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1、血液系统疾病的药物治疗 第一节第一节 贫贫 血血 贫贫血血 (anemia)(anemia)外外周周血血单单位位容容积积内内血血红红蛋蛋白白（hemoglobinhemoglobin，Hb)Hb)含含量量、红红细细胞胞（red red blood blood cellcell，RBC)RBC)数数及及血血细细胞胞比比容容 (hematocrit,(hematocrit,Hct)Hct)低低于于正正常常值值的的下下限限。HbHb量量（120120160g/L160g/L）为主要指标。为主要指标。贫血是继发于多种疾病的贫血是继发于多种疾病的一一种综合征。种综合征。一、缺铁性贫血一、缺铁性贫血(ir
2、on deficiency anemia,IDA)(iron deficiency anemia,IDA)合合成成HbHb的的储储备备铁铁被被耗耗竭竭,HbHb合合成成减减少少引引起起的的贫贫血血。铁铁参参与与HbHb合合成成、输输送送氧氧及及其其他他生生化化过过程程，是是必必需的微量元素。需的微量元素。消耗消耗补充补充 保持动态平衡保持动态平衡。长期负铁平衡长期负铁平衡,导致缺铁。导致缺铁。缺缺铁铁渐渐进进性性,经经历历不不同同程程度度的的缺缺铁铁乏乏阶阶段段,最终出现缺铁性贫血。最终出现缺铁性贫血。缺缺铁性贫血铁性贫血消化道癌症消化道癌症正常细胞性贫血正常细胞性贫血严重肾功能不全严重肾功能
3、不全 病因和发病机制病因和发病机制 1.摄摄入入不足不足、需求增加需求增加 饮食中的铁主要以两种形饮食中的铁主要以两种形式存在式存在：血红素结合铁和非血红素结合铁血红素结合铁和非血红素结合铁,饮食的饮食的含铁量与其含热量相关。含铁量与其含热量相关。正常每日饮食含铁正常每日饮食含铁 10-15mg,其中其中 5%-6%可被吸可被吸收收,足足以维持成年铁平衡以维持成年铁平衡,很少引起缺铁性很少引起缺铁性 贫血。贫血。处于生长发育期的婴儿、青少年、育龄女性以及处于生长发育期的婴儿、青少年、育龄女性以及妊妊娠、娠、哺乳期妇女哺乳期妇女，因，因摄摄入入不足和需求增加不足和需求增加,较易发较易发生。生。2
4、.吸收障碍吸收障碍 吸吸收收部部位位-十十二二指指肠肠和和空空肠肠上上段段。胃胃酸酸有有助助于于二二价价铁铁离离子子和和血血红红素素结结合合铁铁的的吸吸收收,因因而而胃胃切切除除术术后后、胃胃酸酸缺缺乏乏、慢慢性性腹腹泻泻、慢慢性性萎萎缩缩性性胃胃炎炎等等疾疾病病可可引引起起铁铁吸吸收障碍导致缺铁性贫血。收障碍导致缺铁性贫血。质子泵抑制剂也质子泵抑制剂也 影响铁的吸收。影响铁的吸收。促进因素：胃酸、促进因素：胃酸、VitC、果糖、半胱氨酸等果糖、半胱氨酸等 阻碍因素：碱性药、高磷、高钙、鞣酸（阻碍因素：碱性药、高磷、高钙、鞣酸（可使可使 铁沉淀）铁沉淀）、四环素、四环素（与铁络合）（与铁络合）
5、影响因素影响因素：3.3.慢慢性失血性失血 较常见。较常见。失血失血 1 ml1 ml丢失铁丢失铁0.5mg0.5mg，失血失血5ml/5ml/天天，引起缺铁。引起缺铁。慢性失血原因慢性失血原因：消化道出血消化道出血消化性消化性溃疡溃疡、胃、胃肠道恶性肿瘤、钩虫病、食肠道恶性肿瘤、钩虫病、食道道静脉曲张破裂出血、静脉曲张破裂出血、痔疮痔疮出血、服用水杨酸出血、服用水杨酸类类引起的胃肠道出血引起的胃肠道出血；月月经过多经过多，肾透析等。，肾透析等。发病机制发病机制1.1.组织缺氧组织缺氧 HbHb功能功能携氧运送到全身组织携氧运送到全身组织，因，因缺铁缺铁HbHb合成减少合成减少，携氧能力降低携
6、氧能力降低缺氧损害。缺氧损害。2.2.代谢障碍代谢障碍 细胞代谢过程需要含铁的酶和辅酶参细胞代谢过程需要含铁的酶和辅酶参加加,因因缺铁含铁酶或含铁蛋白质的活性明显降低缺铁含铁酶或含铁蛋白质的活性明显降低：细胞色素细胞色素P450 P450 氧化酶、氧化酶、琥珀琥珀酸脱氢酶、黄酸脱氢酶、黄嘌呤嘌呤氧化氧化酶、髓过氧化酶和肌红蛋白等酶、髓过氧化酶和肌红蛋白等。导致组织和器官细胞呼吸障碍导致组织和器官细胞呼吸障碍,细胞代谢及功能紊乱细胞代谢及功能紊乱：LCLC含铁酶活性降低含铁酶活性降低,吞噬功能下降吞噬功能下降,缺铁性贫血易发细菌感缺铁性贫血易发细菌感染。染。3.3.红细胞异常红细胞异常 红细胞含
7、铁酶活性降低红细胞含铁酶活性降低，影响脂质、蛋白影响脂质、蛋白质及糖代谢质及糖代谢，使，使RBCRBC在脾在脾脏脏易易被被破坏破坏,寿命缩短。寿命缩短。临床表现临床表现 一一)症状和体征症状和体征 储备铁耗竭后储备铁耗竭后：皮肤苍白皮肤苍白、面色无华、面色无华、乏力、心悸、气促、眼花乏力、心悸、气促、眼花和和耳鸣耳鸣；儿童生长儿童生长发育发育迟缓、注意迟缓、注意力不集中、性格改变等力不集中、性格改变等；容易兴奋、激动、烦躁、头痛筹神容易兴奋、激动、烦躁、头痛筹神经症状。经症状。上上皮组织异常皮组织异常：舌痛舌痛、舌炎、舌炎、舌乳头萎缩、舌质绛红（叶酸舌乳头萎缩、舌质绛红（叶酸缺乏）缺乏）口角炎
8、、皮肤毛发干燥无光泽、指甲变薄、变脆口角炎、皮肤毛发干燥无光泽、指甲变薄、变脆,重重者变平或凹下呈者变平或凹下呈匙状匙状。异食癖异食癖为为一种一种特殊表现。特殊表现。影响消化功能影响消化功能实验室检查实验室检查 一一)血象血象：RBCRBC大小不均、大小不均、MCVMCV大于大于100fl100fl。MCH MCH大于大于32pg32pg；MCHCMCHC可正常，为大细胞性贫血。可正常，为大细胞性贫血。二二)骨髓象骨髓象：增生活跃：增生活跃、红系增多红系增多、各系细胞呈幼稚型各系细胞呈幼稚型。巨巨幼幼RBCRBC系占骨髓细胞总数系占骨髓细胞总数30-50%30-50%。三三)生化生化：脱氧尿嘧
9、啶核苷抑制试验，判断是叶酸缺乏；：脱氧尿嘧啶核苷抑制试验，判断是叶酸缺乏；VitB12VitB12吸收试验判断吸收试验判断VitB12VitB12缺乏病因；血清同型半胱氨酸和缺乏病因；血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定鉴别叶酸缺乏或甲基丙二酸水平测定鉴别叶酸缺乏或VitB12VitB12缺乏；恶性贫血：缺乏；恶性贫血：游离胃酸消失，血清出现抗内因子抗体。游离胃酸消失，血清出现抗内因子抗体。治疗原则治疗原则 一般治疗一般治疗 去除病因去除病因:婴幼儿喂养婴幼儿喂养;儿童儿童、青年女青年女性饮食习惯性饮食习惯;育龄期妇女育龄期妇女是否是否月经过多及月经过多及妊娠妊娠失血失血情况情况;农农村患者村
10、患者有无钩虫感染有无钩虫感染。仔细询问慢性失血病仔细询问慢性失血病史：史：黑便或黑便或痔疮痔疮出血史出血史等等;关注：关注：绝经期或绝经期或成年成年男性男性,防止发生防止发生胃癌、结肠癌胃癌、结肠癌等等,及时及时作钡餐作钡餐或胃或胃、肠镜检查肠镜检查,查明查明病因。病因。明确病因：明确病因：治疗原发病治疗原发病 补充补充铁剂。铁剂。补充补充富富铁食物铁食物-动动、植物蛋白质植物蛋白质，绿色蔬菜等。绿色蔬菜等。药物治疗药物治疗 确诊确诊后后纠正病因纠正病因，补，补铁铁,使使HbHb正常并恢复储铁正常并恢复储铁水平水平铁剂使用原则铁剂使用原则:首选首选PO PO,安全安全有有效效;去除病因去除病因
11、,铁剂铁剂仍仍无效应考虑质量和生物利用度无效应考虑质量和生物利用度;血象血象正正常后常后,继续服继续服3-63-6个月个月,以补足储备量以补足储备量,防防止复发。止复发。药物分类药物分类1.1.口服口服 硫酸亚铁硫酸亚铁、富马酸亚铁、富马酸亚铁、枸橼枸橼酸酸铵铵铁铁、葡葡萄糖酸亚铁萄糖酸亚铁、多糖铁复合物。、多糖铁复合物。2.2.注射注射 副作用多副作用多、严重严重，严格掌握适应证严格掌握适应证口服口服不不能耐受能耐受；口服加重原消化道疾病口服加重原消化道疾病：结肠炎结肠炎，胃、十二指肠胃、十二指肠溃疡溃疡;吸收吸收不良不良,慢性腹泻慢性腹泻、胃大部切除和胃大部切除和吸收不良吸收不良;需迅速需
12、迅速显显效效的的,如晚期如晚期妊娠妊娠和择期手术和择期手术的的。注射注射铁剂铁剂：右旋糖右旋糖酐酐铁铁 (iron dextran)(iron dextran)山梨醇铁山梨醇铁 (iron sorbitex)(iron sorbitex)3.3.其他有利于食物中铁吸收的药物其他有利于食物中铁吸收的药物：维生素维生素 C C 及稀盐酸及稀盐酸治疗机制治疗机制 十二指肠及空肠上段吸收十二指肠及空肠上段吸收,部分部分FeFe2+2+在小肠碱性在小肠碱性环境中被氧化成环境中被氧化成FeFe3+3+难吸收。难吸收。琥珀酸亚铁琥珀酸亚铁 pH pH 4 4 时难溶时难溶,不被胃蛋白酶作不被胃蛋白酶作用用,
13、不损伤胃不损伤胃粘粘膜膜,pH,pH 值较高时可溶值较高时可溶,在十二指在十二指肠和空肠部位被吸收。肠和空肠部位被吸收。多糖铁复合物是淀粉水解产生低分子多糖和铁多糖铁复合物是淀粉水解产生低分子多糖和铁的复合物的复合物,元素铁以分子形式存在元素铁以分子形式存在,生物利用生物利用度高度高,毒性小毒性小。入血入血后后,被被氧化成氧化成FeFe3+3+,与运铁蛋白结合与运铁蛋白结合,通过通过运铁蛋白转送至运铁蛋白转送至缺缺铁组织细胞的运铁蛋白受体铁组织细胞的运铁蛋白受体,与之相结合与之相结合,进入细胞进入细胞的的线粒体线粒体,在骨髓的幼在骨髓的幼红细胞中红细胞中：铁铁+原卟啉原卟啉血红素血红素+珠蛋白
14、珠蛋白血红蛋白血红蛋白供供携氧之用携氧之用。铁离子是多铁离子是多种种酶的组分酶的组分,参与三参与三羧酸羧酸循环循环、儿、儿茶茶酚胺酚胺代谢代谢、DNADNA合成合成、线粒体线粒体的的电子传递电子传递过程。过程。补补充充铁铁则使则使生化代谢恢复正常生化代谢恢复正常,缓解缺铁引起缓解缺铁引起的的症状症状：肌氧化代谢肌氧化代谢减少减少乏力乏力；儿儿茶茶酚胺酚胺代谢减少代谢减少神经功能紊乱神经功能紊乱；细胞内含铁酶蛋白减少细胞内含铁酶蛋白减少上皮组织改变等。上皮组织改变等。还原剂还原剂：VitCVitC，将将FeFe3+3+还原为还原为FeFe2+2+,稀盐酸稀盐酸促进促进铁铁的解离的解离,增加增加F
15、eFe2+2+吸收。吸收。选药选药 首选亚铁首选亚铁类，类，效效/价比高价比高：硫酸亚铁控释片硫酸亚铁控释片l l 片片/次次/d d(FeSO(FeSO4 4-VitC)-VitC)。确诊确诊、治疗治疗得当：得当：5d 5d 网织红细胞增加网织红细胞增加，1 1 周后周后HbHb回升回升，1 1 个月个月基本基本正常。正常。继续继续口服口服 3-6 3-6 个月个月，补充储备铁量。补充储备铁量。治疗治疗 3 3 周周未未纠正纠正,重新评价重新评价诊断、病因、吸收诊断、病因、吸收、制、制剂质剂质量量和和生物利用度。生物利用度。AR AR 消化道消化道反应，反应，小剂量开始小剂量开始,逐渐加逐渐
16、加量量,进餐进餐/餐后餐后。EPOEPO：肾性贫血：肾性贫血右旋糖右旋糖酐酐铁铁：Fe Fe（OHOH）2 2-右旋糖右旋糖酐酐复合物复合物,含含元素铁元素铁50mg/ml50mg/ml。山梨醇铁山梨醇铁：枸橼酸：枸橼酸铁铁-山梨醇复合物山梨醇复合物,元素铁元素铁 50mg/ml50mg/ml。对对吸收障碍吸收障碍、口服不耐受口服不耐受或或大量失血大量失血采用采用肌注。肌注。胃肠道胃肠道刺激刺激：恶心、腹痛、腹泻或便秘：恶心、腹痛、腹泻或便秘（因（因铁与肠腔中硫化氢结合，减少硫化氢对肠壁的刺激作用）铁与肠腔中硫化氢结合，减少硫化氢对肠壁的刺激作用）*不良反应不良反应 小儿小儿误服误服1 1g
17、g以上铁剂可引起以上铁剂可引起急性中毒。急性中毒。坏死性胃肠炎：呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸坏死性胃肠炎：呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。困难、死亡。急救措施：急救措施：磷酸盐磷酸盐或或碳酸盐碳酸盐溶液洗胃，以特殊解毒剂溶液洗胃，以特殊解毒剂去铁去铁胺胺结合胃内残存的铁。结合胃内残存的铁。计算铁总剂量计算铁总剂量：恢复正常血红蛋白所需铁量恢复正常血红蛋白所需铁量、补充补充组织铁储存所需铁量。组织铁储存所需铁量。总剂量计算方法总剂量计算方法:所需补铁数所需补铁数量量(mg)=(mg)=（150-Hb g/L)150-Hb g/L)3.43.4WW（kgkg）O.065O.
18、0651.5(1.5(补充补充储存铁储存铁)(按按1000g1000g HbHb含铁含铁3.4g3.4g)(65ml65ml血量血量/kg/kg体重体重)简化简化:所需补充铁所需补充铁(mg)=150-Hb(g/L)(mg)=150-Hb(g/L)体重体重(kg)(kg)O.330 O.330 相互作用相互作用 铁剂与阴离子交换树脂考来烯铁剂与阴离子交换树脂考来烯胺胺、考来替泊产生络合反应考来替泊产生络合反应,减少吸收减少吸收。不宜与不宜与鞣鞣酸蛋白、抗酸药、钙盐及酸蛋白、抗酸药、钙盐及镁镁盐同服盐同服 ,忌与茶水同服忌与茶水同服。第二节第二节 巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血营养性大细胞性贫
19、血 Megaloblastic anemia Megaloblastic anemia 缺乏叶酸、维生素缺乏叶酸、维生素B B1212引起细胞核引起细胞核DNADNA合成障碍导致的贫血。合成障碍导致的贫血。特点：特点：外周血液中平均红细胞体积（外周血液中平均红细胞体积（MCVMCV）和平均血红）和平均血红蛋白含量（蛋白含量（MCHMCH）高于正常高于正常，骨髓中红细胞和粒，骨髓中红细胞和粒细胞出现细胞出现巨幼细胞巨幼细胞。肝、肾、坚果、新鲜绿叶与黄叶蔬菜、豆类、柠檬、柑桔及酱果中均富有叶酸，肝中含量最高，约300g100g-1，其他肉类食物、新鲜蔬菜，谷类约含10100gkg-1，人乳及巴氏消
20、毒牛乳中叶酸含量仅3.5gkg-1，羊乳仅0.6gkg-1。煮沸或罐制能使叶酸含量降低5095%。孕妇常见轻度叶酸盐缺乏,但不论足月儿或早产儿，其脐血血清叶酸盐浓度的均值较母血高2倍以上。足月儿生后，血清叶酸盐浓度迅速下降，至8周时已明显降低，早产儿更甚。.体内贮存量一般可供一个月的需用,缺乏4个月后，才出现贫血。叶酸叶酸（Folic acidFolic acid）B B族维生素，食物提供族维生素，食物提供功能：维持细胞的遗传基因，调节细胞分裂，促进红细胞的功能：维持细胞的遗传基因，调节细胞分裂，促进红细胞的形成，增进皮肤健康、维护神经系统、性器官的发育、防止形成，增进皮肤健康、维护神经系统、
21、性器官的发育、防止口腔黏膜溃疡等功能。口腔黏膜溃疡等功能。吸吸收收过过程程中中,大大部部分分叶叶酸酸转转变变为为甲甲基基四四氢氢叶叶酸酸盐盐。叶叶酸酸进进入入细细胞胞后后转转变变为为多多谷谷氨氨酸酸盐盐,是是储储存存和和发挥辅酶活性的必要形式。发挥辅酶活性的必要形式。体体内内的叶酸储存量约的叶酸储存量约5-lOmg,5-lOmg,每日需要量每日需要量200200g g。维维生生素素B B1212 嘌嘌呤呤类类化化合合物物,又又称称氰氰钴钴胺胺,人人体体所所需需VitBVitB1212 来自来自动物动物内脏等。内脏等。VitBVitB1212作作为为辅辅酶酶参参与与多多种种酶酶反反应应,使使N
22、N5 5-甲甲基基四四氢氢叶叶酸酸转转变变成成四四氢氢叶叶酸酸。体体内内储储存存量量为为 3-5mg,3-5mg,每每日日需需要要 2.5g2.5g。组成组成:蝶啶核蝶啶核+对氨苯甲酸对氨苯甲酸+谷氨酸谷氨酸广泛存在于植物性食品中。广泛存在于植物性食品中。水溶性、水溶性、B族族Vit。药代学药代学1 1.食物中食物中50-20050-200微克微克/天被吸收。天被吸收。2.2.被吸收的叶酸生成甲基四氢叶酸进入肝脏及血液。经尿、被吸收的叶酸生成甲基四氢叶酸进入肝脏及血液。经尿、粪便排泄。粪便排泄。3.3.机体停止摄入叶酸，机体停止摄入叶酸，1 1个月后即可发生叶酸缺乏、巨幼红个月后即可发生叶酸缺
23、乏、巨幼红细胞性贫血。细胞性贫血。叶酸叶酸(folic acid)病因病因 叶酸缺乏叶酸缺乏 摄摄入入量量不不足足 常常见见的的主主要要原原因因。过过度度烹烹饪饪被被破破坏坏。酗酒酗酒、婴幼儿喂养不当导致叶酸缺乏、婴幼儿喂养不当导致叶酸缺乏;需需要要量量增增加加 妊妊娠娠、哺哺乳乳期期、溶溶血血性性贫贫血血、癌癌症症、甲甲亢亢、剥剥脱脱性性皮皮炎炎、酒酒精精性性肝肝硬硬化化、慢慢性性炎炎症症及及感感染、长期发热等染、长期发热等;吸吸收收不不良良 慢慢性性腹腹泻泻、肿肿瘤瘤、小小肠肠吸吸收收不不良良综综合合征、短肠综合征等征、短肠综合征等；病因病因 叶酸缺乏叶酸缺乏 丢失过多丢失过多 长期进行血
24、液透析长期进行血液透析;药药物物影影响响 甲甲氨氨蝶蝶岭岭、乙乙胺胺嘧嘧啶啶、甲甲氧氧苄苄啶啶等等二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶抑抑制制剂剂,引引起起叶叶酸酸利利用用障障碍碍；苯苯妥妥英英钠钠、苯苯巴巴比比妥妥、卡卡马马西西平平、异异烟烟肼肼、环环丝丝氨氨酸酸等等影响叶酸的吸收影响叶酸的吸收、代谢。代谢。为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。牛奶、蛋黄中。维生素维生素B B1212(vitamin B(vitamin B1212)维生素维生素B B1212必须与胃壁细胞分泌的必须与胃壁细胞分泌的 “内因子内因子”结合才能免受胃液破坏而进入结合才能免受胃
25、液破坏而进入空肠吸收空肠吸收，胃粘膜萎，胃粘膜萎缩引起缩引起“内因子内因子”缺乏缺乏影响维生素影响维生素B B1212吸收吸收引起引起“恶恶性贫血性贫血”。（须注射！）（须注射！）VBVB1212需要量：需要量：1g/d1g/d；食物中有足够的；食物中有足够的VBVB12 12，肝，肝脏有大量的存储。脏有大量的存储。超过储备量的超过储备量的VBVB1212从尿中排出。从尿中排出。2 VitB2 VitB12 12 缺乏原因缺乏原因 内内因因子子缺缺乏乏 因因恶恶性性贫贫血血和和胃胃全全部部或或大大部部切切除除及及胃胃黏黏膜膜腐腐蚀蚀性性破破坏坏。恶恶性性贫贫血血存存在在抗抗壁壁细细胞胞和和抗抗
26、内内因因子子抗抗体体,阻阻止止VitBVitB1212吸吸收收。胃胃全全切切术术后后所所有有分分泌泌内内因因子子的的细细胞胞丢丢失失,若若不不补补充充VitBVitB1212,发发生生巨巨幼幼细细胞胞性性贫贫血血的的时时间间平平均均5 5 年年；胃大部切除患者中胃大部切除患者中，30%-40%30%-40%有有VitBVitB1212吸收障碍吸收障碍;肠肠黏黏膜膜吸吸收收功功能能障障碍碍 小小肠肠吸吸收收不不良良症症群群、节节段段 性性回回肠炎、小肠部分切除术后空肠室、小肠淋巴瘤等肠炎、小肠部分切除术后空肠室、小肠淋巴瘤等;2 VitB2 VitB12 12 缺乏原因缺乏原因:寄寄生生虫虫或或
27、细细菌菌夺夺取取维维生生素素 VitBVitB12 12 寄寄生生绦绦虫虫、外外科科手手术术后后存存留留的的细细菌菌与与人人体体竞竞争争食食物物中中的的VitBVitB1212从从而而使使其其吸吸收收减少减少;药药物物诱诱发发 PASPAS、新新霉霉素素、秋秋水水仙仙碱碱、奥奥美美拉拉唑唑、苯苯妥妥英等均可影响小肠内英等均可影响小肠内VitBVitB1212吸收吸收,致致可逆性可逆性VitBVitB1212减少减少;其其他他原原因因 先先天天性性转转钴钴蛋蛋白白II II(TCII)(TCII)缺缺乏乏症症、胃胃泌泌素瘤、慢性素瘤、慢性胰腺胰腺疾病、长期血透疾病、长期血透等等导致导致VitBV
28、itB1212吸收障碍。吸收障碍。(二二)发病机制发病机制 叶酸和维生素叶酸和维生素B B1212 DNA DNA 合成的重要辅酶。合成的重要辅酶。缺缺乏乏则则导导致致DNA DNA 合合成成障障碍碍,细细胞胞内内DNADNA合合成成减减慢慢,而而胞胞浆浆内内 RNA RNA 合合成成未未受受影影响响,细细胞胞核核和和细细胞胞浆浆的的发发育育失失衡衡,形形成胞浆体积大而核发育较幼稚成胞浆体积大而核发育较幼稚,形态形态为为巨幼变。巨幼变。巨幼细胞在骨髓内未成熟巨幼细胞在骨髓内未成熟即即被破坏被破坏,产生贫血。产生贫血。叶叶酸酸-DNADNA合合成成 dUMPdUMP转转变变成成dTMPdTMP，
29、亚亚甲甲基基四四氢氢叶叶酸酸提提供供甲基甲基。叶酸缺乏叶酸缺乏DNADNA合成受阻合成受阻。(二二)发病机制发病机制 维生素维生素B B12 12 的的作用作用 VitB12 细胞分裂、神经组织髓鞘完整必需。a a甲甲基基钴钴铵铵蛋蛋氨氨酸酸合合成成酶酶辅辅酶酶，使使同同型型半半胱胱氨氨酸酸转转变变成成蛋蛋氨氨酸酸,在在这这个个过过程程 N N5 5-甲甲基基四四氢氢叶叶酸酸转转变变为为四四氢氢叶叶酸酸,维生素维生素 B B12 12 与叶酸代谢密切与叶酸代谢密切相关。相关。参与甲基转换和叶酸代谢 VB12从5-甲基四氢叶酸获得甲基甲基B12，把甲基转给同型半胱氨酸，促进四氢叶酸的循环利用。b
30、 b 在在在在脱氧腺核苷钴铵作用下，脱氧腺核苷钴铵作用下，L-L-甲基丙二酰甲基丙二酰CoACoA转变为琥珀酰辅酶转变为琥珀酰辅酶A A，参与神经髓鞘磷脂合成，参与神经髓鞘磷脂合成，维持有鞘神经纤维功能完整，脱氧核苷钴铵缺乏，维持有鞘神经纤维功能完整，脱氧核苷钴铵缺乏，L-L-甲基丙二酰甲基丙二酰CoACoA积蓄，导致神经损害。积蓄，导致神经损害。(二二)临床表现临床表现 1.1.贫贫血血 一一般般慢慢性性贫贫血血的的症症状状：乏乏力力、疲疲倦倦、头头晕晕、耳耳鸣鸣、心心悸悸、气气促促等等,进进行行性性加加重重,部部分分可可有轻度有轻度黄疸黄疸或便秘。或便秘。2.2.消消化化系系统统 食食欲欲
31、减减退退、腹腹胀胀、腹腹泻泻或或便便秘秘等等,部部分分发发生生舌舌炎炎,舌舌痛痛、舌舌面面光光滑滑、舌舌乳乳头头萎萎缩缩和和舌质舌质绛红绛红 (牛肉舌牛肉舌)，口角炎和口腔口角炎和口腔黏膜溃疡黏膜溃疡。叶酸缺乏常见体重减轻叶酸缺乏常见体重减轻、消瘦。消瘦。3.3.神神经经系系统统症症状状 周周围围神神经经炎炎表表现现典典型型;还还有有亚亚急急性性或或慢慢性性脊脊髓髓后后侧侧索索联联合合变变性性,腱腱反反射射尤尤其其是是膝膝腱腱及及跟跟腱腱反反射射早早期期亢亢进进,以以后后减减弱弱以以至至消消失失。如如果果脑脑组组织织神神经经有有损损害害时时,轻轻度度以以抑抑郁郁和和记记忆忆力力障障碍碍为为最最
32、常常见见,偶偶有有妄妄想想、幻幻觉觉、嗜嗜睡睡及及易易激激动动等精神异常症状。等精神异常症状。单纯叶酸缺乏不会引起上述神经系统症状单纯叶酸缺乏不会引起上述神经系统症状。临床分型临床分型1.1.营营养养性性巨巨幼幼细细胞胞性性贫贫血血 缺缺乏乏叶叶酸酸引引起起,复复合合性性营营养养不不良良的的结结果果,除除叶叶酸酸缺缺乏乏外外,伴伴多多种种Vit.Vit.和营养物质缺乏。和营养物质缺乏。妊娠期妊娠期及婴儿及婴儿多多发。发。诱诱因因：感感染染、饮饮酒酒、妊妊高高症症、缺缺铁铁、分分娩娩出出血血过过多多等等。国内以营养性多见。国内以营养性多见。轻轻度度或或中中度度贫贫血血占占大大多多数数，面面色色腊
33、腊黄黄、疲疲乏乏无无力力。因因贫贫血血而而引引起起骨骨髓髓外外造造血血反反应应，三三系系减减少少，伴伴有有肝、脾、淋巴结肿大。肝、脾、淋巴结肿大。2.2.恶性贫血恶性贫血 胃胃黏膜黏膜萎缩萎缩引起引起内因子缺乏内因子缺乏，导致导致VitBVitB1212缺乏。缺乏。与自身免疫有关与自身免疫有关，90%90%左右左右因因血清血清产生产生壁细胞抗壁细胞抗体体,60%,60%的的血清或胃液血清或胃液发现发现内因子抗体。内因子抗体。胃胃黏膜黏膜严重萎缩严重萎缩,大量淋巴、浆细胞炎性浸润。大量淋巴、浆细胞炎性浸润。有遗传倾向有遗传倾向,家族发病率大约为普通人群家族发病率大约为普通人群2020倍倍,神经神
34、经系统症状出现早系统症状出现早且且严重。严重。是遗传和自身免疫等因素相互作用的结果是遗传和自身免疫等因素相互作用的结果，罕见。罕见。3.3.药物药物性巨性巨幼细胞性贫血幼细胞性贫血 干干扰扰叶叶酸酸或或VitBVitB1212 吸吸收收与与利利用用的的药药物物、抗抗代代谢谢药药引起。引起。药物性巨幼细胞性贫血：药物性巨幼细胞性贫血：用用叶叶酸酸、VitBVitB1212治疗有效治疗有效应用应用叶叶酸和酸和VitBVitB1212无效。无效。治疗原则治疗原则 一般治疗原则一般治疗原则 叶叶酸酸缺缺乏乏贫贫血血：治治疗疗原原发发基基础础疾疾病病；营营养养缺缺乏乏多多吃吃水水果果、蔬蔬菜菜,改改善善
35、营营养养状状态态,纠纠正正不不良良习习惯惯：煎煎煮时间煮时间;吸收吸收不良寻找病因不良寻找病因、消除原因、消除原因。老年老年应应考虑肿瘤考虑肿瘤,特别是胃或结肠癌。特别是胃或结肠癌。严重时应卧床休息严重时应卧床休息,避免晕厥或摔伤。避免晕厥或摔伤。二二、治疗原则治疗原则(1)(1)检检查查结结果果未未明明 不不用用叶叶酸酸或或维维生生素素B B1212,治治疗疗后后24h24h骨髓细胞巨骨髓细胞巨幼幼变可消失变可消失,影响诊断。影响诊断。(2)(2)区区别别叶叶酸酸和和维维生生素素B B12 12 缺缺乏乏,针针对对性性的的合合理理选选药药。未确诊前使用叶酸和维生素未确诊前使用叶酸和维生素 B
36、 B12 12 则则混淆诊断。混淆诊断。(3)(3)同同时时应应用用叶叶酸酸和和VitBVitB1212时时,叶叶酸酸可可消消耗耗更更多多的的VitBVitB1212而而加重神经损伤加重神经损伤,使神经症状更严重。使神经症状更严重。药物治疗机制药物治疗机制1.1.口口服服叶叶酸酸制制剂剂：叶叶酸酸、亚亚叶叶酸酸钙钙(calcium(calcium folinate)folinate)吸吸收收后后还还原原为为N N5 5-甲甲基基四四氢氢叶叶酸酸贮贮存存于于血血中中,与与叶叶酸酸结结合合蛋蛋白白相相结结合合,在在Vit Vit B B12 12 作作用用下下,进进行行甲甲基基转转移移形形成成FH
37、FH4 4,进进入入细细胞胞参参与与生生化化代代谢谢DNADNA合合成成，从从而而治治疗疗叶叶酸酸缺缺乏乏的的巨巨幼幼细细胞胞性性贫血。贫血。（小剂量试验：小剂量试验：100mg100mg叶酸叶酸10d，网织红增加，网织红增加）2.2.Vit Vit B B1212 经经转转钴钴蛋蛋白白运运转转到到组组织织中中,其其中中甲甲基基钴钴铵铵和和腺腺苷钴铵苷钴铵参与参与生化生化代谢。代谢。甲甲基基钴钴铵铵是是半半胱胱氨氨酸酸生生成成蛋蛋氨氨酸酸的的辅辅酶酶,使使 N N5 5-甲甲基基四四氢氢叶叶酸去甲基酸去甲基形成形成四氢叶酸四氢叶酸,参与参与 DNADNA合成合成;腺腺苷苷钴钴铵铵以以辅辅酶酶形
38、形式式参参与与三三羧羧酸酸循循环环,影影响响神神经经髓髓鞘鞘的的脂脂蛋蛋白合成白合成，可改善，可改善巨幼细胞性贫血及神经症状。巨幼细胞性贫血及神经症状。选选择择用药用药 1.1.叶酸缺乏叶酸缺乏 口服口服1-2 1-2 月血象和骨髓象恢复正常。月血象和骨髓象恢复正常。选选择择亚叶酸钙亚叶酸钙可可直接进直接进入入组织参与传递组织参与传递“一碳基团一碳基团”,”,10-15d 10-15d 纠正贫纠正贫血血。2.Vit B2.Vit B1212缺乏缺乏性贫血性贫血 纠正贫血，改善神经症状纠正贫血，改善神经症状 i.mi.m Vit B Vit B1212，至，至贫血纠正。贫血纠正。对胃全切对胃全切
39、和和恶性贫血恶性贫血：Vit BVit B1212吸收障碍吸收障碍为为不可逆不可逆性性的的,终生维持治疗。终生维持治疗。素食者：每天补充；神经症状素食者：每天补充；神经症状者：初始每天者：初始每天i.mi.m，2 2周后没周周后没周1 1次次4W。3.3.试验性治疗试验性治疗 不能明确究竟缺乏不能明确究竟缺乏哪哪种物质种物质,可可合合用用叶酸或叶酸或VitBVitB1212治疗，治疗，根据血象改善情况判断为何种物根据血象改善情况判断为何种物质缺乏。质缺乏。生理剂量叶酸生理剂量叶酸针针对缺乏叶酸有效对缺乏叶酸有效,而对而对Vit BVit B1212缺乏缺乏无效。无效。反之反之,生理剂量的生理剂
40、量的VitBVitB1212仅仅对对VitBVitB1212缺乏有效缺乏有效,对对叶酸缺乏无效。叶酸缺乏无效。两者缺乏两者缺乏,必须两种药物同时应用。必须两种药物同时应用。药药物物治治疗疗1d 1d 后后,骨骨髓髓细细胞胞的的巨巨幼幼变变消消失失,1,1、2 2 周周内内白白细细胞胞和和血血小小板板数数及及中中性性分分叶叶核核过过多多等等消消失失,4-6,4-6 周周贫贫血血纠纠正正。恢恢复复过过程程中中出出现现铁铁相相对对缺缺乏乏,及时补铁。及时补铁。严严重重巨巨细细胞胞性性贫贫血血治治疗疗后后,由由于于细细胞胞恢恢复复迅迅速速,使使血血浆浆中中K K+进进入入红红细细胞胞而而导导致致血血钾
41、钾降降低低;老老年年患者患者、有心血管疾患应及时补有心血管疾患应及时补钾钾。相相互互作作用用 单单纯纯Vit Vit B B1212缺缺乏乏特特别别是是恶恶性性贫贫血血时时,不不能能单单用用叶叶酸酸治治疗疗。大大量量叶叶酸酸转转成成四四氢氢叶叶酸酸参参与与 DNA DNA 合合成成有有赖赖于于半半胱胱氨氨酸酸转转成成蛋蛋氨氨酸酸的的反反应应,反反应应过过程程需需要要Vit BVit B1212（辅酶辅酶）,因此因此叶酸加剧叶酸加剧 Vit BVit B1212缺乏。缺乏。叶酸治疗后贫血虽改善叶酸治疗后贫血虽改善,神经症状反更严重。神经症状反更严重。VitC VitC 促进叶酸转变为四氢叶酸促进
42、叶酸转变为四氢叶酸,并提高稳定性。并提高稳定性。因此因此治疗过程中加治疗过程中加VitCVitC。抗抗叶叶酸酸、抗抗癫癫痫痫、口口服服避避孕孕药药影影响响叶叶酸酸吸吸收收和和利利用用。如如甲甲氨氨碟碟呤呤、乙乙胺胺嘧嘧啶啶与与二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶亲亲和和力力强强,使使叶叶酸酸不不能能还还原原为为二二氢氢叶叶酸酸进进而而还还原原成成四四氢氢叶叶酸酸,影响影响 DNA DNA 合成。合成。维生素维生素B B1212 不宜与维生素不宜与维生素B B、C C 或或K K溶液混合。溶液混合。氯氯霉霉素素、氨氨基基糖糖苷苷类类、苯苯巴巴比比妥妥、苯苯妥妥英英、秋秋水水仙仙碱抑制维生素碱抑制维生素B
43、 B12 12 吸收。吸收。溶血性贫血：溶血性贫血：RBCRBC内缺乏内缺乏G6PDG6PD、丙酮酸激酶、谷胱甘肽合成、丙酮酸激酶、谷胱甘肽合成酶；酶；RBCRBC外因素：抗体、感染、药物等。酶活性降低，还原外因素：抗体、感染、药物等。酶活性降低，还原型谷胱甘肽缺乏，型谷胱甘肽缺乏，HbHb被氧化、变性，膜变硬可塑性降被氧化、变性，膜变硬可塑性降低，破坏溶血。低，破坏溶血。避免食用蚕豆、氧化性药物避免食用蚕豆、氧化性药物。叶酸消耗应补充叶酸，糖皮质激素，男性激素达那唑等叶酸消耗应补充叶酸，糖皮质激素，男性激素达那唑等 第三节第三节 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 (
44、aplastic anemia,AA)(aplastic anemia,AA)是由于获得性骨髓功能衰竭是由于获得性骨髓功能衰竭 导致全血细胞减少的导致全血细胞减少的疾病。疾病。以红细胞、白细胞和血小板明显减少的贫血以红细胞、白细胞和血小板明显减少的贫血、感感染和出血为特征。染和出血为特征。病因病因 化学因素化学因素 及其衍生物与再障高度相关及其衍生物与再障高度相关,再障发再障发病中药物因素最病中药物因素最多多见。见。依据导致再障的药物作用类型依据导致再障的药物作用类型分为分为 与与药物用量有关药物用量有关 这类药物这类药物达达到一定剂量时引起到一定剂量时引起骨髓抑制骨髓抑制,这种抑制一般可逆这
45、种抑制一般可逆。与个体敏感性有关与个体敏感性有关 与与用量关系不大用量关系不大,再障呈持再障呈持续性。由于非剂量依赖和个体敏感续性。由于非剂量依赖和个体敏感,难以预防。难以预防。引起再障药物引起再障药物与与剂量有关剂量有关 阿糖胞阿糖胞苷苷、甲氨蝶、甲氨蝶呤呤、巯嘌呤巯嘌呤、氮芥、环、氮芥、环磷磷酰胺酰胺、柔红霉素、白消安、柔红霉素、白消安；苯妥英、吩苯妥英、吩噻嗪噻嗪类等类等。与与剂量关系不大剂量关系不大 (治疗量或一般接触引起骨髓抑制治疗量或一般接触引起骨髓抑制)氯霉素、四环素、异烟氯霉素、四环素、异烟肼、肼、链霉素、两性霉素链霉素、两性霉素B B、磺、磺胺胺类类；保泰松、保泰松、吲哚吲哚
46、美辛、秋水仙碱、阿司匹林美辛、秋水仙碱、阿司匹林；苯妥英苯妥英钠钠、二二甲双甲双胍；胍；卡比马卡比马唑唑、甲巯甲巯咪咪唑；唑；甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲、氯磺丙、氯磺丙脲、脲、氯丙氯丙嗪嗪、氯氮、氯氮卓等卓等。再生障碍性贫血再生障碍性贫血 物理因素物理因素 高能射线如高能射线如 X X 射线、射线、射线、中子射线、中子射线穿射线穿透力强，透力强，进入细胞进入细胞,阻止细胞阻止细胞 DNA DNA 复制抑复制抑制制细胞细胞增殖增殖,从而减少造血干细胞数量。从而减少造血干细胞数量。骨髓组织骨髓组织对对放射线敏感放射线敏感,高能辐射可以损害骨髓造高能辐射可以损害骨髓造血血功能功能。长期超允许量放射线照射。
47、长期超允许量放射线照射,导导致再障。致再障。骨髓抑制程度骨髓抑制程度与放射强度呈剂量依赖性效应与放射强度呈剂量依赖性效应。生物因素生物因素 与多种病毒感染有关与多种病毒感染有关，以病毒性肝炎以病毒性肝炎最为主要最为主要,称病毒性肝炎相关性再障称病毒性肝炎相关性再障,继发予乙肝继发予乙肝或丙型肝炎或丙型肝炎,是病毒性肝炎最严重的并发症之一。是病毒性肝炎最严重的并发症之一。肝炎病毒导致再障肝炎病毒导致再障,可能与直接抑制骨髓造血干细可能与直接抑制骨髓造血干细跑、破坏骨髓微环境和免疫因素有关。跑、破坏骨髓微环境和免疫因素有关。病毒性肝炎相关性再障病毒性肝炎相关性再障:(1)(1)急性型急性型:起病急
48、起病急 ,病情重病情重 ,肝炎与再障发病肝炎与再障发病间隔约间隔约 1010周周,发病年龄轻发病年龄轻,预后差。预后差。(2)(2)慢性型慢性型 :起病缓起病缓,病情轻病情轻,多在慢性乙肝基多在慢性乙肝基础上发病础上发病,肝炎与再障两者发病间隔时间长肝炎与再障两者发病间隔时间长,预后预后较好。较好。其他可其他可疑相疑相关病毒关病毒还还有有EB EB 病毒病毒（epstein-barr virus）,人免疫缺陷病毒人免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)等。等。4.4.免疫因素免疫因素 胸腺瘤、系统性红斑狼疮及类风湿性胸腺瘤、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎关节炎,亦可继发再障亦可继发再障,这些患者血清
49、中可以找到这些患者血清中可以找到抑制造血干细胞的抗体。抑制造血干细胞的抗体。5.5.阵发性睡眠性血红蛋白尿阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNHPNH）与与再障关系密再障关系密切切,约约20%-30%PNH 20%-30%PNH 最终演变成典型的再障最终演变成典型的再障;约约 15%15%再障发生显性再障发生显性PNHPNH。这两种疾病并存或相互转。这两种疾病并存或相互转化称之为再障化称之为再障-PNH-PNH 综合征。综合征。6.6.其他原因其他原因 遗传、遗传、妊娠、妊娠、慢性肾衰、严重的甲状慢性肾衰、严重的甲状腺或腺垂体功能减退症。腺或腺垂体功能减退症。发病机制发病机制1.1.造血细胞缺乏或有缺
50、陷造血细胞缺乏或有缺陷 动物模型已证明骨髓造动物模型已证明骨髓造血干细胞数量太少或成熟有缺陷可导致再障发生。血干细胞数量太少或成熟有缺陷可导致再障发生。以再障患者骨髓祖细胞体外培养发现以再障患者骨髓祖细胞体外培养发现：大多数再障大多数再障粒粒-单系细胞集落形成单位单系细胞集落形成单位 (CFU-GM)(CFU-GM)、爆式红系集、爆式红系集落形成单位落形成单位（BFU-E)BFU-E)、红系集落形成单位、红系集落形成单位 (CFU-(CFU-E)E)及混合集落形成单位及混合集落形成单位（CFU-GEMM)CFU-GEMM)显著减少显著减少,骨髓移植成功骨髓移植成功,造血功能很快恢复。一半以上的