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1、乙型肝炎病毒母婴传播及其阻断 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 乙型肝炎的主要传染源和传播途径乙型肝炎的主要传染源和传播途径n 传染源传染源主要为主要为无症状慢性携带者无症状慢性携带者（AsC，即即HBsAg持续存在持续存在6个月以上、无肝病相关的个月以上、无肝病相关的症状和体征、血清转氨酶正常的慢性症状和体征、血清转氨酶正常的慢性HBV感染感染者）和者）和乙肝患者乙肝患者,其中因其中因AsC数量大、分布广、数量大、分布广、活动如常人活动如常人,为重
2、要传染源。为重要传染源。n传播途径传播途径有有母婴传播母婴传播、日常生活接触传播、日常生活接触传播、胃肠道外传播、性接触传播等。我国胃肠道外传播、性接触传播等。我国40%50%AsC来自母婴传播。来自母婴传播。母婴传播相关统计学研究母婴传播相关统计学研究n据估计美国每年约有据估计美国每年约有1.91.92.22.2万万婴儿生于母亲婴儿生于母亲HBsAgHBsAg阳阳性者。性者。n研究表明研究表明,HBsAg、HBeAg双阳性产妇分娩的新生儿双阳性产妇分娩的新生儿HBV感染率为感染率为80%95%,有有25%可能死于肝硬化和肝可能死于肝硬化和肝癌。癌。nAsC的发生取决于的发生取决于HBV感染时
3、间感染时间 宫内感染高达宫内感染高达100%,新生儿期为新生儿期为90%,2岁为岁为75%80%,35岁为岁为35%45%,614岁为岁为25%,成人为成人为3%(为免疫抑制病人为免疫抑制病人)。u母婴传播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。母婴传播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。母婴传播方式（母婴传播方式（3种）种）n 产前传播产前传播n 产时传播产时传播n 产后传播产后传播 产前传播（宫内感染）产前传播（宫内感染）n概念概念：新生儿出生时从其外周静脉采血测到：新生儿出生时从其外周静脉采血测到HBV复制标志物存在复制标志物存在,且持续阳性且持续阳性3个月以上个月以上,尽管同样采用主被动联合免
4、疫尽管同样采用主被动联合免疫,但近期无免疫但近期无免疫效果。效果。n过去认为宫内传播发生率较低过去认为宫内传播发生率较低,仅为仅为5%15%n近年来研究显示宫内感染率血清学诊断为近年来研究显示宫内感染率血清学诊断为20%34.67%,胎肝组织感染率达胎肝组织感染率达44.4%61.25%u宫内感染已引起高度关注宫内感染已引起高度关注 引起宫内感染的途径：引起宫内感染的途径：n血源性血源性早期研究显示宫内感染为先兆流早期研究显示宫内感染为先兆流产、早产等导致胎产、早产等导致胎 盘屏障破坏、胎盘裂隙形成盘屏障破坏、胎盘裂隙形成,使胎盘血管破损使胎盘血管破损,母血混入胎血而感染。母血混入胎血而感染。
5、n细胞源性细胞源性近来有学者对近来有学者对HBsAg阳性母亲阳性母亲不同孕期胎盘不同孕期胎盘HBVDNA进行检测进行检测,发现发现HBV感感染从胎盘母面到胎儿血管呈渐下降趋势染从胎盘母面到胎儿血管呈渐下降趋势,绒毛绒毛毛细血管内皮细胞毛细血管内皮细胞HBV感染与宫内感染有关感染与宫内感染有关,并且并且HBV在胎盘组织内的感染有随孕期延长而在胎盘组织内的感染有随孕期延长而增加的趋势增加的趋势,从而证明存在从而证明存在HBV经胎盘各层细经胎盘各层细胞转运至胎儿血循环的细胞转运传播。胞转运至胎儿血循环的细胞转运传播。宫内传播影响因素宫内传播影响因素n母亲孕期外周血母亲孕期外周血HBsAg滴度、滴度、
6、HBeAg阳性率阳性率及及HBV DNA水平水平以上指标越高以上指标越高,宫内感染宫内感染机会越大。机会越大。n孕期孕期HBV经胎盘感染胎儿的时间主要发生经胎盘感染胎儿的时间主要发生在在孕中期之后到孕晚期孕中期之后到孕晚期（胎盘滋养层逐渐变薄（胎盘滋养层逐渐变薄,使使HBV更容易突破胎盘屏障）更容易突破胎盘屏障）越接近分娩越接近分娩期期,感染感染HBV和母婴传播率越高。和母婴传播率越高。产时传播产时传播n概念概念：产时胎儿通过产道过程中吞咽含乙肝病：产时胎儿通过产道过程中吞咽含乙肝病毒的母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程毒的母血、羊水和阴道分泌物等以及分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂中
7、因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,少量母血少量母血渗入胎儿血循环中而造成的感染。渗入胎儿血循环中而造成的感染。n产时传播是母婴传播产时传播是母婴传播最主要最主要的途径。的途径。产后传播产后传播n即通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活上的密切即通过接触母亲唾液、母乳喂养和其他生活上的密切接触而传播。接触而传播。n母乳母乳在母婴传播中的作用尚有争议，主要有以下在母婴传播中的作用尚有争议，主要有以下观点观点:1、HBeAg阳性母亲母乳中阳性母亲母乳中DNA含量较高含量较高,与其血清与其血清中中DNA有关有关;2、初乳中、初乳中HBVDNA较高较高,而而24h后多数母乳未检测后多数母乳未检测到到HBV;3
8、、联合免疫后是否母乳喂养对婴儿、联合免疫后是否母乳喂养对婴儿HBV感染发生并感染发生并无明显差别。无明显差别。u目前有关专家认为婴儿出生后只要接受免疫目前有关专家认为婴儿出生后只要接受免疫,不劝阻不劝阻AsC母亲哺乳母亲哺乳,但对于血清学标志物但对于血清学标志物HBsAg、HBeAg及及HBcAg阳性母亲喂奶需慎重考虑。阳性母亲喂奶需慎重考虑。小结小结u产时和产后传播被认为是母婴传播产时和产后传播被认为是母婴传播主要方式。主要方式。经固相放射免疫法对经固相放射免疫法对HBV感染的母婴配对感染的母婴配对研究研究,发现新生儿胃内容物发现新生儿胃内容物HBsAg检测率为检测率为95%,乳汁为乳汁为7
9、0%,脐血为脐血为50%,羊水为羊水为33%;用用PCR法检测法检测HBVDNA阳性率阳性率,脐血为脐血为42.9%,母母乳为乳为37.5%,母亲唾液为母亲唾液为10.7%。因此婴儿分娩。因此婴儿分娩过程及产后与母亲的密切接触被认为是高危新过程及产后与母亲的密切接触被认为是高危新生儿感染生儿感染HBV的主要方式的主要方式,同时也表现在同时也表现在HBV感染有家族聚集性。感染有家族聚集性。慢性慢性HBV携带孕妇是否可以携带孕妇是否可以 作为作为剖宫产剖宫产的指征？的指征？n既然产时感染是目前母婴传播的主要途径既然产时感染是目前母婴传播的主要途径,那那么从理论上讲剖宫产可减少新生儿通过产道时么从理
10、论上讲剖宫产可减少新生儿通过产道时吞入有传染性的母亲分泌物和血液的危险。但吞入有传染性的母亲分泌物和血液的危险。但对剖宫产能否减少母婴传播免疫失败有不同的对剖宫产能否减少母婴传播免疫失败有不同的看法。看法。n目前并目前并无确切证据表明剖宫产能进一步减少免无确切证据表明剖宫产能进一步减少免疫阻断失败率疫阻断失败率,因此慢性因此慢性HBV携带孕妇尚不能携带孕妇尚不能作为剖宫产的指征。作为剖宫产的指征。母婴传播阻断母婴传播阻断n 广泛宣传广泛宣传 向向HBsAg阳性的育龄妇女广泛阳性的育龄妇女广泛宣传有关防止宣传有关防止HBV母婴传播的知识母婴传播的知识,应将应将HBV血清学标志物检测列入产前常规检
11、查项目。血清学标志物检测列入产前常规检查项目。n免疫阻断免疫阻断 目前预防乙肝母婴传播较有效的目前预防乙肝母婴传播较有效的措施是乙肝免疫球蛋白措施是乙肝免疫球蛋白(HBIG)和和乙肝疫苗乙肝疫苗联合联合免疫。免疫。联合免疫的优势联合免疫的优势n仅使用乙肝疫苗进行免疫仅使用乙肝疫苗进行免疫,由于抗由于抗-HBs产生需要一定产生需要一定的时间的时间,一般在完成一般在完成3针免疫后针免疫后12月才能产生足够的月才能产生足够的保护性抗体保护性抗体,因此在婴儿半岁内因此在婴儿半岁内,有一段有一段免疫空白时间免疫空白时间,增加了乙肝母婴传播的机会增加了乙肝母婴传播的机会,降低了保护率。降低了保护率。n乙肝
12、免疫球蛋白乙肝免疫球蛋白系经乙肝疫苗免疫健康人后采集的高系经乙肝疫苗免疫健康人后采集的高效价血浆或血清分离提取制备的高效价免疫球蛋白制效价血浆或血清分离提取制备的高效价免疫球蛋白制剂剂,属属被动抗体被动抗体,它主要激活补体系统它主要激活补体系统,在血液、细胞外在血液、细胞外液或粘膜表面与侵入体内的病毒起中和作用液或粘膜表面与侵入体内的病毒起中和作用,并能使感并能使感染细胞释放出的染细胞释放出的HBV在进入未感染细胞之前被清除在进入未感染细胞之前被清除,从从而防止和减少正常细胞的感染及病毒在体内的复制。而防止和减少正常细胞的感染及病毒在体内的复制。具体方案如下：具体方案如下：l(1)(1)、对于
13、、对于HBsAg(+)HBsAg(+)、HBeAg(-)HBeAg(-)孕妇所生婴儿孕妇所生婴儿,应用应用乙肝疫苗预防乙肝疫苗预防,每次每次5g,按按0、第、第1月、第月、第6月程序接种。月程序接种。l(2)(2)、对于、对于HBsAg(+)HBsAg(+)、HBeAg(+)HBeAg(+)孕妇所生婴儿孕妇所生婴儿,应用应用联合主动被动免疫联合主动被动免疫即即HBIG+HBIG+乙肝疫苗乙肝疫苗(HBIG(HBIG生后或生后或12h12h内给予内给予,剂量剂量100100200IU,200IU,乙肝疫苗乙肝疫苗24h24h内、在不同部位给予内、在不同部位给予,2,2周后再予周后再予HBIG10
14、0HBIG100200IU),200IU),保护率保护率92%92%95%;95%;若单用乙肝疫苗若单用乙肝疫苗,保保护率仅为护率仅为70%70%。母婴传播阻断失败原因母婴传播阻断失败原因n10%20%儿童阻断失败儿童阻断失败n 阻断失败阻断失败是指按照国际通用的是指按照国际通用的0、1、6个月个月方案全程接种乙肝疫苗或联合主动被动免疫方案全程接种乙肝疫苗或联合主动被动免疫,婴儿血清中抗婴儿血清中抗HBs始终阴性或其滴度达不到始终阴性或其滴度达不到保护水平保护水平(抗抗HBs10IU/L)。n母婴传播阻断母婴传播阻断失败原因失败原因为为:1、宫内传播、宫内传播 2、机体因素、机体因素 3、病毒
15、变异、病毒变异 1、宫内传播、宫内传播n应用乙肝疫苗和应用乙肝疫苗和(或或)HBIG可阻断产时、产后所致母婴可阻断产时、产后所致母婴传播传播,但对宫内传播则无能为力。但对宫内传播则无能为力。n研究证明其机制为免疫耐受研究证明其机制为免疫耐受免疫耐受免疫耐受是机体免疫是机体免疫系统在接触某种抗原产生的特异性免疫无应答状态系统在接触某种抗原产生的特异性免疫无应答状态,个个体发育越早体发育越早,免疫耐受诱导成功率越高。免疫耐受诱导成功率越高。nHBV宫内感染可造成特异性刺激时抗原提呈细胞和宫内感染可造成特异性刺激时抗原提呈细胞和Th1、Th2型细胞因子型细胞因子反应均呈低下反应均呈低下Th1型细胞因
16、型细胞因子低下使机体不能清除病毒、子低下使机体不能清除病毒、Th2型细胞因子低下与机型细胞因子低下与机体对乙肝疫苗的无应答、不能产生抗体对乙肝疫苗的无应答、不能产生抗HBs有关。有关。n宫内传播是导致婴儿出生后乙肝疫苗接种失败的主要宫内传播是导致婴儿出生后乙肝疫苗接种失败的主要原因。原因。2、机体因素、机体因素n乙肝疫苗应答表现为主要组织相容性复合体乙肝疫苗应答表现为主要组织相容性复合体(MHC)依赖的显性遗传依赖的显性遗传,研究表明不同地区无研究表明不同地区无(低低)应答者的应答者的MHC表现型不相同表现型不相同,推测可能推测可能与与这些这些MHC表现型机体抗原特异性表现型机体抗原特异性Th
17、细胞活性细胞活性的缺陷有关。的缺陷有关。n另外另外HIV、HCV、CMV等感染后等感染后,使机体免疫使机体免疫功能低下功能低下,对乙肝疫苗也可能呈无对乙肝疫苗也可能呈无(低低)应答。应答。3、病毒变异、病毒变异n1990年意大利学者年意大利学者Carman首次报道使用乙肝首次报道使用乙肝疫苗后出现疫苗后出现a决定簇变异逃逸变异株决定簇变异逃逸变异株,S基因变基因变异特别是异特别是a决定簇变异决定簇变异引起广泛重视。引起广泛重视。n已发现多个变异位点已发现多个变异位点,其中最常见是其中最常见是HBV第第587位碱基鸟嘌呤位碱基鸟嘌呤(G)被腺嘌呤被腺嘌呤(A)代替代替,导致导致HBsAg第第14
18、5位甘氨酸被精氨酸替代位甘氨酸被精氨酸替代(位于位于a决决定簇内定簇内)这些变异均可使这些变异均可使a决定簇二级或三决定簇二级或三级结构改变级结构改变,成为免疫逃逸变异株以抵抗成为免疫逃逸变异株以抵抗HBV疫苗。疫苗。a决定簇变异的主要人群决定簇变异的主要人群n迄今为止迄今为止,绝大多数报道的绝大多数报道的a决定簇变异均来自决定簇变异均来自HBV感染母亲并进行免疫学预防的儿童感染母亲并进行免疫学预防的儿童,其机其机制可能为制可能为:(1)变异株为母亲体内的少数株变异株为母亲体内的少数株,经经垂直传播给婴儿垂直传播给婴儿,经免疫选择成为婴儿体内优经免疫选择成为婴儿体内优势株势株;(2)母亲体内并
19、无这种变异株母亲体内并无这种变异株,在主动免在主动免疫、被动免疫压力下疫、被动免疫压力下,野毒株在婴儿体内发生野毒株在婴儿体内发生变异变异这些免疫逃逸株不同程度地改变这些免疫逃逸株不同程度地改变HBsAg抗原性。抗原性。nS基因变异给乙肝疫苗的研制提出新的课题。基因变异给乙肝疫苗的研制提出新的课题。进一步减少免疫失败的措施进一步减少免疫失败的措施1n减少母亲减少母亲HBV感染，加强婚前感染，加强婚前HBV标志物检查标志物检查l 性传播性传播对易感妇女对易感妇女,尤其是配偶尤其是配偶HBsAg阳阳性的妇女进行乙肝疫苗接种；性的妇女进行乙肝疫苗接种；l孕期和哺乳期的妇女并不是乙肝疫苗接种的禁孕期和
20、哺乳期的妇女并不是乙肝疫苗接种的禁忌证忌证美国妇产科学院美国妇产科学院(ACOG)和免疫接种顾和免疫接种顾问委员会问委员会(ACIP)都推荐对高危都推荐对高危(家庭中有家庭中有HBV感染者感染者)的孕妇和乳母接种乙肝疫苗的孕妇和乳母接种乙肝疫苗,以减少婴以减少婴儿受感染的危险。儿受感染的危险。进一步减少免疫失败的措施进一步减少免疫失败的措施2n 减少母血中减少母血中HBV含量含量n当血清当血清HBVDNA含量很高时含量很高时,即使主、被动联合免疫也即使主、被动联合免疫也不能阻断其母婴传播。不能阻断其母婴传播。n许多文章呼吁许多文章呼吁HBeAg阳性女性应采取避孕措施阳性女性应采取避孕措施,待血
21、待血中病毒含量降低或经治疗后病毒滴度明显下降或中病毒含量降低或经治疗后病毒滴度明显下降或HBeAg阴转后再考虑妊娠，这种想法常常阴转后再考虑妊娠，这种想法常常难以实现难以实现。因为因为一方面一方面慢性携带者的慢性携带者的HBV复制相对稳定复制相对稳定,e抗原的抗原的自然转换率很低自然转换率很低;另一方面另一方面,现有的治疗措施的效果并现有的治疗措施的效果并不如人意。（不如人意。（IFNa治疗治疗费用昂贵费用昂贵,对有转氨酶升高对有转氨酶升高的患者的患者HBeAg转换率也只有转换率也只有30%40%,对转氨酶正常对转氨酶正常的亚洲患者的亚洲患者HBeAg转换率更低。转换率更低。拉米夫定拉米夫定停
22、药后停药后迅速反跳）迅速反跳）新的阻断方法之展望新的阻断方法之展望1n 朱启等对朱启等对HBeAg阳性孕妇于阳性孕妇于妊娠妊娠28周周开开始始每每4周周肌注肌注HBIG200400IU,研究证明研究证明可减少新生儿宫内感染可减少新生儿宫内感染,宫内感染率可下宫内感染率可下降降8%10%,推测可能与降低母体外周血推测可能与降低母体外周血中中HBVDNA滴度有关滴度有关,而孕妇无不良反应而孕妇无不良反应n 但该方法还需进行大样本、多中心研究。但该方法还需进行大样本、多中心研究。新的阻断方法之展望新的阻断方法之展望2n有报道有报道HBsAg阳性孕妇自阳性孕妇自妊娠妊娠20周周起起多次注多次注射射HB
23、IG,新生儿出生时新生儿出生时HBsAb阳性率高达阳性率高达91.42%。n所以所以,有人认为对于乙肝五项检测结果中有人认为对于乙肝五项检测结果中双阳双阳的孕妇的孕妇,应及早加强被动免疫应及早加强被动免疫,应从孕应从孕20周即开周即开始每月注射始每月注射HBIG200IU,降低孕妇降低孕妇HBsAg的滴的滴度度,降低传染性降低传染性,同时使胎儿及早获得被动免疫同时使胎儿及早获得被动免疫,增加抗感染能力增加抗感染能力,可更有效阻断乙肝病毒的母可更有效阻断乙肝病毒的母婴传播。婴传播。新的阻断方法之展望新的阻断方法之展望3n在改进乙肝疫苗方面在改进乙肝疫苗方面,主要集中在主要集中在研制结合前研制结合
24、前S2蛋白的蛋白的乙肝疫苗和乙肝疫苗和HB/DNA疫苗疫苗。nHB/DNA疫苗是由抗原基因和作为真核细胞表达载体疫苗是由抗原基因和作为真核细胞表达载体的质粒组成的质粒组成,接种后有宿主细胞表达蛋白质抗原接种后有宿主细胞表达蛋白质抗原,并与并与MHC结合引发细胞免疫和体液免疫结合引发细胞免疫和体液免疫,但因其持续表达、但因其持续表达、可能产生抗可能产生抗DNA抗体及可能与宿主细胞整合而致细胞抗体及可能与宿主细胞整合而致细胞转化转化,故其安全性值得顾虑。故其安全性值得顾虑。n前前S2蛋白位于蛋白位于HBsAg的上游的上游,其抗原性较其抗原性较HBsAg更强更强,结合前结合前S2乙肝疫苗主要优点为早
25、期抗体应答、能克服乙肝疫苗主要优点为早期抗体应答、能克服现用乙肝疫苗不能保护现用乙肝疫苗不能保护S基因变异株感染这一缺点基因变异株感染这一缺点,是是一种有前景疫苗一种有前景疫苗,但广泛使用尚需一定时间。但广泛使用尚需一定时间。新的阻断方法之展望新的阻断方法之展望4n国外有应用国外有应用拉米夫定拉米夫定治疗孕妇乙型肝炎患者取治疗孕妇乙型肝炎患者取得良好效果的报道。得良好效果的报道。n多数临床小样本试验研究表明多数临床小样本试验研究表明,拉米夫定可以拉米夫定可以减少宫内传播率减少宫内传播率,也有助于降低妊娠并发症。也有助于降低妊娠并发症。n也有临床试验表明也有临床试验表明,拉米夫定可以减少母婴垂拉
26、米夫定可以减少母婴垂直传播直传播,但与乙肝免疫球蛋白接种比但与乙肝免疫球蛋白接种比,对减少宫对减少宫内传播率无明显差别。内传播率无明显差别。奋斗目标奋斗目标n国家卫生部疾病控制司提出未来的国家卫生部疾病控制司提出未来的1010年年中进一中进一 步采取步采取免疫预防为主、防治兼顾免疫预防为主、防治兼顾的综合措施。的综合措施。优先保护新生儿和重点人群优先保护新生儿和重点人群,有效遏制乙肝高有效遏制乙肝高流行状态流行状态,至至20152015年年使我国人群乙肝发病率和使我国人群乙肝发病率和表面抗原携带率有显著下降。让我们不懈努力表面抗原携带率有显著下降。让我们不懈努力来实现使来实现使1010岁以下儿童岁以下儿童HBsAgHBsAg携带率降至携带率降至1%1%以以下等具体目标。下等具体目标。谢谢大家！谢谢大家！