒性研究特殊毒性研究安全性研究 基础药动学研究药效学研究药学研究第11页/共69页药学研究-新药发现Drug Discovery经验积累偶然发现药物筛选Drug Discovery老药新用综合改造定向设计第12页/共69页药学研究-主要内容n n 研究新药的结构、理化性质、鉴别、检查和含测方法等原料n 研制出可控、稳定和使用方便的新药剂型n 研制出适合于工业化生产的原料及制剂的技术工艺路线n 研究原料和制剂的稳定性n 制订原料药及其制剂的质量标准n 提供临床前评价和临床试验所需的药品第13页/共69页v药学研究的意义n n 是新药评价的基础n 与新药的临床疗效和安全性密切相关n 贯

9、穿新药评价的全过程（临床前、临床、生产前）药学研究第14页/共69页药学研究注意事项v进行下游工作以前应做到进行下游工作以前应做到化学结构或组份明确制备工艺相对稳定 制剂处方固定质控方法可行 具有一定的化学稳定性 这样才能为药效毒理、药代、临床评价提供保证第15页/共69页我是高血压老鼠，听说吃辣椒能降血压，我来试试.动物药理试验（有没有效?）新药主要药效学研究第16页/共69页 新药主要药效学研究 -新药的有效性试验评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。1.体外细胞培养和酶系统2.离体动物组织试验3.整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）第17页/共69页1.受试药物：制备工艺稳定，同一批

10、号，质量标准相同，标示含量和来源明确。动物等级：健康洁净，符合国家要求（洁净级）（医学实验动物合格证书，实验设施合格证书）常用成年动物2.动物 年龄 幼年动物（发育、内分泌）衰老动物，果蝇（抗衰老）性别：雌雄不限，雌雄各半，单性别（热板法）体重：与年龄有关，体重相近 种属：家兔和小鼠（不宜用于呼吸循环系统试验）阿片类（猴犬兔中枢抑制；猫小鼠中枢兴奋）品系：肿瘤试验（肝癌DBA/2；肺癌C57）3.给药途径：宜与推荐临床用药途径一致第18页/共69页4.病理模型：成熟、规范 反映临床病理生理过程，反映药理作用本质，尽可能用自发性遗传性模型动物，如自发性高血压大鼠（SHR）；自发性糖尿病大鼠（BB

11、）和小鼠（KK），避免用尚未被公认的技术或模型。同一指标用二种以上模型或方法验证。以整体动物（包括正常或模型动物）实验为主，辅以体外试验。5观察指标：与疾病密切相关的客观指标，记录准确，指标特异性和灵敏性高，重现性好，尽量用定量或半定量指标。第19页/共69页剂量范围6.剂量文献资料查询试验摸索按体表面积剂量呼应：成人剂量动物剂量离体试验浓度 参考药动学有效浓度 由分布容积估算最大浓度 最大浓度=成人剂量/最小分布容积（15L）=动物剂量/（体重4）10-10、310-10、10-9、310-9、10-8、310-8、10-7、310-7、10-6剂量间隔：体内：一般3个剂量组，比值2.53.

12、5（1/3/10）体外：5个剂量 尽量反映量效和或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。第20页/共69页 包括：包括：正常动物空白对照组正常动物空白对照组 模型动物对照组模型动物对照组 阳阳性性药药物物对对照照组组 应应选选用用正正式式批批准准生生产产的药品，根据需要设一个或多个剂量组。的药品，根据需要设一个或多个剂量组。必要时增设溶媒或赋形剂对照组。必要时增设溶媒或赋形剂对照组。7.对照第21页/共69页新药临床前安全性评价第22页/共69页新药临床前安全性评价听说，辣椒吃多了也会死人，到底吃多少会死呢？我来试试吧，不过别忘了追认我为烈士呦！你们两个小家伙怎么能

13、代表我的主人,我先吃上6个月吧.我不下地狱，谁下地狱第23页/共69页新药安全性评价的重要性X反应停:1956年上市,治疗妊娠呕吐，引起海豹畸形儿12000多人X药物性耳聋：药物致耳聋者占60%我国约100万人，每年24万递增 第24页/共69页各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）、总后卫生部药品监督管理局：为贯彻实施药品管理法，国家食品药品监督管理局发布了药物非临床研究质量管理规范（简称GLP）、药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）等有关规定，并于2003年开始对药物非临床安全性评价研究机构进行GLP认证。目前已有部分药物非临床安全性评价的研究机构通过GLP认证。为

14、进一步推进药物非临床研究实施GLP，从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，经研究决定，自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。2007年1月以前已开展的上述药物的非临床安全性评价研究，其药品注册申请资料可予以受理。请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）加强对辖区内药物非临床安全性评价研究的监督管理，并通

15、知本辖区内药物非临床安全性评价研究机构和相应药品研发机构按照以上要求，严格执行GLP。国家食品药品监督管理局 二六年十一月二十日第25页/共69页药品临床前试验管理规范（good laboratory practicegood laboratory practice，GLPGLP）vGLPGLP是是对对从从事事实实验验研研究究的的规规划划设设计计、执执行行实实施施、管管理理监监督督和和记记录录报报告告等等实实验验室室组组织织管管理理、工工作作方方法和有关条件所提出的法规性文件。法和有关条件所提出的法规性文件。v它它主主要要是是针针对对有有关关药药品品、食食品品添添加加剂剂、农农药药、化学试剂化

16、学试剂、化妆品及其他医用物品化妆品及其他医用物品的动物试验。的动物试验。也称药物非临床研究质量管理规范第26页/共69页 药品临床前试验管理规范（GLP）为为毒毒性性评评价价而而制制定定的的法法规规，目目的的在在于于严严格格控控制制药药品品安安全全性性评评价价的的各各个个环环节节，包包括括严严格格控控制制可可能能影影响响实实验验结结果果准准确确性性的的各各种种主主、客客观观因因素素，如如保保证证实实验验研研究究人人员员具具备备一一定定素素质质、实实验验设设计计慎慎密密合合理理、各各种种实实验验条件合格、条件合格、数据完整准确数据完整准确以及总结以及总结资料科学真实资料科学真实等。等。第27页/

17、共69页X药物剂量与毒性作用的相关性X毒性作用的性质和选择性X安全剂量范围新药非临床安全性评价目的与意义为预测药物临床应用安全性评价提供科学依据第28页/共69页 全身性毒性试验 局部毒性试验 药物特殊毒性试验 药物依赖性试验 一般药理学试验 急性毒性试验 长期毒性试验 刺激试验 过敏试验 溶血试验 致畸、致癌、致突变试验 免疫毒性试验 生殖毒性试验 精神药理学试验 躯体依赖性试验 精神依赖性试验新药临床前安全性评价第29页/共69页 广义上是指主要药效学以外所进行的广泛的药理学研究，包括：安全药理学（Safety Pharmacology）研究 次要药效学（Secondary Pharmac

18、odynamic）研究。检测药物对正常清醒动物以下三个系统的影响中枢神经系统心血管系统呼吸系统的影响新药临床前安全性评价 -一般药理学研究 狭义上主要是安全药理学（Safety Pharmacology）研究第30页/共69页 单剂量和单剂量和/或或2424小时内多剂量给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验小时内多剂量给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。新药临床前安全性评价 -急性毒性试验 单次或多次给药 连续观察14天 LD50，最大耐受量(最大给

19、药量）一般先于药效学试验，为药效学试验提供剂量依据第31页/共69页新药临床前安全性评价 -急性毒性试验X最大耐受量（Maximal tolerance dose,MTD）：不引起受试对象死亡的最高剂量。X最小致死剂量（Minimal lethal dose,MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量。X半数致死量（Median lethal dose,LD50）：在一定试验条件下引起50%动物死亡的剂量。该值是经统计学处理所得的结果。X未见反应剂量（No observed effect level,NOEL）或未见不良反应剂量（No observed adverse effect level,

20、NOAEL）X近似致死量（Approximate lethal dose,ALD)第32页/共69页基本原则基本原则:执行执行GLP GLP 随机、对照、重复随机、对照、重复 动物动物:获得尽量多信息前提下，使用获得尽量多信息前提下，使用尽量少尽量少动物动物 啮齿类啮齿类-小鼠或大鼠小鼠或大鼠 非啮齿类非啮齿类-犬或猴犬或猴二种动物二种动物(啮齿类及非啮齿类啮齿类及非啮齿类)小鼠小鼠18-22g;18-22g;大鼠大鼠120-150g;120-150g;犬用成年犬犬用成年犬 初始体重不应超过或低于平均体重的初始体重不应超过或低于平均体重的20%20%各半各半 新药临床前安全性评价 -急性毒性试

21、验第33页/共69页受试物受试物:工艺稳定、工艺稳定、符合临床用质量标准符合临床用质量标准标明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条标明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，附质检报告件及配制方法等，附质检报告辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，符合试验要求符合试验要求 例如：例如：原料药原料药 临床拟用剂型临床拟用剂型复方制剂：复方复方制剂：复方+拆方拆方(增毒？新毒？增毒？新毒？)易降解：含降解产物量最高的受试物进行急毒试验，易降解：含降解产物量最高的受试物进行急毒试验，并与临床样品的急毒试验结果比较并与临床样品的

22、急毒试验结果比较新药临床前安全性评价 -急性毒性试验第34页/共69页给药途径：给药途径：u临床拟用途径临床拟用途径+原型药物较完全进入循环途径（如原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射）静脉注射）u啮齿类啮齿类igig给药前应禁食给药前应禁食12h12h，不禁水，不禁水剂量和分组剂量和分组u给药剂量：未见毒性量给药剂量：未见毒性量严重毒性量严重毒性量u设空白和设空白和/或溶媒（辅料）对照或溶媒（辅料）对照u小动物小动物4-64-6个剂量组个剂量组,组距组距0.65-0.85,0.65-0.85,求求LDLD5050u大动物可用大动物可用50%50%等量递升法等量递升法(近似致死剂量法近似致死

23、剂量法),),求出求出ALDALD和和MTDMTD，不必达到致死量，不必达到致死量新药临床前安全性评价 -急性毒性试验第35页/共69页给药容积：给药容积：不等浓度等容量给药不等浓度等容量给药动物动物给药途径给药途径 给药量给药量 小鼠小鼠 ig0.2-1.0 ml/10giv、ip、sc0.1-0.5 ml/10g大鼠大鼠 ig1.0-2.0 ml/100giv、ip、sc0.5-1.0 ml/100g静脉注射(iv)；腹腔注射(ip)；口服(po)；皮下注射(sc)；灌胃(ig)新药临床前安全性评价 -急性毒性试验第36页/共69页观察指标及时间观察指标及时间药后药后4h4h内详观内详观,

24、后每天上下午各一后每天上下午各一,观察观察14d14d记录毒性反应、死亡情况记录毒性反应、死亡情况,中毒症状、发生时间、持续时间、严重程度、恢复期及动物最短、最长死中毒症状、发生时间、持续时间、严重程度、恢复期及动物最短、最长死亡时间亡时间其它指标：一般指标、体重变化等其它指标：一般指标、体重变化等新药临床前安全性评价 -急性毒性试验第37页/共69页新药临床前安全性评价 -急性毒性试验第38页/共69页结果处理结果处理：实验资料计算实验资料计算LD50LD50。必要时求不同性别。必要时求不同性别LD50LD50剂量反应、时间反应关系剂量反应、时间反应关系反应可能涉及组织、器官或系统反应可能涉

25、及组织、器官或系统肉眼病变和组织病检，初步判断毒性靶器官肉眼病变和组织病检，初步判断毒性靶器官病检报告应附：病检者签名病检报告应附：病检者签名+单位盖章单位盖章+病理照片病理照片 确定确定NOAELNOAEL、MTDMTD、ALDALD etc etc，初步判断受试物的安，初步判断受试物的安全范围全范围 新药临床前安全性评价 -急性毒性试验第39页/共69页新药临床前安全性评价 -急性毒性试验第40页/共69页新药临床前安全性评价 -长期毒性试验 用于人体一周或以上的药物，必须要有90180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。指反复多次给药于动物，观察

26、药物对动物的毒性反应，一般是指连续给药14天以上。第41页/共69页给药期限：实验周期为临床给药周期的3-4倍X给药期限为给药期限为2 2周周的的长期毒性研究通常可支持长期毒性研究通常可支持临床疗程临床疗程1-31-3天天的药物进行临床试验和生产；的药物进行临床试验和生产；X给药期限为给药期限为1 1个月个月的长期毒性研究通常可支持临的长期毒性研究通常可支持临床疗程床疗程22周周的药物；的药物；X给药期限为给药期限为3 3个月个月的长期毒性研究通常可支持的长期毒性研究通常可支持临床疗程临床疗程4 4周周的药物；的药物；X给药期限为给药期限为6 6个月个月的长期毒性研究通常可支持临床疗程的长期毒

27、性研究通常可支持临床疗程1 1月以上月以上的药物。的药物。新药临床前安全性评价 -长期毒性试验第42页/共69页第43页/共69页给药频率：给药频率：原则上长期毒性研究中动物应原则上长期毒性研究中动物应每天给药每天给药；但给药周期为；但给药周期为3 3个月个月或或3 3个月以上：可采取一周个月以上：可采取一周6 6天给药。天给药。新药临床前安全性评价 -长期毒性试验第44页/共69页基本原则基本原则执行执行GLP GLP 整体性整体性研究结果与其它药理毒理试验互为印证、说明和补充研究结果与其它药理毒理试验互为印证、说明和补充 随机、对照、重复随机、对照、重复 新药临床前安全性评价 -长期毒性试

28、验第45页/共69页动物动物理想动物理想动物对受试物生物转化与人体相近对受试物生物转化与人体相近对受试物敏感对受试物敏感已有大量历史对照数据已有大量历史对照数据 二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用BeagleBeagle犬犬,必要时用猴、必要时用猴、猪等猪等来源、品系、遗传背景清楚，符合等级要求来源、品系、遗传背景清楚，符合等级要求,有动物质量合格证有动物质量合格证 大鼠大鼠6-9 w6-9 w，Beagle Beagle犬犬6-12 m,6-12 m,体重体重CV20CV20各半各半,大鼠为大鼠为各各10-3010-30只，只，BeagleBeagle犬

29、或猴为犬或猴为各各3-63-6只只。必要时，可用疾病模型动物进行试验必要时，可用疾病模型动物进行试验 Duration 6m,natural death(rat:1y-15%,1.5y-50%,2y-Duration 6m,natural death(rat:1y-15%,1.5y-50%,2y-70-8070-80%)%)新药临床前安全性评价 -长期毒性试验第46页/共69页给药途径给药途径与临床用药途径一致与临床用药途径一致临床临床iv,iv,大鼠给药大鼠给药1 1月，月，ipip代替代替imim或或scsc应变换注射部位应变换注射部位必要时改变给药途径但应说明原因必要时改变给药途径但应说

30、明原因新药临床前安全性评价 -长期毒性试验第47页/共69页分组分组三个给药组三个给药组,单位：单位：mg(ml,IUmg(ml,IU)/kg)/kg 或或 /m/m2 2不等浓度等容量给药不等浓度等容量给药低剂量组低剂量组高于有效剂量高于有效剂量，不出现毒性，不出现毒性中剂量组中剂量组轻微或中等度轻微或中等度毒性毒性高剂量组高剂量组明显明显/严重毒性严重毒性，或个别动物死亡，或个别动物死亡空白对照溶媒或赋形剂空白对照溶媒或赋形剂溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组阳性对照阳性对照新药临床前安全性评价 -长期毒性试验第48页/共69页测试次数测试次数:能反映

31、动态变化能反映动态变化 u一般行为、食量每天观察记录一般行为、食量每天观察记录u大鼠体重每周一次大鼠体重每周一次u大动物生理指标每半月一次大动物生理指标每半月一次u大动物大动物ECG ECG 导联，给药前、给药期间、停药及恢复期均要检测导联，给药前、给药期间、停药及恢复期均要检测u发现有阳性指标应加大观察密度发现有阳性指标应加大观察密度 新药临床前安全性评价 -长期毒性试验第49页/共69页综合评价长毒结果综合评价长毒结果结合药学，药理学、结合药学，药理学、PKPK、TK TK和其它毒理学研究和其它毒理学研究(+(+临床研究临床研究)，综合评价，综合评价 找到：不良反应找到：不良反应(T&D&

32、R)(T&D&R)、毒性靶器官、毒性靶器官(O)(O)、安全范围、安全范围(S)(S)、临床需重点检、临床需重点检测指标测指标()及临床监护或解救措施及临床监护或解救措施(A)(A)新药临床前安全性评价 -长期毒性试验第50页/共69页检测指标 X常规指标：一般症状、体重、摄食量X血液学指标：10项（红、白细胞计数，凝血时间等）X血液生化学指标：12项（非啮齿类16项）AST、ALT等X尿液分析指标：9项（非啮齿类）pH 值，尿糖，尿蛋白等 X体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类）X组织病理学检查脏器系数：12项（心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胸腺、睾丸、子宫、脑和前列腺）组织

33、学检查：一般要求提供重要脏器(心、肝、脾、肺、肾、脑)和靶器官及有病理损伤的照片。长期毒性试验第51页/共69页 恢复期观察恢复期观察 方法方法：最后一次给受试物后最后一次给受试物后24 h24 h每组每组活杀活杀2/31/22/31/2动物检测各项指标，留下动物检测各项指标，留下l/31/2l/31/2动物动物继续观察继续观察2424周，周，再活杀检查。在此时间，除不再活杀检查。在此时间，除不给受试物外，其他观察内容与给受试物期间相给受试物外，其他观察内容与给受试物期间相同。引起不可逆损伤者要慎重考虑临床试验问同。引起不可逆损伤者要慎重考虑临床试验问题。题。新药临床前安全性评价 -长期毒性试

34、验第52页/共69页恢复期观察意义：意义：了解毒性反应的了解毒性反应的可逆程度可逆程度和可能出现的和可能出现的延延迟性毒性迟性毒性反应。应根据受试物的代谢动力学特反应。应根据受试物的代谢动力学特点、靶器官或靶组织的毒性反应和恢复情况确点、靶器官或靶组织的毒性反应和恢复情况确定恢复期的长短。定恢复期的长短。新药临床前安全性评价 -长期毒性试验第53页/共69页检测指标的时间检测指标的时间u大鼠大鼠3 3个月以内个月以内，一般在最后一次给药后，一般在最后一次给药后24h24h和和恢复期恢复期结束各进行一次。必要时中间可插一次；结束各进行一次。必要时中间可插一次；大鼠大鼠3 3个月以上，可在试验中间

35、活杀少量动物个月以上，可在试验中间活杀少量动物(高剂量组和对照组高剂量组和对照组)检测指标。检测指标。u犬的长期毒性试验则应有犬的长期毒性试验则应有正常值正常值2 2次次，即未给药，即未给药时，给药后时，给药后11.511.5月月测一次，停药一次，恢复期测一次，停药一次，恢复期结束一次。结束一次。新药临床前安全性评价 -长期毒性试验第54页/共69页（一）刺激性试验 刺激性是指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性。刺激性试验是观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。（二）过敏

36、性试验 过敏性又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应，是异常或病理性免疫反应。（三）溶血性试验 溶血性是指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应。溶血性反应包括免疫性溶血与非免疫性溶血。新药临床前安全性评价 -局部毒性试验第55页/共69页新药临床前安全性评价 -特殊毒性试验致癌试验包括长期动物和体外细胞转化试验。致畸型试验指有害因素施于亲体，观察子代胎儿畸型或死亡。致突变试验指遗传物质的损伤和改变：致畸、致癌、致突变试验第56页/共69页新药临床前安全性评价 -药物依赖性试验第57页/共69页新药临床前安全性评价局限性种属差异种属差异：假阳

37、性或假阴性：假阳性或假阴性实验动物实验动物数量有限数量有限：发生率低的毒性反应很难发：发生率低的毒性反应很难发现现 发生率为发生率为5%5%，需动物，需动物5858只只 发生率为发生率为1%1%或或0.1%0.1%，需动物分别为，需动物分别为299299及及29952995只只健康状态不同：健康状态不同：不同生理病理状态对药物反应不不同生理病理状态对药物反应不同同研究研究方法的局限方法的局限第58页/共69页新药基础药物动力学研究第59页/共69页 在动物体内系统开展药物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）等研究。新药基础药物动力学研究第60页/共69页药代动力学(PK)药效学(PD)吸收分布

38、消除ADME研究第61页/共69页X血药浓度时间曲线下面积（AUC）X 半衰期（t1/2）X吸收速率常数（Ka）X消除速率常数（Ke）X峰浓度（Cmax）X达峰时间（Tmax）X表观分布容积（Vd）X清除率（CL）X生物利用度（F）主要药代动力学参数第62页/共69页v血药浓度时间曲线药代动力学参数的估算v药物的吸收v药物的分布v药物的排泄尿粪排泄胆汁排泄v药物与血浆蛋白的结合v代谢转化试验v对药物代谢酶活性的影响具体研究项目第63页/共69页 两种动物种属 受试药物动物选择剂量选择给药途径 啮齿 非啮齿血管外：低中高 低 中 高 (n=5)(n=5)(n=5)(n=5)(n=5)(n=5)血

39、管外：中 中 (n=5)(n=5)(第1、2末次连续给药)单次多次血药浓度-时间曲线 第一次给药：完整的药时过程；末次给药：完整的药时过程；中间给药前的谷浓度。第64页/共69页 单次给药的药-时曲线Time(min)0204060801001200246810Plasma aspirin concentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次口服第65页/共69页多次给药药时曲线 稳态血药浓度(Steady-state concentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTCCssMECCss-max MEC需4-5 half-life第66页/共69页2生物利用度（相对或绝对生物利用度Bioavailability）和生物等效性（Bioequivalence），必要时应研究影响药物吸收的因素。3分布 器官组织分布及血浆蛋白结合率。4代谢 代谢产物，代谢途径、代谢速度和程度的异同。5排泄 确定主要排泄途径（尿、粪、胆汁或呼气、乳汁）。6其它项目 肝脏药物代谢酶（诱导或抑制），药物相互作用，光学异构体的药代动力学。第67页/共69页第68页/共69页感谢您的观看！第69页/共69页