肿瘤标志物检测及临床应用.pptx

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1、肿瘤发病率和死亡率肿瘤发病率和死亡率肿瘤发病率和死亡率肿瘤发病率和死亡率WHO：全世界每年肿瘤死亡人数：全世界每年肿瘤死亡人数为为630万。万。1997年全国肿瘤防治研究所办公室年全国肿瘤防治研究所办公室的统计资料：我国恶性肿瘤的死亡的统计资料：我国恶性肿瘤的死亡率为率为108.39/10万，占死亡人数的万，占死亡人数的17.94%，居死亡原因的第二位。，居死亡原因的第二位。第1页/共95页 肿瘤免疫学肿瘤免疫学(tumor immunology)是研究肿瘤抗原性质、机体对是研究肿瘤抗原性质、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以与肿瘤发生、

2、发展的相互关系以及肿瘤免疫学诊断和免疫学防治及肿瘤免疫学诊断和免疫学防治的科学。的科学。第2页/共95页肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原肿瘤抗原 肿瘤抗原肿瘤抗原（tumor antigen）是指在肿瘤发生、发展过程中新是指在肿瘤发生、发展过程中新出现的或过度表达的抗原物质。出现的或过度表达的抗原物质。第3页/共95页机体产生肿瘤抗原的可能机制为：机体产生肿瘤抗原的可能机制为：基因突变。基因突变。细胞癌变过程使原本不表达的某些细胞癌变过程使原本不表达的某些基因被激活。基因被激活。抗原合成过程的某些环节发生异常抗原合成过程的某些环节发生异常如糖基化异常。如糖基化异常。第4页/共95页 胚胎时期抗原或分化

3、抗原的异常、胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达。异位表达。某些基因产物尤其是信号转导分子某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达。的过度表达。外源性基因（如病毒基因）的表达。外源性基因（如病毒基因）的表达。第5页/共95页根据肿瘤抗原的特异性分类根据肿瘤抗原的特异性分类根据肿瘤抗原的特异性分类根据肿瘤抗原的特异性分类1 1肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSA）是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织细胞。组织细胞。第6页/共95页2 2肿瘤相关性抗原肿瘤相关性抗

4、原 (tumor associated antigen,TAA)是指非是指非肿瘤细胞所特有的，正常组织或细胞肿瘤细胞所特有的，正常组织或细胞也可表达的抗原物质，但此类抗原在也可表达的抗原物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常细癌变细胞的表达水平远远超过正常细胞。胞。第7页/共95页根据肿瘤抗原产生机制分类根据肿瘤抗原产生机制分类根据肿瘤抗原产生机制分类根据肿瘤抗原产生机制分类1 1理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原2 2病毒诱生的肿瘤抗原病毒诱生的肿瘤抗原3 3自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原第8页/共95页4 4正常细胞成分的异常表达正常细胞成分的异常表达 分化抗原分化抗原

5、过度表达的抗原过度表达的抗原 胚胎抗原胚胎抗原 细胞突变产生的独特型抗原细胞突变产生的独特型抗原第9页/共95页机体抗肿瘤的免疫学效应机制机体抗肿瘤的免疫学效应机制机体抗肿瘤的免疫学效应机制机体抗肿瘤的免疫学效应机制 机体抗肿瘤的免疫学效应十分复机体抗肿瘤的免疫学效应十分复杂，涉及特异性和非特异性抗肿瘤杂，涉及特异性和非特异性抗肿瘤机制相互交错，体液免疫与细胞免机制相互交错，体液免疫与细胞免疫机制相互协调和补充，从而共同疫机制相互协调和补充，从而共同执行免疫监视功能。执行免疫监视功能。第10页/共95页一、一、一、一、抗肿瘤的细胞免疫机制抗肿瘤的细胞免疫机制抗肿瘤的细胞免疫机制抗肿瘤的细胞免疫

6、机制 T T T T细胞细胞细胞细胞 1.CD4+T1.CD4+T细胞细胞细胞细胞 2.CD8+T2.CD8+T细胞细胞细胞细胞(在抗肿瘤效应中起关键作用在抗肿瘤效应中起关键作用在抗肿瘤效应中起关键作用在抗肿瘤效应中起关键作用)3.+T 3.+T细胞细胞细胞细胞 NKNK细胞细胞细胞细胞 巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞第11页/共95页二、二、二、二、抗肿瘤的体液免疫机制抗肿瘤的体液免疫机制抗肿瘤的体液免疫机制抗肿瘤的体液免疫机制 1 1补体的溶细胞效应补体的溶细胞效应 2 2抗体依赖的细胞介导的细胞抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应毒效应 3 3抗体的免疫调理作用抗体的免疫调理作用 第12页/

7、共95页4 4抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体 5 5抗体干扰肿瘤细胞粘附作用抗体干扰肿瘤细胞粘附作用 6 6其他机制其他机制 第13页/共95页肿瘤免疫学检验肿瘤免疫学检验肿瘤免疫学检验肿瘤免疫学检验 肿瘤免疫学检验是指用免疫学的方肿瘤免疫学检验是指用免疫学的方法检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志法检测肿瘤抗原、抗体等肿瘤标志物和肿瘤患者的免疫功能状态，为物和肿瘤患者的免疫功能状态，为肿瘤的诊断、观察病情、评价疗效肿瘤的诊断、观察病情、评价疗效及预后具有重要价值。及预后具有重要价值。第14页/共95页 肿肿瘤瘤的的早早期期诊诊断断虽虽有有可可能能(因因为为肿肿瘤瘤潜潜伏伏期

8、期可可长长达达数数月月至至数数年年)，但但实实际际上上十十分分困困难难，因因为为目目前前大大多多数数的的诊诊断断技术都不适合肿瘤的早期诊断。技术都不适合肿瘤的早期诊断。第15页/共95页 用生物物理方法，如用生物物理方法，如X X线，线，CTCT和超声和超声等检查，只有当肿瘤大小至少到等检查，只有当肿瘤大小至少到1 12cm2cm时才能发现，而此时肿瘤细胞数时才能发现，而此时肿瘤细胞数已达已达10109 9以上。以上。第16页/共95页 用免疫学方法检测，肿瘤细胞需达到用免疫学方法检测，肿瘤细胞需达到用免疫学方法检测，肿瘤细胞需达到用免疫学方法检测，肿瘤细胞需达到101010106 6 6 6

9、才可检出，但此时可能已经发生肿瘤转移，才可检出，但此时可能已经发生肿瘤转移，才可检出，但此时可能已经发生肿瘤转移，才可检出，但此时可能已经发生肿瘤转移，而且并不是所有肿瘤在此时都能被检出。而且并不是所有肿瘤在此时都能被检出。而且并不是所有肿瘤在此时都能被检出。而且并不是所有肿瘤在此时都能被检出。长期以来人们致力于寻找一种能够尽早检出恶性肿瘤的指标，并将已经发现的一些长期以来人们致力于寻找一种能够尽早检出恶性肿瘤的指标，并将已经发现的一些长期以来人们致力于寻找一种能够尽早检出恶性肿瘤的指标，并将已经发现的一些长期以来人们致力于寻找一种能够尽早检出恶性肿瘤的指标，并将已经发现的一些物质称之为肿瘤标

10、志物（物质称之为肿瘤标志物（物质称之为肿瘤标志物（物质称之为肿瘤标志物（Tumor Marker,TMTumor Marker,TMTumor Marker,TMTumor Marker,TM）。）。）。）。第17页/共95页一、一、一、一、肿瘤标志物肿瘤标志物肿瘤标志物肿瘤标志物 近年来随着现代科技的不断发展，免近年来随着现代科技的不断发展，免疫学，分子生物学，细胞生物学，生疫学，分子生物学，细胞生物学，生物化学的深入研究，发现了许多特异物化学的深入研究，发现了许多特异性较强，有一定临床价值的肿瘤标志性较强，有一定临床价值的肿瘤标志物物100100多种，受到国内外学者的高度多种，受到国内外学

11、者的高度重视。重视。第18页/共95页1.1.1.1.肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物肿瘤标志物（tumor marker，TM）是指在肿瘤的发生和增殖过程是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺及癌基因产物等。多胺及癌基因产物等。第19页/共95页 患者血液或体液中肿瘤标志物的检患者血液或体液中肿瘤标志物的检测，对

12、肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、测，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后的评疗效观察、病情监测以及预后的评价具有一定的价值。价具有一定的价值。第20页/共95页理想的肿瘤标志物应具有：理想的肿瘤标志物应具有：理想的肿瘤标志物应具有：理想的肿瘤标志物应具有：特异性特异性特异性特异性100%100%灵敏度灵敏度灵敏度灵敏度100%100%器官特异性器官特异性器官特异性器官特异性 与肿瘤的大小或分期有关与肿瘤的大小或分期有关与肿瘤的大小或分期有关与肿瘤的大小或分期有关 与预后有关与预后有关与预后有关与预后有关至今尚无任何肿瘤标志物能满足所有上述标准至今尚无任何肿瘤标志物能满足所有上述标准

13、至今尚无任何肿瘤标志物能满足所有上述标准至今尚无任何肿瘤标志物能满足所有上述标准第21页/共95页2.2.2.2.肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，一般分为：体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，一般分为：体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，一般分为：体液肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，一般分为：胚胎抗原类：如胚胎抗原类：如胚胎抗原类：如胚胎抗原类：如AFPAFP，CEACEA等。等。等。等。糖链抗原类：如糖链抗原类：如糖链抗原类：如糖链抗原类：如CA125CA125，CA15-3CA15-3，CA19-9CA19

14、-9等。等。等。等。激素类：如患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜激素类：如患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜激素类：如患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜激素类：如患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜 细胞癌时细胞癌时细胞癌时细胞癌时hCGhCG明显升高。明显升高。明显升高。明显升高。第22页/共95页 酶和同工酶类：酶和同工酶类：GT，PAP等。等。蛋白质类：蛋白质类：2微球蛋白，铁蛋白，微球蛋白，铁蛋白，本周蛋白等。本周蛋白等。癌基因产物类如癌基因产物类如ras基因蛋白，基因蛋白，myc基因蛋白，基因蛋白，p53抑癌基因蛋白等。抑癌基因蛋白等。第23页/共95页3.3.影响血液和体液中

15、肿瘤标志物浓度的因影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素素 肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目。肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目。肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度。速度。肿瘤组织的血液供应好坏。肿瘤组织的血液供应好坏。肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度。肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度。第24页/共95页 肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期。肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期。肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物。物。肿瘤标志物在体内的降解和排泄速肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度。度。第25页/共95页肿瘤标志物的临床应用肿瘤标志物的临床应用肿瘤标志物的临床应用肿瘤

16、标志物的临床应用正常人群中的筛查正常人群中的筛查有症状者的辅助诊断有症状者的辅助诊断癌症的临床阶段的分期癌症的临床阶段的分期疾病进程的预后指标疾病进程的预后指标评估治疗方案评估治疗方案判断癌症是否复发判断癌症是否复发治疗应答的监测治疗应答的监测第26页/共95页肿瘤标志物用于普查的五项原则肿瘤标志物用于普查的五项原则肿瘤标志物用于普查的五项原则肿瘤标志物用于普查的五项原则 应十分清楚该肿瘤的发病率应十分清楚该肿瘤的发病率应十分清楚该肿瘤的发病率应十分清楚该肿瘤的发病率 应能检测早期肿瘤应能检测早期肿瘤应能检测早期肿瘤应能检测早期肿瘤 该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效该肿瘤的早期治疗比晚期治

17、疗更经济有效该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效 测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好 普查所需费用能被接受普查所需费用能被接受普查所需费用能被接受普查所需费用能被接受 第27页/共95页定定定定 位位位位 TM基本上不能对肿瘤定位基本上不能对肿瘤定位 极少数极少数TM如如PSA,甲状腺球白甲状腺球白等具器官特异性，但不是肿瘤特等具器官特异性，但不是肿瘤特异异性。性。第28页/共95页确确确确 诊诊诊诊 通常不能进行确诊通常不能进行确诊 因为因为TM无

18、足够的灵敏度，不能排无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果。但本周蛋白除假阴性结果。但本周蛋白(多发性多发性骨髓瘤）、骨髓瘤）、AFP(肝癌肝癌)、-HCG（绒毛膜癌）和降钙素（绒毛膜癌）和降钙素（C-细胞癌）细胞癌）等有助确诊。等有助确诊。第29页/共95页分分分分 期期期期 大多数大多数TM与疾病分期有关，且与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常存在关联但并浓度与肿瘤大小通常存在关联但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以小，也不能以TM 浓度精确指示各浓度精确指示各期肿瘤，因为各期肿瘤的期肿瘤，因为各期肿瘤的TM浓度浓度范围极广，且互相重叠。范围极广，且互相

19、重叠。第30页/共95页预预预预 后后后后术前术前TM浓度增加，术后降低，表浓度增加，术后降低，表示这些示这些TM对此肿瘤有预后价值。对此肿瘤有预后价值。在病程监测中，在病程监测中，TM的浓度增加或的浓度增加或降低与疾病的预后密切相关。降低与疾病的预后密切相关。第31页/共95页TM评价治疗有效性方案评价治疗有效性方案（Beastall,1991)无效：无效：TMTM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降50%50%50%有效：有效：TMTM浓度与治疗前相比下降浓度与治疗前相比下降90%90%第32页/共95页预预 测测敏感性敏感性阳性结果在肿瘤患者中的比例阳性结果在肿瘤患者中的比例敏感性特

20、异性特异性非癌症患者个体中非癌症患者个体中(如健康人或良如健康人或良性疾病患者性疾病患者),阴性实验结果的比阴性实验结果的比例例 特异性特异性 真阳性结果数真阳性结果数真阳性结果数真阳性结果数患病人群总数患病人群总数患病人群总数患病人群总数真阴性结果数真阴性结果数真阴性结果数真阴性结果数对照组人群总数对照组人群总数对照组人群总数对照组人群总数第33页/共95页实验结果的期望值实验结果的期望值期望值：期望值：阳性期望值阳性期望值阳性期望值阳性期望值(PV+)(PV+)：在阳性结果的病人中，：在阳性结果的病人中，：在阳性结果的病人中，：在阳性结果的病人中，癌症存在的可能性癌症存在的可能性癌症存在的

21、可能性癌症存在的可能性 PV 阴性期望值阴性期望值阴性期望值阴性期望值(PV(PV)：在阴性结果病人中：在阴性结果病人中：在阴性结果病人中：在阴性结果病人中,非非非非 癌症存在的可能性癌症存在的可能性癌症存在的可能性癌症存在的可能性 PV临界值：临界值：把健康人和癌症病人分开的把健康人和癌症病人分开的把健康人和癌症病人分开的把健康人和癌症病人分开的TMTM的的的的 浓度浓度浓度浓度真阳性结果数真阳性结果数真阳性结果数真阳性结果数阳性结果总数阳性结果总数阳性结果总数阳性结果总数真阴性结果数真阴性结果数真阴性结果数真阴性结果数阴性结果总数阴性结果总数阴性结果总数阴性结果总数第34页/共95页参考值

22、与临界值参考值与临界值参考值与临界值参考值与临界值对对TM TM 而言，以参考值表示基本无而言，以参考值表示基本无意义，应以临界值来表示。意义，应以临界值来表示。TM TM 在实际应用中注重的是最佳临在实际应用中注重的是最佳临界值，即区分界值，即区分“正常正常”与否的分界与否的分界线。它不同与参考值，因为参考值线。它不同与参考值，因为参考值来自一组对照人群，而临界值是根来自一组对照人群，而临界值是根据金标准确诊为病人和对照两组人据金标准确诊为病人和对照两组人群所确定的。群所确定的。第35页/共95页金金 标标 准准“金标准金标准”主要指活体组织检查、主要指活体组织检查、病原学检查、细胞学检查、

23、特殊影病原学检查、细胞学检查、特殊影像诊断、长期随访及临床医学专家像诊断、长期随访及临床医学专家共同制订的公认的综合诊断标准。共同制订的公认的综合诊断标准。第36页/共95页第37页/共95页第38页/共95页 敏感性和特异性常常是一对矛盾，敏感性和特异性常常是一对矛盾，提高了敏感性，降低了特异性，即提高了敏感性，降低了特异性，即提高了肿瘤的检出率，同时提高了提高了肿瘤的检出率，同时提高了肿瘤的假阳性率；反之，提高了特肿瘤的假阳性率；反之，提高了特异性，降低了敏感性，即提高了肿异性，降低了敏感性，即提高了肿瘤诊断的准确性，同时降低了肿瘤瘤诊断的准确性，同时降低了肿瘤的检出率的检出率(漏诊漏诊)

24、。第39页/共95页临临临临 界界界界 值值值值临界值由三方面决定临界值由三方面决定临界值由三方面决定临界值由三方面决定 根据金标准确定病人和对照两组例数相似的人群，并测出各组的实验数据。根据金标准确定病人和对照两组例数相似的人群，并测出各组的实验数据。根据金标准确定病人和对照两组例数相似的人群，并测出各组的实验数据。根据金标准确定病人和对照两组例数相似的人群，并测出各组的实验数据。用该实验数据的不同域值区分阳性和阴性的不同分界点，分别计算灵敏度用该实验数据的不同域值区分阳性和阴性的不同分界点，分别计算灵敏度用该实验数据的不同域值区分阳性和阴性的不同分界点，分别计算灵敏度用该实验数据的不同域值

25、区分阳性和阴性的不同分界点，分别计算灵敏度和特异性。和特异性。和特异性。和特异性。绘制绘制绘制绘制ROCROCROCROC曲线，最接近左上角的点即为最佳临界值，其灵敏度最高，特异性曲线，最接近左上角的点即为最佳临界值，其灵敏度最高，特异性曲线，最接近左上角的点即为最佳临界值，其灵敏度最高，特异性曲线，最接近左上角的点即为最佳临界值，其灵敏度最高，特异性最强。最强。最强。最强。第40页/共95页ROCROC曲线曲线第41页/共95页受试者工作特征曲线受试者工作特征曲线(ROC(ROC曲线曲线)ROC曲线是反映敏感性和特异性连曲线是反映敏感性和特异性连续变量的综合指标。续变量的综合指标。ROC曲线

26、真曲线真阳性率为纵坐标阳性率为纵坐标,假阳性率为横坐标假阳性率为横坐标,在座标上由无数个临界值求出的无在座标上由无数个临界值求出的无数对真阳性率和假阳性率作图构成数对真阳性率和假阳性率作图构成。第42页/共95页临界值应根据需要确定临界值应根据需要确定临界值应根据需要确定临界值应根据需要确定选择临界值不能同时提高灵敏度和特异选择临界值不能同时提高灵敏度和特异性。性。将临界值提高，特异性增加但灵敏度降将临界值提高，特异性增加但灵敏度降低。低。将临界值降低，灵敏度提高但特异性下将临界值降低，灵敏度提高但特异性下降。降。体检时应选择较高的灵敏度，将有问题体检时应选择较高的灵敏度，将有问题的人尽量多地

27、检出；确诊时应选择较高的人尽量多地检出；确诊时应选择较高的特异性，以减少假阳性结果。的特异性，以减少假阳性结果。第43页/共95页肿瘤标志物的检测方法肿瘤标志物的检测方法 标记免疫学的基本原理标记免疫学的基本原理标记免疫学的基本原理标记免疫学的基本原理示踪物的标记技术示踪物的标记技术+免疫学技术免疫学技术 根据示踪剂的不同可分为根据示踪剂的不同可分为根据示踪剂的不同可分为根据示踪剂的不同可分为化学发光免疫分析化学发光免疫分析酶免疫分析酶免疫分析荧光免疫分析荧光免疫分析放射免疫分析放射免疫分析金标记免疫分析金标记免疫分析肿瘤标志物的检测最好能做定量测定肿瘤标志物的检测最好能做定量测定第44页/共

28、95页临床免疫检测的选择临床免疫检测的选择当然是灵敏度更高，同时特异性当然是灵敏度更高，同时特异性更高的方法（化学发光及电化学更高的方法（化学发光及电化学发光）！发光）！第45页/共95页二、常见肿瘤标志物二、常见肿瘤标志物1.1.1.1.胚胎抗原类肿瘤标志物胚胎抗原类肿瘤标志物胚胎抗原类肿瘤标志物胚胎抗原类肿瘤标志物 甲胎蛋白（甲胎蛋白（甲胎蛋白（甲胎蛋白（-fetoprotein-fetoprotein-fetoprotein-fetoprotein，AFPAFPAFPAFP）AFPAFPAFPAFP是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白

29、是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白(1(1(1(1球蛋白球蛋白球蛋白球蛋白)，分子量，分子量，分子量，分子量70kD(70kD(70kD(70kD(生物大分子分生物大分子分生物大分子分生物大分子分子质量单位子质量单位子质量单位子质量单位)，胎儿出生后不久即逐渐消失。，胎儿出生后不久即逐渐消失。，胎儿出生后不久即逐渐消失。，胎儿出生后不久即逐渐消失。参考值：血清参考值：血清参考值：血清参考值：血清AFP 20g/LAFP 20g/LAFP 20g/LAFP 300g/LAFP300g/L，但有部分患者，但有部分患者AFPAFP始终不升高。始终不升高。病毒性肝炎与肝硬化患者，血清病毒性肝炎与肝硬化患者

30、，血清中中AFPAFP可有不同程度的增高，但一可有不同程度的增高，但一般在般在300g/L300g/L以下。以下。第47页/共95页 生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤，如睾丸生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤，如睾丸癌、畸胎瘤等升高。癌、畸胎瘤等升高。妊娠三个月后，血清妊娠三个月后，血清AFPAFP含量开始升含量开始升高，分娩后三周恢复正常。若孕妇血清高，分娩后三周恢复正常。若孕妇血清中中AFPAFP异常升高，应考虑有胎儿神经管异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。缺损畸形的可能性。第48页/共95页第49页/共95页 癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA）19651965年年CEACEA发现于成人结肠癌组

31、发现于成人结肠癌组织中，分子量约为织中，分子量约为200kD200kD，可溶性，可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌组织糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物。物。参考值：血清参考值：血清CEA 5.0g/LCEA 5.0g/L第50页/共95页 结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌，转移性恶性肿瘤也有不同腺癌、胃癌，转移性恶性肿瘤也有不同程度的阳性率；在恶性肿瘤的随访，病程度的阳性率；在恶性肿瘤的随访，病情监测，疗效评价等方面有重要价值。情监测，疗效评价等方

32、面有重要价值。第51页/共95页 肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病也可有化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病也可有不同程度的升高。不同程度的升高。吸烟者中约有吸烟者中约有33%33%的人的人CEACEA5g/L5g/L。第52页/共95页 CEA的浓度与癌症的早、中、的浓度与癌症的早、中、晚期有关，越到晚期晚期有关，越到晚期CEA值越值越高。高。第53页/共95页 2.2.糖链抗原类肿瘤标志物糖链抗原类肿瘤标志物第54页/共95页（1 1）糖链抗原）糖链抗原15-3(CA 15-3)CA15-3CA15-3CA15-3CA15-3是一种乳腺癌相关抗原

33、，属糖是一种乳腺癌相关抗原，属糖是一种乳腺癌相关抗原，属糖是一种乳腺癌相关抗原，属糖蛋白，分子量超过蛋白，分子量超过蛋白，分子量超过蛋白，分子量超过400kD400kD400kD400kD，可用一对单，可用一对单，可用一对单，可用一对单克隆抗体（克隆抗体（克隆抗体（克隆抗体（MAb115D8MAb115D8MAb115D8MAb115D8和和和和MAbDF3MAbDF3MAbDF3MAbDF3）进行）进行）进行）进行双抗体夹心法来识别。与双抗体夹心法来识别。与双抗体夹心法来识别。与双抗体夹心法来识别。与CA15-3CA15-3CA15-3CA15-3同类同类同类同类的多态性上皮粘蛋白抗原还有的

34、多态性上皮粘蛋白抗原还有的多态性上皮粘蛋白抗原还有的多态性上皮粘蛋白抗原还有MCAMCAMCAMCA，CA27-29CA27-29CA27-29CA27-29，CA549CA549CA549CA549等。等。等。等。参考值：血清参考值：血清参考值：血清参考值：血清CA15-328kU/LCA15-328kU/LCA15-328kU/LCA15-328kU/L。第55页/共95页 乳腺癌，但在乳腺癌的早期阳性率较乳腺癌，但在乳腺癌的早期阳性率较低约为低约为30%30%，转移性乳腺癌阳性率可达，转移性乳腺癌阳性率可达80%80%。其他恶性肿瘤，如肺癌，结肠癌，胰其他恶性肿瘤，如肺癌，结肠癌，胰腺癌

35、，卵巢癌，子宫颈癌，原发性肝癌腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，原发性肝癌等，也有不同程度的阳性率。等，也有不同程度的阳性率。第56页/共95页 肝脏，胃肠道，肺，乳腺，卵巢等非恶肝脏，胃肠道，肺，乳腺，卵巢等非恶性肿瘤疾病，阳性率一般低于性肿瘤疾病，阳性率一般低于10%10%。乳癌初期敏感性约为乳癌初期敏感性约为60%，晚期可达，晚期可达80%。第57页/共95页 （2 2）糖链抗原糖链抗原125 (CA 125)CA125CA125是很重要的卵巢癌相关抗原，是很重要的卵巢癌相关抗原，19811981年年BastBast发现。发现。CA125CA125是一种大是一种大分子多聚糖蛋白。分子多聚糖蛋白。参

36、考值参考值 ：血清：血清CA 125 35kU/LCA 125 35kU/L。第58页/共95页 卵巢癌，阳性率约为卵巢癌，阳性率约为卵巢癌，阳性率约为卵巢癌，阳性率约为61.4%61.4%61.4%61.4%。手术和化疗有效者。手术和化疗有效者。手术和化疗有效者。手术和化疗有效者CA 125CA 125CA 125CA 125水平很快下降，若有复发，水平很快下降，若有复发，水平很快下降，若有复发，水平很快下降，若有复发，CA 125CA 125CA 125CA 125升高可先于临床症状出现之前。升高可先于临床症状出现之前。升高可先于临床症状出现之前。升高可先于临床症状出现之前。其他恶性肿瘤，

37、如乳腺癌其他恶性肿瘤，如乳腺癌其他恶性肿瘤，如乳腺癌其他恶性肿瘤，如乳腺癌40%40%40%40%，胰腺癌，胰腺癌，胰腺癌，胰腺癌50%50%50%50%，胃癌，胃癌，胃癌，胃癌47%47%47%47%，肺癌，肺癌，肺癌，肺癌41.4%41.4%41.4%41.4%，结肠直肠癌，结肠直肠癌，结肠直肠癌，结肠直肠癌34.2%34.2%34.2%34.2%，其他妇科肿瘤，其他妇科肿瘤，其他妇科肿瘤，其他妇科肿瘤43%43%43%43%。非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾非恶性肿瘤，如子宫内

38、膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾病也有不同程度升高。病也有不同程度升高。病也有不同程度升高。病也有不同程度升高。妊娠早期，妊娠早期，妊娠早期，妊娠早期，CA 125CA 125CA 125CA 125有升高。有升高。有升高。有升高。第59页/共95页（3 3）糖链抗原）糖链抗原19-9(CA19-9)CA19-9CA19-9是一种与胰腺癌，胆囊癌，是一种与胰腺癌，胆囊癌，结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。又称胃肠癌相关抗原。参考值：血清参考值：血清CA199

39、 37 kU/LCA199 37 kU/L。第60页/共95页 胰腺癌，胆囊癌，胆管壶腹癌时，血清胰腺癌，胆囊癌，胆管壶腹癌时，血清胰腺癌，胆囊癌，胆管壶腹癌时，血清胰腺癌，胆囊癌，胆管壶腹癌时，血清CA 19-9CA 19-9CA 19-9CA 19-9水平明显升高，阳性率约为水平明显升高，阳性率约为水平明显升高，阳性率约为水平明显升高，阳性率约为74.9%74.9%74.9%74.9%，尤其是胰腺癌晚期病人，血清，尤其是胰腺癌晚期病人，血清，尤其是胰腺癌晚期病人，血清，尤其是胰腺癌晚期病人，血清CA 19-9CA 19-9CA 19-9CA 19-9浓度可达浓度可达浓度可达浓度可达4040

40、4040万万万万kU/LkU/LkU/LkU/L，是重要的辅助诊断指，是重要的辅助诊断指，是重要的辅助诊断指，是重要的辅助诊断指标。标。标。标。胃癌，阳性率约为胃癌，阳性率约为胃癌，阳性率约为胃癌，阳性率约为50%50%50%50%，结肠癌，阳性率约为，结肠癌，阳性率约为，结肠癌，阳性率约为，结肠癌，阳性率约为60%60%60%60%。急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，肝硬化，肝炎等疾病，急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，肝硬化，肝炎等疾病，急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，肝硬化，肝炎等疾病，急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，肝硬化，肝炎等疾病，CA 19-9CA 19-9C

41、A 19-9CA 19-9也有不也有不也有不也有不同程度的升高，注意与恶性肿瘤的鉴别。同程度的升高，注意与恶性肿瘤的鉴别。同程度的升高，注意与恶性肿瘤的鉴别。同程度的升高，注意与恶性肿瘤的鉴别。第61页/共95页 3.3.3.3.酶类肿瘤标志物酶类肿瘤标志物酶类肿瘤标志物酶类肿瘤标志物第62页/共95页 前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原前列腺特异性抗原 (PSA)(PSA)PSAPSA是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶。是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶。是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶。是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶。在血清中在血清中在血清中在血清中PSAPSA以两种生

42、化形式存在：以两种生化形式存在：以两种生化形式存在：以两种生化形式存在：一部分一部分一部分一部分(5%(5%40%)40%)是以低分子量是以低分子量是以低分子量是以低分子量(33kD)(33kD)的的的的游离游离游离游离PSAPSA（f-PSAf-PSA）形式存在。）形式存在。）形式存在。）形式存在。大部分大部分大部分大部分(60%(60%90%)90%)是以是以是以是以PSAPSA和和和和11抗糜蛋白抗糜蛋白抗糜蛋白抗糜蛋白酶、酶、酶、酶、2-2-巨球蛋白等结合的形式存在，巨球蛋白等结合的形式存在，巨球蛋白等结合的形式存在，巨球蛋白等结合的形式存在，称复合称复合称复合称复合PSA(c-PSA

43、)PSA(c-PSA)。总总总总PSAPSA（t-PSAt-PSA）,包括血清中包括血清中包括血清中包括血清中f-PSAf-PSA和和和和c-PSAc-PSA。第63页/共95页血清血清PSA升高升高 前列腺癌患者升高，但大约前列腺癌患者升高，但大约25%患患者，其者，其PSA水平正常；而大约有水平正常；而大约有50%的良性前列腺疾病患者的良性前列腺疾病患者PSA水平增高。水平增高。为增加为增加PSA对前列腺癌检测的敏感性对前列腺癌检测的敏感性和特异性，可使用和特异性，可使用PSA年龄特异性参年龄特异性参考范围，考范围，PSA密度、密度、PSA速率、速率、f-PSA/t-PSA比值等。比值等。

44、第64页/共95页 前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖系统的疾病，也可见血清系统的疾病，也可见血清PSA水平水平升高，故当升高，故当PSA在在4.0g/L10.0g/L的灰区时，须进行的灰区时，须进行f-PSA和和 f-PSA/t-PSA比值的测定。比值的测定。第65页/共95页【注意事项】在采集病人的血标本【注意事项】在采集病人的血标本前进行直肠指诊、前列腺按摩，导前进行直肠指诊、前列腺按摩，导尿等，将会导致血清尿等，将会导致血清PSA升高，应升高，应注意避免。注意避免。第66页/共95页 神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（神经元特异

45、性烯醇化酶（NSENSE）NSENSE是烯醇化酶的一种同功酶，烯醇化酶同功酶根据是烯醇化酶的一种同功酶，烯醇化酶同功酶根据是烯醇化酶的一种同功酶，烯醇化酶同功酶根据是烯醇化酶的一种同功酶，烯醇化酶同功酶根据，三个亚基的三个亚基的三个亚基的三个亚基的不同，可分为不同，可分为不同，可分为不同，可分为、和和和和五种二聚体同功酶。五种二聚体同功酶。五种二聚体同功酶。五种二聚体同功酶。亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为神经元亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为神经元亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有，故命名为神经元亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特

46、有，故命名为神经元特异性烯醇化酶，特异性烯醇化酶，特异性烯醇化酶，特异性烯醇化酶，NSENSE是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解。肿癌组织糖酵解作用加强，细胞是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解。肿癌组织糖酵解作用加强，细胞是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解。肿癌组织糖酵解作用加强，细胞是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解。肿癌组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的增殖周期加快，细胞内的增殖周期加快，细胞内的增殖周期加快，细胞内的NSENSE释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增释放进入血液增多，导致此酶在血清内含量增高。高。高。高

47、。第67页/共95页参考值：血清参考值：血清NSE15g/L。第68页/共95页血清血清NSE升高见于升高见于 小细胞肺癌（小细胞肺癌（SCLC）。可用于）。可用于鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗、鉴别诊断，监测小细胞肺癌放疗、化疗后的治疗效果。化疗后的治疗效果。神经母细胞瘤，患者神经母细胞瘤，患者NSE水平异水平异常增高，常增高，而而Wilms瘤则升高不明瘤则升高不明显，因此测定显，因此测定NSE的水平可用于上的水平可用于上述疾病的诊断和鉴别诊断。述疾病的诊断和鉴别诊断。第69页/共95页 神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞神经内分泌细胞肿瘤，如嗜铬细胞瘤，胰岛细胞瘤，甲状腺髓样癌，黑瘤，胰岛细胞瘤

48、，甲状腺髓样癌，黑色素瘤，视网膜母细胞瘤等血清色素瘤，视网膜母细胞瘤等血清NSE也可增高。也可增高。【注意事项】【注意事项】NSE也存在于正常红细也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果，因胞中，标本溶血会影响测定结果，因此采血时要特别注意避免溶血。此采血时要特别注意避免溶血。第70页/共95页-L-L-岩藻糖苷酶测定（岩藻糖苷酶测定（岩藻糖苷酶测定（岩藻糖苷酶测定（AFUAFU）AFU是一种溶酶体酸性水解酶，以是一种溶酶体酸性水解酶，以往主要用于遗传性往主要用于遗传性AFU缺乏引起的缺乏引起的岩藻糖贮积病的诊断。岩藻糖贮积病的诊断。Deugnier等（等（1984）首先发现原发性肝癌患）

49、首先发现原发性肝癌患者血清中者血清中AFU活性升高。活性升高。参考值参考值：血清：血清 420 mol/L第71页/共95页原发性肝癌，患者血清中原发性肝癌，患者血清中AFU活性明活性明显升高，显升高，AFP阴性的肝癌患者中阴性的肝癌患者中AFU也可见升高，因此，两者联合检测有较也可见升高，因此，两者联合检测有较好的互补作用。好的互补作用。其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、乳其他恶性肿瘤，如肺癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌等也可有部分病例升高。腺癌、子宫癌等也可有部分病例升高。第72页/共95页 慢性肝炎、肝硬化患者中部分病慢性肝炎、肝硬化患者中部分病例例AFU升高，随病情好转升高，随病情好转AFU下

50、降，下降，动态监测有助于与肝癌的鉴别。动态监测有助于与肝癌的鉴别。妊娠期间，妊娠期间，AFU升高，分娩后迅升高，分娩后迅速下降。速下降。第73页/共95页4.4.激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物激素类肿瘤标志物 人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素 (hCG)hCG是胎盘滋养层细胞分泌的一是胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白类激素，是监测早孕的重种糖蛋白类激素，是监测早孕的重要指标。在异常情况下，恶性肿瘤要指标。在异常情况下，恶性肿瘤也可产生也可产生hCG。参考值上限为参考值上限为:5 IU/L。第74页/共95页 滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤hCG升升高，如绒