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1、1血液系统疾病的药物治疗2大纲一、造血组织及造血调节二、血液系统疾病概述三、贫血四、中性粒细胞缺乏症五、白血病造血组织及造血调节造血系统包括血液、骨髓、脾、淋巴结，以及分散在全身各处的淋巴组织和单核-吞噬细胞系统Slide 3血细胞寿命及维持正常水平每天需补充量 寿命（生存期）每天需补充量（新生成）量红细胞 120天 5104/ml 血血小板 710天 2104/ml 血粒细胞 612小时 2104/ml 血Slide 4造血调控机制细胞因子按其作用也可分为正调控因子和负调控因子刺激、促进：干细胞因子（SCF）红细胞生成素（EPO）血小板生成素（TPO）集落刺激因子（GM-CSF、G-CSF）
2、大多数白细胞介素 抑制：干扰素（IFN）肿瘤坏死因子（TNF）人白血病抑制因子 转化生长因子Slide 5Slide 6血液系统疾病俗称血液病，系指原发于造血系统（如白血病等）和主要累及造血系统的疾病（如缺铁性贫血等）红细胞疾病白细胞疾病出血性疾病Slide 7血液系统疾病常见的症状和体征贫血 红细胞减少引起组织和器官慢性缺氧及由缺氧所致的代偿表现有关，黏膜苍白是贫血患者共同的体征，贫血的苍白在口唇、甲床、手心最为明显。出血 机体正常止血功能障碍所引起的自发性出血，或受伤后出血难止。皮肤、黏膜出血是出血性疾病共同的首起表现，如皮肤瘀点（直径5mm）、血肿（片状出血伴皮肤显著隆起），亦可表现为鼻
3、出血、齿龈渗血和月经过多等。Slide 8血液系统疾病常见的症状和体征发热 感染性发热;非感染性发热（肿瘤性发热）淋巴结、肝、脾肿大 见于造血系统肿瘤浸润或因骨髓病变引起的髓外造血。Slide 9血液系统疾病的治疗方法补充治疗 缺什么补什么、缺多少补多少 缺铁性贫血 巨幼细胞性贫血 遗传性或获得性凝血因子缺乏、新鲜冷冻血浆、冷沉淀物、纤维蛋白原、因子VIII浓缩物Slide 10血液系统疾病的治疗方法免疫抑制治疗 适用免疫机制介导的血液病 原发性再生障碍性贫血 自身免疫性溶血性贫血 特发性血小板减少性紫癜 包括肾上腺皮质激素、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞球蛋白（ALG）、环孢素、大剂
4、量静脉应用丙种球蛋白等。Slide 11血液系统疾病的治疗方法抗肿瘤化学治疗造血细胞因子 干扰素、红细胞生成索、血小板生成素和集落刺激因子造血干细胞移植 异基因骨髓移植、同基因骨髓移植、自身骨髓移植和周围造血干细胞移植、脐血移植。基因治疗和分子靶向治疗 伊马替尼是一种高度特异的酪氨酸激酶抑制剂，是针对Ph+白血病基因产物的分子靶向药物。Slide 12贫血（anemia）外周血单位容积内血红蛋白（Hb）量、红细胞（RBC）数及(或)血细胞比容（Hct)低于正常参考值而言。一般都以Hb量低于正常参考值95%的下限作为贫血的诊断标准。成人男性Hb低于120g/L，成年女性低于110g/L，孕妇低于
5、100g/L。按严重程度可分为：极重度贫血，Hb量30g/L;重度贫血，Hb量在3160g/L；中度贫血，Hb量在6190g/L;轻度贫血，Hb量在90g/L与低于正常参考值的下限之间。Slide 13Slide 14Slide 15贫血病理生理和临床表现血红蛋白减少，血液携氧能力减低，全身组织和器官发生缺氧变化等。代偿机制发挥作用，例如脉率变快、心搏出量增加、呼吸加速、红细胞生成素分泌增多，以及血红蛋白与氧的亲和力降低等。有些脏器（如肾等）则发生血管收缩，使更多的血液流向缺氧较为敏感的器官如脑、心脏等。Slide 16贫血病理生理和临床表现一般表现皮内毛细血管缺血所致的皮肤黏膜苍白，是贫血最
6、常见的客观体征。指甲、手掌皮肤皱纹处，以及口唇黏膜和睑结膜。疲倦、乏力、头晕、耳鸣、记忆力衰退、思想不集中等都是贫血早期和常见的症状，可能由于神经系统及肌肉缺氧所致。贫血严重时可有低热和基础代谢率增高。Slide 17缺铁性贫血（iron deficiency anemia，IDA）Slide 18Slide 19Slide 20铁缺乏症（Iron deficiency）体内长期铁负平衡，最初引起体内贮存铁耗尽，继之红系细胞内发生缺铁，称为缺铁性红细胞生成。缺铁性贫血 骨髓、肝、脾等器官组织中缺乏可染铁 血清铁浓度、运铁蛋白饱和度和血清铁蛋白降低 典型的呈小细胞低色素性贫血。Slide 21缺
7、铁性贫血病因铁丢失过多 生殖系统 月经过多 胃肠道出血 食道炎 食管静脉曲张 食管裂孔疝 消化性溃疡 炎症性肠病 痔疮 肿瘤:胃、直肠 血管发育不良 遗传性出血性毛细血管扩张症 其他 慢性肾衰患者接受血液透析和EPO治疗 钩虫感染铁摄入减少吸收不良 胃全切、胃次全切除术 萎缩性胃炎 消化性溃疡服用抗酸药 慢性腹泻 小肠吸收不良综合征营养因素 素食 老人铁需求增加生理因素 生长发育(早产儿）妊娠 哺乳IDA的临床表现贫血的一般性表现组织缺铁导致的各种临床表现：可引起患儿精神发育和行为改变，这可能和单胺氧化酶活力降低、儿茶酚胺代谢紊乱有关 劳动耐力降低，可能和细胞色素C及线粒体中-甘油磷酸氧化酶活
8、力降低、肌红蛋白量减少、影响骨骼肌氧代谢有关Slide 23 细胞免疫功能减弱，中性粒细胞杀菌能力减低;抗寒能力降低，T3水平减低。IDA治疗原则 1、去除引起缺铁的病因 2、补充铁剂：直到恢复正常铁贮存量，首选口服制剂 3、疗程：贫血纠正后至少需要继续治疗3个月或使SF恢复到50ug/L以补足贮存铁，否则易复发。Slide 24补充铁剂口服铁剂是治疗IDA首选方法硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、枸橼酸铁铵、右旋糖苷铁、多糖铁复合物和琥珀酸亚铁硫酸亚铁是口服铁剂中的标准制剂无机铁剂胃肠反应大，有机铁剂反应小,其中以多糖铁复合物最小;琥珀酸亚铁不仅含铁量高且吸收好，生物利用度高，不良反应又小
9、。成人治疗剂量以每天150200mg元素铁为宜，预防剂量每天1020mg元素铁。口服铁剂有效者网织红细胞在治疗后5天即开始上升，1周后血红蛋白上升,一般需要治疗1个月左右,血红蛋白接近正常。Slide 25补充铁剂较大剂量维生素C（每30mg铁剂至少口服200mg）或琥珀酸可增加铁剂的吸收，铁剂忌与茶同服，钙盐及镁盐亦可抑制铁吸收，应避免同时服用。胃酸增加铁剂吸收 H2受体阻断剂、质子泵抑制剂螯合作用 四环素、氟喹诺酮类Slide 26补充铁剂注射铁剂常用低分子右旋糖酐氢氧化铁复合物注射液、蔗糖铁注射液及葡萄糖酸铁钠注射液。注射铁剂推荐静脉注射。静脉注射过快（100mg/min）可致局部静脉疼
10、痛、发红及金属味，只要缓慢注射即可消失。不能耐受口服铁剂，如有溃疡性结肠炎等消化道疾病，口服铁剂要加重症状者；胃肠道铁吸收障碍者及不易控制的慢性失血，失血速率快于口服铁剂的补偿率；长期血透不能维持铁平衡或有功能性缺铁患者如慢性肾衰贫血及慢性病贫血）同时应用红细胞生成素治疗者。Slide 27右旋糖酐铁用前先以0.5mL（相当于25mg铁）做过敏试验，如60分钟后无不良反应，即可静脉滴注，100200mg/d。蔗糖铁首次试验剂量12.5mL（2050mg铁），510分钟静注，如15分钟无反应即可静脉滴注Slide 28巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA）由于脱氧核糖核酸
11、合成障碍所致的一组贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍而引起。呈大红细胞性贫血,骨髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚至某些增殖体细胞。约95%的病例系因叶酸或（和)维生素B12缺乏引起Slide 29Slide 30巨幼细胞贫血发病机制维生素B12缺乏，细胞内N5-甲基四氢叶酸不能转变成活性四氢叶酸，胸腺嘧啶核苷酸减少，DNA合成速度减慢，核分裂时间延长，故细胞核比正常大，核染色质呈疏松点网状，缺乏浓集现象，而胞质内RNA和蛋白质合成无明显障碍。核分裂延迟、合成量增多，形成胞体巨大、核浆发育不同步、核染色
12、质疏松，即所谓“老浆幼核改变的巨型血细胞。维生素B12缺乏，S-腺苷蛋氨酸合成减少，后者导致转甲基反应障碍，造成髓鞘质合成障碍。腺苷钴胺缺乏，导致大量甲基丙二酰辅酶A及其前身丙酰辅酶A堆积。合成异常的脂肪酸进人髄鞘质，从而导致脱髄鞘病变、轴突变性，最后可导致神经元细胞死亡。Slide 31Slide 32维生素B12和叶酸缺乏临床表现巨幼细胞性贫血、白细胞和血小板减少，以及消化道症状如食欲减退、腹胀、腹泻及舌炎等，以舌炎最为突出，舌质红、舌乳头萎縮、表面光滑，俗称牛肉舌，伴疼痛。维生素B12缺乏时常伴神经系统表现，如乏力、手足麻木、感觉障碍、行走困难等周围神经炎、。小儿和老年患者常出现精神症状
13、，如嗜睡或精神错乱。叶酸缺乏可引起情感改变。Slide 33巨幼细胞贫血治疗药物因素导致的，尽可能减量或停药。维生素B12缺乏可肌内注射维生素B12，每天100ug(或200ug，隔日1次），连续2周，以后改为每周2次，共4周或直到血红蛋白恢复正常，以后改为维持量，每月100ug。维生素B12缺乏单用叶酸治疗是禁忌的，因会加重神经系统损害。叶酸缺乏者可口服叶酸,每日3次，每次510mg 对肠道吸收不良者 肝脏疾患影响叶酸还原酶生成 对抗叶酸拮抗剂抑制二氢叶酸还原酶的作用 肌内注射甲酰四氢叶酸钙36mg/dSlide 34巨幼细胞贫血治疗补充治疗开始后1周网织红细胞升高达到高峰，2周内白细胞和血
14、小板恢复正常，约46周贫血被纠正。贫血改善不满意，要注意有否合并缺铁，重症病例因大量红细胞新生也可出现相对性缺铁，要及时补充铁剂。严重病例补充治疗后血钾可突然降低，因为大量血钾进入新生的细胞内，所以要及时补钾，尤对老年患者及原有心血管病者。Slide 35再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA）由名种病因引起，以造血干细胞数量减少和质的缺陷为主所致的造血衰竭，导致红骨髓总容量减少，代以脂肪髓，骨髓中无恶性细胞浸润，无广泛网硬蛋白纤维增生，临床上以全血细胞减少为主要表现的一组综合征。年发病率为0.74/10万，慢性再障为0.60/10万，急性再障为0.14/10万。发病年龄有两个高
15、峰：1530岁和60岁;男性发病率略高于女性。Slide 36AA病因病因 遗传因素：Fanconis贫血免疫因素：胸腺瘤、系统性红斑狼疮、嗜酸性筋膜炎 类风湿性关节炎其他：妊娠电离辐射化学毒物：苯、甲苯药物：抗肿瘤药、氯霉素、金制剂、青霉胺、苯妥英、卡马西平、卡比马唑、保泰松、氨基比林、吡罗昔康、磺胺、甲砜霉素、甲巯咪唑（他巴唑）杀虫剂病毒感染：病毒性肝炎相关性再障、EB病毒、HIV阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）严重型再障（severe aplastic anemia，SAA）血象须具备以下三项中的两项或以上：中性粒细胞0.5109/L;血小板数20109/L;网织红细胞20109/L。中
16、性粒细胞0.2109/L者称极重型再障（very severe aplastic anemia，VSAA）临床以SAA、VSAA、慢性再障（CAA）分型较为实用。Slide 38AA发病机制造血干细胞减少或缺陷 再障的主要发病机制骨髓微环境缺陷免疫异常 再障骨髓中T淋巴细胞数量显著增多，亚群分布异常，活化T细胞识别并杀伤造血细胞，从而导致造血衰竭。获得性再障应用抗淋巴细胞球蛋白和(或)环孢素等免疫抑制治疗后，至少有5080%的患者获得缓解。SAA是以骨髄为靶器官，以细胞免疫异常为主的自身免疫性疾病。Slide 39正常骨髓组织再障骨髓组织（脂肪组织填充）AA临床表现SAA起病急，进展迅速，常以
17、出血和感染、发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展呈进行性进展。出血倾向，皮肤、黏膜出血广泛而严重，且不易控制。60%以上内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，导致败血症。感染和出血互为因果，使病情日益恶化 预后差，如仅采用一般性治疗多数在1年内死亡CAA起病缓慢，以贫血为首起和主要表现;出血多限于皮肤黏膜，且不严重；可并发感染，以呼吸道为主，容易控制Slide 41NSAA血象：血象：红细胞形胞形态大致正常，大致正常，可可见淋巴淋巴细胞、中性粒胞、中性粒细胞胞和血小板和血
18、小板SAA血象：血象：红细胞形胞形态大致正常，大致正常，白白细胞胞仅见一个淋巴一个淋巴细胞。胞。血小板极少血小板极少AA治疗包括病因治疗、支持疗法和促进骨髓造血功能恢复的各种措施。Slide 43AA治疗支持及对症治疗（一）支持治疗：1预防感染（注意个人及环境卫生，对粒细胞缺乏者宜保护性隔离）2避免出血（防止外伤及剧烈活动）3杜绝各类危险因素 凡有可能引起骨髄损害的物质均应设法去除,禁用一切对骨髓有抑制作用的药物。Slide 44AA治疗支持及对症治疗（二）对症治疗：1.纠正贫血：输浓缩红细胞（Hb60g/L)，输血要掌握指征，准备做骨髓移植者,移植前输血会直接影响其成功率，尤其不能输家族成员
19、的血。2.控制出血：止血药物：止血敏、EACE、PAMBA 浓缩血小板输注：严重出血及PLT20109/L 血浆、凝血因子 3.控制感染：首先应用强效广谱抗生素，然后根据药敏试验应用抗生素。注意二重感染，真菌感染防治。Slide 45AA治疗免疫抑制治疗适用于年龄大于40岁或无合适供髓者的SAA。抗胸腺球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞球蛋白（ALG）。去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制。马ALG/ATG 15mg/(kgd)，兔ALG/ATG 5mg/(kgd)，猪ATG 30mg/mg/(kgd)，共5天；同时静脉滴注氢化可的松（100200mg），1/2剂量在ALG/ATG滴注前用，另1/2
20、在滴注后用。血清病在治疗后710天出现，在第5天后口服泼尼松1mg/(kgd)，第15天后减半,第30天停用。不宜应用大剂量肾上腺皮质激素，以免引起股骨头无菌性坏死。疗效要3个月以后才能评价，无效确认后进行第2个疗程须换用其他制剂。Slide 46AA治疗免疫抑制治疗环孢素 阻断IL-2受体表达来阻止细胞毒性T淋巴细胞的激活和增殖，抑制产生IL-2和干扰素。剂量为36mg/(kgd)，分两次口服。维持量25 mg/(kgd)。出现疗效后最好能维持治疗2年。对SAA的有效率可达4060%，出现疗效的时间需要3个月。不良反应有肝肾毒性作用、多毛、牙龈肿胀、肌肉震颤，为安全用药宜采用血药浓度监测，安
21、全有效谷浓度范围300500ng/mL。强化免疫抑制治疗（ALG/ATG和CsA联合治疗，CsA口服始于免疫抑制治疗的第14天）已成为SAA的标准治疗，有效率可达7080%，有效速度2个月。Slide 47AA治疗免疫抑制治疗单克隆抗T细胞抗体麦考酚酸酯大剂量静脉输注免疫球蛋白 封闭单核-巨噬细胞Fc受体，延长抗体包裹血小板的寿命，亦可封闭抑制性T淋巴细胞的作用，中和病毒和免疫调节效应。适用于SAA有致命出血表现伴血小板同种抗体阳性、血小板输注无效时，以及病毒相关性严重再障的治疗。环磷酰胺上述免疫抑制剂的疗效均不及ALG/ATG和CsA。Slide 48AA治疗促进造血雄激素为治疗CAA和先天
22、性再障的首选药物。司坦唑醇、丙酸睾酮、十一酸睾酮安雄）、苯丙酸诺龙、达那唑等。促使肾分泌红细胞生成素，巨噬细胞产生粒-巨噬细胞集落刺激因子;刺激造血干细胞，促使其增殖、分化。雄激素必须在一定残存量的造血干细胞基础上才能发挥作用，SAA常无效。Slide 49AA治疗促进造血丙酸睾酮50100mg/d肌内注射，司坦唑醇612mg/d口服，十一酸睾酮120160mg/d口服，十一酸睾酮注射液0.25g肌内注射，每周1次，首次1.0g。疗程至少6个月以上。有效率为34.981%。一般治后1个月网织红细胞开始上升，随后血红蛋白上升，2个月后白细胞开始上升，但血小板多难以恢复。停药复发率达2550%，复
23、发后再用药仍可有效。Slide 50AA治疗促进造血造血生长因子 适用于所有AA，尤其是SAA；用于免疫抑制剂同时或以后。G-CSF：升高中性粒细胞；GM-CSF：升高中性粒细胞和血小板；EPO：红细胞；IL-11：血小板应用3个月以上为宜。Slide 51AA治疗骨髄移植治疗SAA和VSAA的最佳方法，且能达到根治目的。最好在未输血（若要输血最好输HLA配型 相配的供者的血，无感染及其他并发症）年龄40岁；有合适的HLA相合的供者。Slide 52AA治疗CAA治疗一般以雄激素为主，辅以其他综合治疗，长期治疗不少病例血红蛋白恢复正常，但血小板长期处于较低水平，临床无出血表现，可恢复轻工作。S
24、AA预后差，诊断一旦确立宜及早选用骨髓移植或抗淋巴细胞球蛋白等治疗。Slide 53中性粒细胞缺乏症循环血液中的白细胞包括中性粒细胞、单核细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞。正常白细胞总数410109/L，白细胞计数4109/L，白细胞减少。中性粒细胞占白细胞5070%。中性粒细胞绝对计数2109/L，为粒细胞减少，38.5时常常由感染引起。机制：中性粒细胞数量减少和功能缺陷 免疫缺陷 皮肤粘膜屏障破坏更有利于病原体的入侵 院内感染Slide 63急性白血病临床表现(二）出血 约4070%的患者起病时伴出血倾向。机制:血小板减少 血管壁损伤：凝血障碍 抗凝物质增多 严重时有内脏出血甚至
25、发生颅内出血而危及生命。是AL死亡的主要原因之一Slide 64急性白血病临床表现(三）贫血 约2/3的AL患者在确诊时有中度贫血，某些急性白血病患者在发病前数月甚至数年可先出现难治性贫血。机制:白血病细胞克隆能抑制正常多能造血干细胞以及红系祖细胞，使红系祖细胞对红细胞生成素的反应性降低.白血病细胞破坏诱导红系生成的微环境、造血抑制因子等，从而使红系生成减少.无效性红细胞生成 溶血 其他:急慢性失血以及某些抗代谢化疗药物Slide 65急性白血病临床表现(四)浸润表现 淋巴结和肝脾肿大 常见为浅表淋巴结肿大。淋巴结肿大以ALL为著。中枢神经系统白血病以蛛网膜及硬脑膜浸润最多见，主要表现为颅内高
26、压，是AL复发的根源之一 骨和关节 骨痛和胸骨下端压痛常见 生殖系统浸润 睾丸白血病成为第二个髓外复发部位Slide 66急性白血病临床表现代谢紊乱高尿酸血症最常见 白血病细胞的高代谢状态，故尿酸可增高，尤其当诱导缓解化疗后白血病细胞大量崩解，使血浆尿酸浓度显著增高。大量尿酸由尿中排泄可导致严重肾病，甚至急性肾衰蝎。Slide 67急性白血病治疗原则治疗目标：彻底清除体内的白血病细胞，同时使正常造血功能得以恢复。化疗是最主要手段，用药时要严密观察，随时调整剂量。加强支持治疗，防治感染和出血，以保证化疗的顺利进行治疗方法宜个体化，根据白血病类型、病情程度和客观条件灵活掌握。Slide 68急性白
27、血病支持疗法1.控制感染2.纠正贫血 输注红细胞悬液 肾上腺皮质激素 病情开始缓解，但血红蛋白恢复不满惫，可加丙睾酮注射、司坦唑醇口服或红细胞生成素皮下注射Slide 69急性白血病支持疗法3.防治出血 血小板计数10109/L可输注浓缩血小板.急性白血病并发弥散性血管内凝血，迅速给予低分子肝素 弥散性血管内凝血并发纤维蛋白溶解症，可在肝素治疗同时并用抗纤溶药物(如氨甲环酸等)。局部出血(如鼻咽部)用填塞或明胶海绵止血。4.纠正高尿酸血症 别嘌呤醇每日5-10mg/kg，分3次口服，共5-6天。当血尿酸超过595umol/L时，应大量输液和碱化尿液。Slide 70急性白血病化学治疗先确定白血
28、病类型，再选择适当药物。ALL选择长春新碱，AML以柔红霉素为首选药物，肾上腺皮质激素多适用于ALL。早期：病人一般情况较好，重要器官功能受损轻，耐受性好；联合：不同作用机理的药物作用于细胞周期不同的阶段，发挥协同作用；首治时应采用对白血病细胞敏感的药物，在患者耐受范围内尽可能加大剂量，采用联合或序贯化疗，有望在短时间内（23周或12疗程)杀伤大量肿瘤细胞，使疾病进入缓解期。Slide 71急性白血病化学治疗足量：化疗是呈对数级杀灭白血病细胞，剂量越大，杀伤白血病细胞越多，但副作用越大。因此，用最大耐受剂量为最佳选择。化疗疗程以超过白血病细胞增殖周期或倍增时间为妥。急性白血病细胞的倍增时间为4
29、5天，所以抗白血病药物应连续应用510天，使进入周期的所有细胞都受到药物作用。间歇：使正常造血细胞恢复，G0期细胞进入增殖期，有利于下次化疗杀灭。正常血细胞复原较白血病细胞为快，而血细胞从骨髓增殖池释放至外周血中需815天，间歇期23周为好。Slide 72Slide 73诱导缓解：药物杀伤大量白血病细胞，白血病细胞减少到一定程度，正常造血功能得以恢复.患者症状消失，一般检查方法血片中不能找到白血病细胞缓解后继续治疗：急性白血病患者经治疗获得完全缓解后，体内仍残留一定数量白血病细朐,必须继续应用抗白血病药物，以消灭尽可能多的残留白血病细胞，从而达到长期无病生存乃至彻底治愈的目标。AML在完全缓
30、解后巩固强化68个月即停药；ALL患者经巩固强化后，尚须维持治疗3年。Slide 74完全缓解（CR）白血病的症状和体征消失血象：Hb100g/L，中性粒细胞绝对值1.5109/L，血小板100109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞骨髓象：原粒细胞+早幼粒细胞5%，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。Slide 75 AML（非APL）的治疗诱导缓解治疗:DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）完全缓解率6085%，但对于60岁以上的患者CR率只有4555%。柔红霉素心脏毒性，应限制累积剂量不超过550mg/m2，依达比星（IDA，去甲氧柔红霉索）心脏毒性低米托蒽醍与阿糖胞苷组成方案HA方案（三
31、尖杉酯碱/髙三尖杉酯碱+阿糖胞苷）Slide 76 AML（非APL）的治疗缓解后治疗诱导完全缓解后的治疗方案和强度直接影响患者的长期生存率。HD和中剂量(ID)Ara-C单用或联合蒽环类、鬼臼类等药物是当前广泛使用的完全缓解后的强化巩固治疗方案。Slide 77急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗诱导缓解治疗：首选全反式维甲酸（ARTA）诱导分化 急性早幼粒细胞白血病15号与17号染色体之间易位形成PML/RAR 融合基因，其表达的PML/RAR 融合蛋白通过阻断细胞分化和凋亡导致APL发生。全反式维甲酸可与RA受体结合，加快PML/RAR 融合蛋白的降解.使早幼粒细胞继续分化成熟。常用剂量为
32、45mg/(m2d)，或3060mg/d连续口服至CR。诱导缓解成功后，如不加用其他化疗，34个月后大多复发。Slide 78急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗维A酸综合征 发生率约为2025%。发热、体重增加、骨骼肌肉酸痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。紧急救治方法为加用地塞米松20mg/d静脉注射，连续3天，并正压持续吸氧等各种对症处理Slide 79急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗砷剂三氧化二砷（亚砷酸，As2O3)、硫化砷（As2S3）和四硫化四砷（As4S4）诱导早幼粒白血病细胞凋亡。亚砷酸510mg/m2，加入5%葡萄糖溶液5
33、00mL中静脉滴注34小时，连续28天为1个疗程。间歇12周，再重复1个疗程,连用2个疗程未缓解可视为无效。CR率9098%。与ARTA无交叉耐药。主要毒副作用有白细胞增高、APL分化综合征、心电图Q-T间期延长、周围神经病变、皮疹及胃肠道反应等。Slide 80急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗缓解后的治疗在ARTA（或As2O3）+DNR（或IDA）双诱导治疗后，用DNR或IDA至少2个疗程巩固治疗已经成为缓解后治疗的常规方法。Slide 81ALL治疗诱导缓解治疗：基本方案：VP方案（泼尼松+长春新碱）儿童ALL的完全缓解率达95%，成人47%，在VP加用蒽环类药物，其CR提高到83%。
34、标准方案：VDP（VP方案+柔红霉素）去甲氧柔红霉素、米托蒽琨、阿霉素VLDP方案：VDP方案+门冬酰胺酶Slide 82ALL治疗地塞米松优势:抗白血病作用更强，体外实验证明地塞米松对ALL细胞的作用较泼尼松强16倍。更容易渗透进入中枢神经系统，在脑脊液中药物浓度更高，半衰期更长。Slide 83ALL治疗缓解后治疗：成人ALL取得CR后必须进行强化巩固治疗，时间应坚持3年以上。前6个月疗程的强化治疗对于提高患者的长期无病存活率尤为重要。第1、4疗程为原诱导方案 第2、5疗程为VP16十Ara-C方案 第3、6疗程为大剂量甲氨蝶呤。每疗程之间间隔期一般为23周，不宜过长。Slide 84中枢
35、神经系统白血病的预防与治疗中枢神经系统常为急性白血病复发的重要根源ALL患者应常规预防中枢神经系统白血病 大剂量Ara-C或MTX全身化疗 标准办法是鞘内注射抗白血病药物。通常在诱导缓解一开始或CR后。低危ALL预防措施可采用大剂量全身化疗十4次鞘内化疗 高危ALL为大剂量全身化疗十8次鞘内化疗 AML患者M1、M5患者尤其是高白细胞者应常规在CR后开始每周1次的鞘内注射，共812次。鞘内注射药物容积一般为脑脊液的10%，即1015mL。注射应缓慢，有反应时随时停药。Slide 85中枢神经系统白血病的预防与治疗甲氨蝶呤鞘内注射1015mg，每23天或45天鞘内注射一次，直至脑脊液细胞数恢复正
36、常。较快控制中枢神经系统白血病，但缓解期短，容易复发。缓解后应继续用甲氨蝶呤510mg鞘内注射，每68周一次，本法缓解率为52100%。Slide 86中枢神经系统白血病的预防与治疗甲氨蝶呤鞘内注射急性化学性蛛网膜炎和亚急性脑和脊髄运动神经元功能不良等毒性作用患者可有头痛、发热或呕吐，出现于第110次注射期间毒性反应可能与甲氨蝶呤的保存液羟基甲酸或稀释液甲醇有关，它们能阻断神经纤维传导，也可使神经纤维脱髓鞘Slide 87中枢神经系统白血病的预防与治疗阿糖胞苷鞘内注射阿糖胞苷25mg/m2，每周2次，鞘内注射MTX、Ara-C与地塞米松联合鞘内注射肾上腺皮质激素主要控制中枢神经系统白血病的症状
37、。防治急性化学性蛛网膜炎地塞米松10mg静脉注射23天，可使头痛、呕吐等症状减轻，但脑脊液、脑神经瘫痪及神经乳头水肿无明显改善Slide 88Slide 89Slide 90复发风险因素低高形态学 免疫学表型 WBC计数血小板 年龄 细胞遗传学髓细胞标记物 CNS 白血病 淋巴结/肝/脾肿大 纵隔肿瘤获得缓解时间L1 早熟pre-B cell 100 109/L37 y 正常核型无 无无无50 109/L30 109/L10 y t(9;22);t(4;11);7;+8 有 有 大 有 4 wALL预后因素Slide 91类型类型5年生存率年生存率ALL（儿童）（成人）7080%3040%AM
38、L（儿童）（55 y）（55 y，中度危险核型）60%40%15%5%APL80%急性白血病预后慢性粒细胞白血病髄系各个阶段细胞的过度增殖，以外周血中粒细胞增多并出现幼稚粒细胞、嗜碱性粒细胞增多、贫血、血小板增多和脾大为特征可从慢性期向加速期、急变期发展一旦转变为急性白血病,预后较差。国内慢性白血病的90%为慢粒。Slide 92Slide 93特点中位生存时间（治疗后）慢性期（CP）WBC计数治疗有效外周血、骨髓幼稚细胞10%46 y加速期（AP）WBC计数治疗无应答外周血、骨髓幼稚细胞1029%血小板 1,000,000 cells/mm3进行性脾肿大69 m急变期（BP）症状加重急性白血
39、病外周血、骨髓幼稚细胞30%髓外浸润36 mCML分期CML 临床表现脾大发热、贫血和出血白细胞淤滞综合征 白细胞淤滞、循环受阻，出现呼吸闲难、发绀、脏器梗死、眼底静脉扩张、视乳头水肿、眼底出血和阴茎异常勃起、耳鸣、神志改变，甚至中枢神经系统出血等表现。其他 胸骨压痛较常见，多在胸骨下段。细胞破坏、血尿酸升髙引起痛风性关节炎。嗜碱性粒细胞增多，组胺释放出现荨麻疹、皮肤瘙痒以及消化性溃疡。Slide 94CML治疗一般治疗髙尿酸血症，别嘌呤醇，注意补充水分和利尿。Slide 95慢性期治疗促进正常干细胞的生长和抑制白血病克隆增殖，以期降低外周血白细胞计数、缓解脾大并控制髙代谢症群，达到细胞遗传学
40、完全缓解或部分缓解。治疗后血液学完全缓解的标准包括外周血细胞计数正常，白细胞计数低于10109/L、血小板计数低于450109/L、外周血无幼稚细胞、无脾大的症状和体征。外周血有幼稚细胞、血小板计数较发病时降低50%以上但仍高于450109/L、脾较发病时缩小50%上可认为是部分血液学缓解。细胞遗传学缓解标准根据骨髓中细胞分裂屮期Ph染色体的比例决定，完全缓解、部分缓解和少量缓解时Ph染色体分别为0、134%和3590%。Slide 96甲碘酸伊马替尼（格列卫）针对针对CML的致病基因产物的致病基因产物Slide 97Slide 98药物不良反应甲碘酸伊马替尼（格列卫）恶心、呕吐、水肿、肌肉痉
41、挛、皮疹、骨痛，可适当应用镇吐、利尿剂或调整剂量。34级的骨髓抑制，在加速期或急变期的患者中更为多见。白细胞减少多在治疗后2周内出现，血小板减少多发生在最初的34周内。口服400800 mg/d与食物同服饮水CYP450 3A4代谢相互作用（环孢素、红霉素、伊曲康唑、苯妥英、圣约翰草提取物）干扰素(IntronA)早期有头痛、肌肉酸痛等流感样症状延迟反应包括重要脏器功能受损、免疫性贫血、脱发、失眠、血小板减少和神经毒性等起始剂量100万300万U/d；隔日皮下注射，以后增加至500万U/d，每周三次，若能耐受，可增量至500万U/m2、每日皮下或肌注一次，根据白细胞和血小板数量调节用量。预先给
42、予对乙酰氨基酚或NSAID减轻流感样症状CML治疗药物Slide 99药物不良反应羟基脲首选开始剂量为14g/d，当白细胞降至20109/L时应减量至12g/d，此后随白细胞数的变化调整剂量，维持量0.51g/d。注意肿瘤溶解综合征的预防，水化、碱化尿液，每日尿量大于2000ml放疗增敏白消安长期应用可引起皮肤色素沉着、肺间质纤维化、停经、睾丸萎缩等。骨髓抑制时间长。常用剂量48mg/d，一般服药后1014天白细胞数开始下降，白细胞数低于20109/L即应减量，停药后作用仍可持续24周。控制血小板增生作用较羟基脲强。CML治疗药物Slide 1005年生存率(%)中位生存时间(Months)白
43、消安羟基脲IFN-1IFN-+ara-C移植 匹配同胞供者 非血缘关系配型相合供体伊马替尼30404050507060806080407089405050606080NRNRNRNR慢性期CML药物治疗效果CML加速期和急变期治疗按急性白血病治疗化疗方案依细胞类型而定急非淋变时可选用急性髓细胞白血病的联合化疗方案，如中剂量Ara-C加米托蒽醌、去甲氧柔红霉素或VP-16治疗;急淋变时按照急性淋巴细胞白血病的治疗方案。Slide 101CML预后因素老年脾大外周血原幼细胞比例大外周血血小板计数高Slide 102慢性淋巴细胞白血病以非增殖小淋巴细胞在外周血、骨髓、脾和淋巴结等淋巴组织中大量克隆性
44、积蓄为特征。细胞形态接近成熟淋巴细胞.我国慢淋发病率低，约占白血病总数的5%以下慢淋早期常无症状，患者常因发现无痛性淋巴结肿大或不明原因的淋巴细胞绝对值升高而就诊。患者有轻度乏力、易疲劳等非特异性表现，一旦进入进展期，除全身淋巴结和脾大外可表现为体重减轻、反复感染、出血和贫血症状。Slide 103CLL 治疗淋巴细胞轻度增多（120g/L，血小板100109/L，骨髓非弥漫性浸润者生存期长，病情稳定者以定期观察、对症治疗主。当患者出现发热、体重明显下降、乏力、贫血、血小板降低、巨脾或脾区疼痛、淋巴结肿大且伴有局部症状、淋巴细胞倍增时间6个月、出现幼淋变时,应予积极治疗Slide 104Sli
45、de 105药物不良反应苯丁酸氮芥骨髓抑制；过敏反应（皮疹）；继发性恶性肿瘤首选药物完全缓解率15%，部分缓解率65%口服给药剂量为24mg/d，可增至684mg/d，待淋巴细胞减少50%时减量,稳定后予维持量。间歇治疗,0.40.7mg/kg，第1天口服或分4天口服，每24周重复一次苯丁酸氮芥无效者可用环磷酸胺，口服50100mg/d或0.50.75g/m2静注，毎34周-次。空腹糖皮质激素对伴有自身免疫性溶血性贫血或血小板减少的患者较为适用。泼尼松4060mg/d，连用7天，有效后减量并停药，每月重复5天感染发生的几率也将增大。CLL治疗药物Slide 106药物不良反应氟达拉滨Fluda
46、rabine 主要不良反应有骨髓抑制、免疫抑制和神经毒性，继发感染。单磷酸腺苷氟化物，干扰腺苷代谢，对慢淋有特效。静脉滴注2530mg/(m2d)，维持30分钟，连用5天，每4周重复1疗程，初治患者总有效率为70%，完全缓解率达38%利妥昔单抗Rituximab最常见的副作用是发热和寒战，此外还可能发生恶心、呕吐、高血压或呼吸困难。预先给予对乙酰氨基酚、苯海拉明+/-皮质激素减轻输液反应滴注速度缓慢增加CD20阳性患者有较好疗效CLL治疗药物CLL预后因素淋巴细胞增多伴有 贫血（Hb110g/L）血小板减少（血小板计数100109/L）ZAP-70 突变Slide 107谢谢 谢谢Slide 108