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1、肺癌的全球影响肺癌的全球影响1 肺癌是发病率和死亡率最高的肿瘤之一2 其中80%以上是非小细胞肺癌3由于60-70%患者在诊断时已是晚期，故也是疗效得不到提高的主要因素4 晚期NSCLC的病程为4-6月第1页/共36页晚期非小细胞肺癌一线治疗策略化疗在晚期NSCLC的应用三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较靶向治疗的解读第2页/共36页晚期NSCLC治疗的转折荟萃分析显示：晚期NSCLC含铂化疗方案优于支持治疗NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.BMJ.1995;311(7010):899-909.第3页/共36页以铂类为基础的三代化疗药仍是NS
2、CLC一线治疗基石StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9503Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX
3、 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.4414638第4页/共36页晚期非小细胞肺癌一线治疗策略化疗在晚期NSCLC的应用三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较 *总体疗效等指标的比较*不同病理类型疗效的比较靶向治疗的解读第5页/共36页ECOG 1594试验设计分层因素:病情发展程度(IIIB vs IV 或复发)PS(0,1 vs 2)体重减轻(Y/N)脑转移(Y/N)紫杉醇 135 mg/m2 d 1 顺铂 75 mg/m2 d 2紫杉醇 225 mg/m2 d 1卡铂 AUC=6 d 1泰索帝 75 mg/m2
4、d 1顺铂 75 mg/m2 d 1顺铂 100 mg/m2 d 1健择 1,000 mg/m2 d 1,8,15A组*q 3 wk D组q 3 wkC组q 3 wkB组q 4 wk随机分组N=1155*对照组Schiller et al.N Engl J Med.2002;346:92-98.第6页/共36页NSCLC一线化疗方案的选择(E1594):三代新药与铂类联合疗效相当 总生存12个月第7页/共36页ECOG 1594：健择/顺铂方案的TTP时间显著长于其他方案紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂健择健择/顺铂顺铂多西他赛多西他赛/顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂剂量剂量(mg/m2)135(24h
5、)/751000(1,8,15)/10075/75225/AUC6方案方案Q3wQ4wQ3wQ3wN288288289290ORR(%)21.322.017.316.3MST(月月)7.88.17.48.1TTP(月月)3.44.2*3.73.11YS(%)31363134*p=0.001Schiller et al.,NEJM,346:2,92-98,2002.第8页/共36页2005年荟萃分析研究设计T.Le Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.健择健择+铂铂其他含铂方案Vs.研究对象:所有在晚期非小细胞肺癌中比较含健择铂类化疗与其他含铂化疗
6、的单个研究研究目的：评估是否有一种治疗方案在晚期非小细胞肺癌中有优势第9页/共36页2005年荟萃分析：研究设计亚组1第1或2代含铂化疗方案5项研究(1752例患者)亚组2第3代含铂化疗方案8项研究(2804例患者)主要分析所有以铂类为基础的化疗方案比较(13项研究,4556例患者)Le Chevalier et al Lung Cancer,47,69-80,2005.第10页/共36页健择/铂类方案(N=1739)其它含铂方案(N=2510)疾病无进展生存期(PFS)2005年荟萃分析T.Le Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.5.1月 v
7、s.4.4月p0.001研究结果：第11页/共36页健择/顺铂方案(N=1861)含铂其他方案(N=2695)总生存期（OS）T.Le Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.9.0月 vs.8.2月p0.001研究结果：2005年荟萃分析第12页/共36页PFSOS顺铂单药或第顺铂单药或第1、2代代药物联合铂类方案药物联合铂类方案0.85(0.77-0.94)*0.89(0.82-0.96)*第第3代药物联合铂类代药物联合铂类方案方案0.84(0.76-0.94)*0.93(0.86-1.01)亚组分析：风险比(HR,95%CI)*p0.05T.L
8、e Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.研究结果：2005年荟萃分析第13页/共36页2007年荟萃分析 研究设计通过缓解率和疾病进展率两个指标评价 Docetaxel(D)Gemcitabine(G)Paclitaxel(P)Vinorelbine(V)对晚期非小细胞肺癌一线化疗疗效的相对影响共汇聚45项临床研究，11867例患者Grossi et al,The Oncologist 2009,14(5):497-510.第14页/共36页2007年荟萃分析 研究结果：含健择方案显著降低疾病进展风险Grossi et al,The Oncolo
9、gist 2009,14(5):497-510.0.60.81.01.21.4G vs non-GD vs non-DV vs non-VP vs non-POdds Ratio for ProgressionG,P,D,V containing betterG,P,D,V free betterP=0.005P=0.16P=0.69P=0.0008第15页/共36页20072007年荟萃分析年荟萃分析研究结论（疾病进展风险）研究结论（疾病进展风险）Grossi et al,Journal of Thoracic Oncology 2007,2(8):S339.含健择方含健择方案案含多烯紫杉醇
10、方含多烯紫杉醇方案案含长春瑞滨方含长春瑞滨方案案含紫杉醇方含紫杉醇方案案疾病进展风疾病进展风险险14%14%7%7%6%6%21%21%p p值值0.0160.0160.280.28NSNS0.00450.0045晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗方案选择：一线治疗方案选择：含健择方案显著降低疾病进展风险达含健择方案显著降低疾病进展风险达14%14%含紫杉醇方案显著增加疾病进展风险达含紫杉醇方案显著增加疾病进展风险达21%21%第16页/共36页5项非小细胞肺癌随机试验中健择-顺铂的有效性病人数TTPMST一年ORR(mo)(mo)生存率Scagliotti(21d)205 5.39.837
11、%30%EORTC(21d)160 5.68.832.6%36%Alberola(21d)166 6.28.734.6%43.4%ECOG1594(28d)288 4.28.136%22%Sandler(28d)260 5.29.039%26%ASCO2001ASCO2000多项临床研究证实健择疗效具有高度的一致性第17页/共36页随机、IIIIII期、非劣效性设计试验IIIB/IVIIIB/IV期NSCLCNSCLC一线治疗每3 3周方案，最多6 6个周期随机因素ECOG PS ECOG PS 分期 脑转移史 性别病理学类型组织学 Vs.Vs.细胞学JMDBJMDB研究设计-不同病理类型疗效
12、的比较随随机机分分组组力比泰力比泰 (n=862)(n=862)500 mg/m500 mg/m2 2 IV IV 每每3 3周周+顺铂顺铂 75 mg/m75 mg/m2 2 D1 D1健择健择 (n=863)(n=863)1250 mg/m1250 mg/m2 2 D1,D8 D1,D8 +顺铂顺铂 75 mg/m75 mg/m2 2 第第1 1天天Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008.第18页/共36页JMDB:不同病理类型生存曲线分析Nonsquamous*(n=1252)
13、Squamous(n=473)Survival Time(months)Survival Probability*Nonsquamous=adenocarcinoma,large cell carcinoma,and other/indeterminate NSCLC histologyPemetrexed+cisplatin*Median OS:11.8 mosGemcitabine+cisplatin*Median OS:10.4 mosHR=0.844(95%CI:0.740.96)p=0.011 Pemetrexed+cisplatinMedian OS:9.4 mosGemcitab
14、ine+cisplatinMedian OS:10.8 mosHR=1.229(95%CI:1.001.51)p=0.051 Scagliotti GV,et al,J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51第19页/共36页健择对不同组织学类型的NSCLC具有一致卓越的疗效共有1725例患者入组的III期临床研究显示：健择治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效同样卓越总体生存期（月）中位总生存期 GC 非鳞癌 10.4个月 GC 鳞癌 10.8个月生存概率Scagliotti GV,et al,J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51.第20页/
15、共36页小结合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存上的差异，与其他铂类方案相比，健择/铂类联合方案具有更长的总生存期和疾病无进展生存期与其他三代化疗药物相比，健择可显著降低疾病进展风险，证明含健择方案可带来卓越的疾病控制，是晚期NSCLC患者一线治疗更好选择培美曲塞对于非鳞癌的疗效优于鳞癌，吉西他滨对于NSCLC的病理类型没有明显选择性。第21页/共36页晚期非小细胞肺癌一线治疗策略化疗在晚期NSCLC的应用三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较靶向治疗的解读 *铂类联合三代化疗药物组成的二药方案+靶向药物 *EGFR-TKI是否可以用于一线治疗第22页/
16、共36页ECOG4599 TRIAL(III期随机)878例NSCLC未行化疗非肺鳞癌无咯血无脑转移随 机 入 组卡铂 AUC 6紫杉醇 200mg/m2贝伐单抗15mg/kg卡铂 AUC 6紫杉醇200mg/m2 RR PFS OS 29%6.4m 12.3m 13%4.8m 10.3m p0.0001 0.0001 =0.013(死亡23 VS 9)Sandler AB.ASCO 2005,Abs LBA4E4599 目前是唯一的1个NSCLC中化疗和抗血管靶向单抗药物联合阳性结果的随机试验第23页/共36页顺铂/长春瑞滨/C225 VS 顺铂/长春瑞滨III期随机试验(FLEX)R Pi
17、rker A.ASCO,2008,PartII,1006s,Abs 3.1125例NSCLC IIIB-IV期ECOG PS 0-2ChemonaiveEGFR 可测得阳性 随机入组C225 400mg/m/d1C225 250mg/m/weeklyN 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1N 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1主要终点OS第24页/共36页顺铂/长春瑞滨/C225 VS 顺铂/长春瑞滨III期随机试验 中位生存 中位生存 HR P 试验组 对照组 (95%C)所有患者 11.3 10.1 0.871(0.762-0.996)0.0441腺癌(412)12 10
18、.2 0.809(0.644-1.016)0.0673鳞癌(347)10.2 8.9 0.794(0.626-1.007)0.0567欧美人种(954)10.5 9.1 0.800(0.692-0.924)0.0025亚洲人种(121)17.6 20.4 1.179(0.730-1.905)0.4992FLEX研究是第一项证实靶向药物（EGFR抑制剂）与化疗联用可延长晚期NSCLC患者生存的临床研究。第25页/共36页IPASS研究 研究设计：吉非替尼250 mg/day卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*入组患者既往未接受化疗年龄18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期12周PS
19、 0-2可测量的IIIB/IV期病灶观察终点主要终点无进展生存期PFS(非劣效性)次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性探索性终点-生物标记物-EGFR突变-EGFR基因拷贝数-EGFR蛋白表达Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.第26页/共36页IPASS研究吉非替尼EGFR M+(n=132)吉非替尼EGFR M-(n=91)卡铂/紫杉醇EGFR M+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFR M-(n=85)1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.00 04 48 81212161620202
20、424Time(months)Time(months)EGFR野生型EGFR突变型化疗不受突变影响而TKI受之影响研究结果:吉非替尼只对EGFR突变患者有效第27页/共36页IPASS研究 Gefitinib Carboplatin/paclitaxelEGFR M+odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013 总体反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%研究结果:EGFR野生型的患者缓解率为1
21、.1%Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.第28页/共36页2105例患者进行EGFR筛查350例患者携带EGFR突变(16.6%)217例患者接受厄洛替尼治疗一线：113例(52.1%)二线：104例(47.9%)Rosell,et al.N Engl J Med 2009;361(3):958-67.EGFR突变患者，一线使用TKI药物与二线使用TKI药物的生存时间无显著差异第29页/共36页一线一线二二/三线三线PFS(m)1413P=0.62OS(m)*2827P0.67*生存期从服用厄洛替尼开始计算至死亡或生存期从服用厄洛替尼开始计算至
22、死亡或最后一次随访最后一次随访EGFR突变患者，一线使用TKI药物与二线使用TKI药物的生存时间无显著差异Rosell,et al.N Engl J Med 2009;361(3):958-67.研究结果：第30页/共36页2009ASCO IV期NSCLC指南更新：一线治疗l铂类联合三代化疗药物组成的二药方案+靶向药物是晚期NSCLC的一线治疗方案，但有其适用条件lE4599和FLEX是目前为止2个化疗和靶向单抗（贝伐和西 妥昔）联合和单纯化疗比较有生存获益的试验：化疗联合贝伐单抗能使非鳞癌NSCLC患者获益.化疗联合西妥昔单抗能使EGFR 表达NSCLC患者获益 FLEX相似研究显示EGF
23、R-FISH阴性患者可能不从西妥昔中获益l 任何加用靶向药物治疗的患者都应符合试验中的入组条件才可得出同样的获益结果第31页/共36页EGFR-TKI靶向药物对IV期患者的总生存期、无进展生存期、毒性和生活质量/症状改善的获益如何？没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的患者对于EGFR突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种选择如果患者EGFR突变阴性或状态未知，应首选化疗2009ASCO IV期NSCLC指南更新：一线治疗Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.第32页/共36页总 结三代化疗含铂双药方案依然是NSCL
24、C患者一线治疗的基石铂类联合三代化疗药物组成的二药方案+靶向药物是晚期NSCLC的一线治疗方案(符合治疗条件)EGFR突变阴性或状态未知的患者，首先接受的治疗应为化疗即使EGFR突变的患者，由于一线使用TKI药物与二线使用TKI药物的生存期无显著差异，可让患者先进行化疗可以根据组织学的不同，选择健择或力比泰联合的含铂双药方案第33页/共36页第34页/共36页晚期NSCLC一线治疗策略NSCLCBJC 1995化疗 VS BSCNSCLC铂二联非鳞癌2005ASCOE4599铂二联/贝伐2007WCLCJMBD力比泰/顺铂 VS健择/顺铂2008ASCOFLEX爱必妥/化疗VS 化疗不吸烟腺癌2008ESMOIPASS易瑞沙VS化疗EGFR+标准治疗基础治疗不同组织学第35页/共36页