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1、一、注射剂的制备工艺流程一、注射剂的制备工艺流程一、注射剂的制备工艺流程一、注射剂的制备工艺流程总流程由注射用水的制备、安瓿的前处理、注射液的配制及成品总流程由注射用水的制备、安瓿的前处理、注射液的配制及成品的制备四部分组成的制备四部分组成第1页/共33页第2页/共33页二、注射用水的质量要求及其制备二、注射用水的质量要求及其制备1、注射用水的质量要求、注射用水的质量要求一一般般蒸蒸馏馏水水的的检检查查项项目目如如酸酸碱碱度度、氯氯化化物物、硫硫酸酸盐盐、钙钙盐盐、铵铵盐盐、二二氧氧化化碳碳、易易氧氧化化物物、不不挥挥发发物物及及重重金金属等均应符合规定。属等均应符合规定。pH为为5.07.0
2、,氨含量氨含量不超过不超过0.00002%.还必须通过热原检查。还必须通过热原检查。制备后制备后12h内使用。内使用。第3页/共33页注射用水的制备注射用水的制备注射用水的制备注射用水的制备自来水自来水细过滤器细过滤器电渗析装置或电渗析装置或反反渗析装置渗析装置阳离子树脂床阳离子树脂床脱气脱气塔塔阴离子树脂床阴离子树脂床混合树脂床混合树脂床多效蒸馏水机或气压多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机式蒸馏水机热贮水热贮水器器注射用水注射用水原水处理原水处理蒸馏法制备蒸馏法制备制备注射用水流程制备注射用水流程第4页/共33页原水处理方法原水处理方法原水处理方法原水处理方法1、离子交换法、离子交换法2、电渗析法
3、、电渗析法3、反渗透法、反渗透法蒸馏法蒸馏法1、塔式蒸馏水器、塔式蒸馏水器2、多效蒸馏水器、多效蒸馏水器3、气压式蒸馏水器、气压式蒸馏水器第5页/共33页三、三、三、三、热原热原热原热原热原热原(Pyrogens)是指注射后能引起人体致热反应的物质。是指注射后能引起人体致热反应的物质。热原是微生物的一种热原是微生物的一种内毒素内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。脂脂多多糖糖是是内内毒毒素素的的主主要要成成分分，具具有有特特别别强强的的热热原原活活性性，因因而而大大致致可可以以认认为为热热原原=内内毒素毒素=脂多糖。脂多糖。热原的分子量一般为热原的分子量
4、一般为1 106左右。左右。第6页/共33页2.2.热原的性质热原的性质热原的性质热原的性质(1)耐热性：在通常注射剂灭菌的条件下，往耐热性：在通常注射剂灭菌的条件下，往往不足以使热原破坏，这点必须引起注意；往不足以使热原破坏，这点必须引起注意；(2)滤过性：热原体积小，一般滤器均可通过，滤过性：热原体积小，一般滤器均可通过，但活性炭可以吸附热原；但活性炭可以吸附热原；(3)水溶性：热原能溶于水；水溶性：热原能溶于水；(4)不挥发性：热原在蒸馏时，可随水蒸汽雾不挥发性：热原在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；滴带入蒸馏水，故应设法防止；(5)其它：热原能被强酸、强碱、强氧化剂、其
5、它：热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏。超声波破坏。第7页/共33页3.3.污染热原的途径污染热原的途径污染热原的途径污染热原的途径l(1)(1)从溶剂中带入；从溶剂中带入；l(2)(2)从原料中带入；从原料中带入；l(3)(3)从容器、用具、管道和装置等带入；从容器、用具、管道和装置等带入；l(4)(4)制备过程中的污染；制备过程中的污染；l(5)(5)从输液器带入。从输液器带入。第8页/共33页4.4.热原的除去方法热原的除去方法热原的除去方法热原的除去方法l(1)高温法：高温法：250加热加热30分钟以上；分钟以上；l(2)酸酸碱碱法法：用用重重铬铬酸酸钾钾硫硫酸酸清清洁洁液液或或
6、稀稀氢氢氧化钠处理；氧化钠处理；l(3)吸吸附附法法：活活性性炭炭的的吸吸附附作作用用，同同时时有有助助滤脱色作用；滤脱色作用；l(4)离子交换法离子交换法l(5)凝胶滤过法凝胶滤过法l(6)反渗透法反渗透法l(7)超滤法超滤法第9页/共33页四、注射剂的制备四、注射剂的制备四、注射剂的制备四、注射剂的制备(一一)安瓿的种类和式样安瓿的种类和式样l注注射射剂剂的的容容器器是是由由硬硬质质中中性性玻玻璃璃制成的安瓿或容器。制成的安瓿或容器。l安安瓿瓿的的式式样样：有有颈颈安安瓿瓿与与粉粉末末安安瓿。瓿。l规格：规格：1、2、5、10、20ml等。等。l粉粉末末安安瓿瓿系系供供分分装装注注射射用用
7、粉粉末末或或结晶性药物之用。结晶性药物之用。l目目前前国国内内规规定定用用易易折折安安瓿瓿，即即在在安安瓿瓿上上有有一一环环或或刻刻痕痕，此此种种安安瓿瓿又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。又叫刻痕色点曲颈易折安瓿。第10页/共33页(二二)安瓿的质量要求安瓿的质量要求l1、安瓿玻璃应无色透明；安瓿玻璃应无色透明；l2、应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；应具有低的膨胀系数、优良的耐热性；l3、熔点较低，易于熔封；、熔点较低，易于熔封；l4、不得有气泡、麻点及砂粒；、不得有气泡、麻点及砂粒；l5、要有足够的物理强度；、要有足够的物理强度；l6、应应具具有有高高度度的的化化学学稳稳定定性性，不不与与注注射射
8、液液发生反应。发生反应。第11页/共33页目目前前制制造造安安瓿瓿根根据据它它们们的的组组成成可可分分：中中性性玻玻璃璃、含钡玻璃与含锆玻璃三种。含钡玻璃与含锆玻璃三种。中中性性是是低低硼硼硅硅酸酸盐盐玻玻璃璃，化化学学稳稳定定性性较较好好，作作为为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器。接近中性或弱酸性注射剂的容器。含含钡钡玻玻璃璃的的耐耐碱碱性性能能好好，可可作作碱碱性性较较强强注注射射剂剂的的容器。容器。含含锆锆玻玻璃璃系系含含少少量量氧氧化化锆锆的的中中性性玻玻璃璃，具具有有更更高高的的化化学学稳稳定定性性，耐耐酸酸、耐耐碱碱性性均均好好，不不易易受受药药液液侵蚀。侵蚀。制作安瓿玻璃的种类制
9、作安瓿玻璃的种类第12页/共33页(三三三三)安瓿的检查安瓿的检查安瓿的检查安瓿的检查 l包括进行物理和化学检查。包括进行物理和化学检查。l物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等。l化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查，可按有关规定的方法进行。l装药试验：必要时需作装药试验，证明无影响方能应用。装药试验：必要时需作装药试验，证明无影响方能应用。第13页/共33页(四四四四)安瓿的切割与圆口安瓿的切割与圆口安瓿的切割与圆口安瓿的切割
10、与圆口 l切切割割使使安安瓿瓿颈颈具具有有一一定定的的高高度度便便于灌药与熔封。于灌药与熔封。l圆圆口口系系利利用用强强烈烈火火焰焰喷喷烘烘颈颈口口截截面，使熔融光滑。面，使熔融光滑。l圆圆口口完完毕毕后后拍拍出出安安瓿瓿内内的的玻玻屑屑，贮存时不得重压。贮存时不得重压。第14页/共33页(五五五五)安瓿的洗涤安瓿的洗涤安瓿的洗涤安瓿的洗涤安瓿先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水。安瓿先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水。蒸蒸瓶瓶的的目目的的是是使使瓶瓶内内灰灰尘尘和和附附着着的的砂砂粒粒等等杂杂质质经经加加热热浸浸泡泡后后落落入入水水中中，同同时时让让玻玻璃璃表面的硅酸盐水解，微
11、量的游离碱和金属离子溶解，使安瓿的化学稳定性提高。表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，使安瓿的化学稳定性提高。安安瓿瓿的的设设备备有有：喷喷淋淋式式安安瓿瓿洗洗涤涤机机组组、气气水水喷喷射射式式安安瓿瓿洗洗涤涤机机组组、超超声声波波安安瓿瓿洗洗涤涤机组。机组。第15页/共33页(六六六六)安瓿的干燥或灭菌安瓿的干燥或灭菌安瓿的干燥或灭菌安瓿的干燥或灭菌 l安安瓿瓿洗洗涤涤后后，一一般般要要在在烘烘箱箱内内用用120140温温度度干干燥燥。盛盛装装无无菌菌操操作作或或低低温温灭灭菌菌的的安安瓿瓿则则须须用用180干干热热灭灭菌菌1.5小时。小时。l大大量量生生产产，采采用用隧隧道道式式
12、烘烘箱箱，用用红红外外干干燥燥装装置置，一一般般350经经5分分钟钟，能达到安瓿灭菌的目的。能达到安瓿灭菌的目的。l经经过过350的的高高温温，很很快快就就完完成成了了干干热灭菌，而且安瓿极为洁净。热灭菌，而且安瓿极为洁净。第16页/共33页五、注射液的配制与滤过五、注射液的配制与滤过五、注射液的配制与滤过五、注射液的配制与滤过(一一)注射液的配制注射液的配制1.配制用具的选择与处理配制用具的选择与处理配配制制用用具具有有：夹夹层层配配液液锅锅，搅搅拌器拌器用用具具的的材材质质有有：玻玻璃璃、搪搪瓷瓷、不锈钢、聚乙烯不锈钢、聚乙烯调调配配器器具具使使用用前前，要要用用洗洗涤涤剂剂或或硫硫酸酸清
13、清洁洁液液处处理理洗洗净净，临临用用前前用用新新鲜鲜注注射射用用水水荡荡洗洗或或灭灭菌菌后备用。后备用。第17页/共33页2.2.配制方法配制方法配制方法配制方法l配液方式有两种，一种是稀配法，原料质量好的可用此法。配液方式有两种，一种是稀配法，原料质量好的可用此法。l还有一种是浓配法，可滤除溶解度小的杂质。还有一种是浓配法，可滤除溶解度小的杂质。第18页/共33页l配液应在洁净无菌环境进行配液应在洁净无菌环境进行l配制剧毒药品应严格称量与校核配制剧毒药品应严格称量与校核l对不稳定药物应注意调配顺序对不稳定药物应注意调配顺序l对对于于不不易易滤滤清清的的药药液液可可加加0.1%0.3%的的活活
14、性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗l配配制制油油性性注注射射液液一一般般先先将将注注射射用用油油在在15016012小时灭菌，冷却后进行配制小时灭菌，冷却后进行配制3.3.配液注意事项配液注意事项配液注意事项配液注意事项第19页/共33页4.4.注射液的过滤注射液的过滤注射液的过滤注射液的过滤滤器的种类与选择滤器的种类与选择l1、滤纸、滤纸l2、脱脂棉、脱脂棉l3、织物介质、织物介质l4、烧烧结结金金属属过过滤滤介介质质l5、多多孔孔塑塑料料过过滤滤介介质质l6、垂垂熔熔玻玻璃璃过过滤滤介介质质l7、微孔滤膜、微孔滤膜烧结金属过滤介质垂熔玻璃滤器第20页/共33页滤过装置
15、滤过装置滤过装置滤过装置主要过滤装置：主要过滤装置：l1、一一般般漏漏斗斗类类：玻玻璃璃漏漏斗斗和和布布氏氏漏漏斗斗l2、垂熔玻璃滤器、垂熔玻璃滤器l3、砂滤棒、砂滤棒l4、板框式压滤机、板框式压滤机l5、微微孔孔滤滤膜膜过过滤滤器器第21页/共33页常用助滤剂常用助滤剂常用助滤剂常用助滤剂助滤剂：将某种质地坚硬，能形成疏松滤渣层助滤剂：将某种质地坚硬，能形成疏松滤渣层的另一种固体颗粒加入滤浆中，或将其制成糊的另一种固体颗粒加入滤浆中，或将其制成糊状物辅于过滤介质表面，形成较疏松的滤饼，状物辅于过滤介质表面，形成较疏松的滤饼，使滤液得以畅流的固体颗粒。使滤液得以畅流的固体颗粒。1、硅藻土：、硅
16、藻土：2、活性炭：、活性炭：3、滑石粉：、滑石粉：4、纸浆：、纸浆：第22页/共33页四、注射液的灌封四、注射液的灌封四、注射液的灌封四、注射液的灌封(一一)手工灌封手工灌封(二二)机械灌封机械灌封第23页/共33页灌液注意事项灌液注意事项灌液注意事项灌液注意事项 剂量应准确剂量应准确药液不沾瓶药液不沾瓶通惰性气体的问题：常用的有氮气和二氧化碳，通气时安瓿先通惰性气体的问题：常用的有氮气和二氧化碳，通气时安瓿先通气，再灌注药液。通气，再灌注药液。第24页/共33页五、注射剂的灭菌和检漏五、注射剂的灭菌和检漏五、注射剂的灭菌和检漏五、注射剂的灭菌和检漏(一一)注射剂的灭菌注射剂的灭菌对对热热不不
17、稳稳定定的的产产品品，在在避避菌菌条条件件较较好好的的情情况况下下生生产产的的注注射射剂剂，一一般般15ml安安瓿瓿可可用用流流通通蒸蒸气气 灭灭 菌菌 10030分分 钟钟，10 20ml安安 瓿瓿 使使 用用10045分钟。分钟。灭灭菌菌时时间间还还可可根根据据情情况况延延长长或或缩缩短短。要要求求按按灭灭菌效果菌效果F0值大于值大于8进行验证。进行验证。第25页/共33页(二二二二)检漏检漏检漏检漏l检漏一般应用灭菌检漏两用灭菌器。检漏一般应用灭菌检漏两用灭菌器。l灭灭菌菌完完毕毕后后，稍稍开开锅锅门门，从从进进水水管管，放放进进冷冷水水淋淋洗洗安安瓿瓿使使温温度度降降低低，然然后后关关
18、紧紧锅锅门门并并抽抽气气，灭灭菌菌器器内内压压力力逐逐渐渐降低。降低。l如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。l将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，将水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门，将注射剂车架推出，淋洗后检查，剔去带色的漏气安瓿。注射剂车架推出，淋洗后检查，剔去带色的漏气安瓿。l也可在灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安也可在灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即
19、从漏气的毛细孔进入而被检出被检出第26页/共33页六、注射剂的质量检查六、注射剂的质量检查六、注射剂的质量检查六、注射剂的质量检查(一一)可见异物检查可见异物检查l白白点点多多为为原原料料或或安安瓿瓿产产生生；纤纤维维多多半半因因环环境境污污染染所所致致；玻玻屑屑往往往往是是由由于于割割口口灌灌封封不不当当所所造成。造成。(二二)热原检查热原检查l药药典典法法定定的的方方法法仍仍为为家家兔兔法法。选选用用家家兔兔作作试试验验动动物物，是是因因为为家家兔兔对对热热原原的的反反应应和和人人是是相相同的。同的。l鲎鲎试试验验法法：鉴鉴于于家家兔兔法法费费时时较较长长，操操作作繁繁琐琐，近年来发展了体
20、外热原试验法即鲎试验法。近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法。第27页/共33页 鲎试验法鲎试验法鲎试验法鲎试验法 鲎试剂鲎试剂(一般一般0.10.2ml)供试品供试品(一般一般0.10.2ml)37 C水浴中培育水浴中培育60分钟分钟观察结果观察结果l原理是利用鲎的变形细胞原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的凝集溶解物与内毒素之间的凝集反应。反应。第28页/共33页(三三三三)无菌检查无菌检查无菌检查无菌检查l任任何何注注射射剂剂在在灭灭菌菌操操作作完完成成后后，必必须须抽抽出出一一定定数数量量的的样样品品进进行行无无菌菌试验，以确保制品的灭菌质量。试验，以确保制品的灭菌质量。l具体检
21、查方法参看具体检查方法参看中国药典中国药典。第29页/共33页维生素维生素C注射液注射液(抗坏血酸抗坏血酸)处方处方维生素维生素C104g依地酸二钠依地酸二钠0.05g碳酸氢钠碳酸氢钠49g亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠2g注射用水加到注射用水加到1000ml七、注射剂的举例七、注射剂的举例第30页/共33页制法制法在在配配制制容容器器中中，加加配配制制量量80%的的注注射射用用水水，通通二二氧氧化化碳碳至至饱和饱和加加维维生生素素C溶溶解解后后，分分次次加加入入碳碳酸酸氢氢钠钠，搅搅拌拌使使完完全全溶溶解解，加入依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀加入依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀调调节
22、节药药液液pH6.06.2，添添加加二二氧氧化化碳碳饱饱和和的的注注射射用用水水至至足足量量，用用垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗与与膜膜滤滤器器滤滤过过，并并在在二二氧氧化化碳碳或或氮氮气气流下灌封流下灌封最后用最后用100流通蒸气流通蒸气15分钟灭菌。分钟灭菌。第31页/共33页处方及工艺分析处方及工艺分析(1)维维生生素素C分分子子中中有有烯烯二二醇醇式式结结构构，显显强强酸酸性性。加加入入碳酸氢钠，以避免疼痛。同时起调节碳酸氢钠，以避免疼痛。同时起调节pH的作用。的作用。(2)维维生生素素C的的水水溶溶液液与与空空气气接接触触，自自动动氧氧化化成成脱脱氢氢抗抗坏血酸。坏血酸。(3)本本品品稳稳定定性性与与温温度度有有关关，故故以以10015分分钟钟灭灭菌菌为为好。好。第32页/共33页感谢您的观看！第33页/共33页