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1、会计学1晚期晚期(wnq)非小细胞肺癌的一线治疗策略非小细胞肺癌的一线治疗策略第一页，共35页。肺癌肺癌(fi i)(fi i)的全球影响的全球影响1 肺癌(fi i)是发病率和死亡率最高的肿瘤之一2 其中80%以上是非小细胞肺癌(fi i)3由于60-70%患者在诊断时已是晚期，故也是疗效得不到提高的主要因素4 晚期NSCLC的病程为4-6月第1页/共36页第二页，共35页。晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌(fi i)一线治疗策略一线治疗策略 化疗在晚期化疗在晚期NSCLCNSCLC的应用的应用(yngyng)(yngyng)三代化疗药物在晚期三代化疗药物在晚期NSCLCNSCLC中的应用中
2、的应用(yngyng)(yngyng)比较比较 靶向治疗的解读靶向治疗的解读第2页/共36页第三页，共35页。晚期晚期NSCLC治疗治疗(zhlio)的转的转折折n n荟萃分析显示：晚期荟萃分析显示：晚期NSCLCNSCLC含铂化疗方案优于支含铂化疗方案优于支持持(zhch)(zhch)治疗治疗NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.BMJ.1995;311(7010):899-909.第3页/共36页第四页，共35页。以铂类为基础的三代化疗以铂类为基础的三代化疗药仍是药仍是NSCLC一线治疗一线治疗(zhlio)基石基石StudyDrugs#Pts%,
3、St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG 9503Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG 1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX 326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb4
4、0440840267676725322410.111.39.4414638第4页/共36页第五页，共35页。晚期非小细胞肺癌一线治晚期非小细胞肺癌一线治疗疗(zhlio)策略策略n n化疗在晚期化疗在晚期NSCLCNSCLC的应用的应用n n三代化疗药物在晚期三代化疗药物在晚期NSCLCNSCLC中的应用比较中的应用比较n n *总体疗效等指标的比较总体疗效等指标的比较*不同病理不同病理(bngl(bngl)类型疗效的比较类型疗效的比较n n靶向治疗的解读靶向治疗的解读第5页/共36页第六页，共35页。ECOG 1594n n试验试验(shyn)(shyn)设计设计分层因素分层因素:病情发展程
5、度病情发展程度(chngd)(IIIB vs IV 或复发或复发)PS(0,1 vs 2)体重减轻体重减轻(Y/N)脑转移脑转移(Y/N)紫杉醇紫杉醇 135 mg/m2 d 1 顺铂顺铂 75 mg/m2 d 2紫杉醇紫杉醇 225 mg/m2 d 1卡铂卡铂 AUC=6 d 1泰索帝泰索帝 75 mg/m2 d 1顺铂顺铂 75 mg/m2 d 1顺铂顺铂 100 mg/m2 d 1健择健择 1,000 mg/m2 d 1,8,15A组组*q 3 wk D组组q 3 wkC组组q 3 wkB组组q 4 wk随机随机(su j)分组分组N=1155*对照组对照组Schiller et al.
6、N Engl J Med.2002;346:92-98.第6页/共36页第七页，共35页。NSCLC一线化疗方案一线化疗方案(fng n)的选择的选择(E1594):三代三代新药与铂类联合疗效相当新药与铂类联合疗效相当 总生存总生存12个月个月第7页/共36页第八页，共35页。ECOG 1594：健择：健择/顺铂方案顺铂方案(fng n)的的TTP时间时间显著长于其他方案显著长于其他方案(fng n)紫杉醇紫杉醇/顺铂顺铂健择健择/顺铂顺铂多西他赛多西他赛/顺铂顺铂紫杉醇紫杉醇/卡铂卡铂剂量剂量(mg/m2)135(24h)/751000(1,8,15)/10075/75225/AUC6方案方
7、案Q3wQ4wQ3wQ3wN288288289290ORR(%)21.322.017.316.3MST(月月)7.88.17.48.1TTP(月月)3.44.2*3.73.11YS(%)31363134*p=0.001Schiller et al.,NEJM,346:2,92-98,2002.第8页/共36页第九页，共35页。2005年荟萃年荟萃(hucu)分分析析n n研究研究(ynji)(ynji)设计设计T.Le Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.健择健择+铂铂其他其他(qt)含铂方案含铂方案Vs.研究对象研究对象:所有在晚期非小细胞肺癌
8、中比较含健择所有在晚期非小细胞肺癌中比较含健择铂类化疗与其他含铂化疗的单个研究铂类化疗与其他含铂化疗的单个研究研究目的：研究目的：评估是否有一种治疗方案评估是否有一种治疗方案在晚期非小细胞肺癌中有优势在晚期非小细胞肺癌中有优势第9页/共36页第十页，共35页。2005年荟萃分析：研究年荟萃分析：研究(ynji)设计设计亚组亚组1第第1或或2代含铂化疗方案代含铂化疗方案5项研究项研究(1752例患者例患者)亚组亚组2第第3代含铂化疗方案代含铂化疗方案8项研究项研究(2804例患者例患者)主要分析主要分析所有以铂类为基础的化疗方案比较所有以铂类为基础的化疗方案比较(13项研究项研究,4556例患者
9、例患者)Le Chevalier et al Lung Cancer,47,69-80,2005.第10页/共36页第十一页，共35页。健择健择/铂类方案铂类方案(N=1739)其它含铂方案其它含铂方案(N=2510)疾病疾病(jbng)无进展生存期无进展生存期(PFS)2005年荟萃年荟萃(hucu)分析分析T.Le Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.5.1月月 vs.4.4月月p0.001研究研究(ynji)结果：结果：第11页/共36页第十二页，共35页。健择健择/顺铂方案顺铂方案(N=1861)含铂其他方案含铂其他方案(N=2695)总
10、生存期（总生存期（OS）T.Le Chevalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.9.0月月 vs.8.2月月p0.001研究研究(ynji)结果：结果：2005年荟萃年荟萃(hucu)分析分析第12页/共36页第十三页，共35页。PFSOS顺铂单药或第顺铂单药或第1、2代代药物联合铂类方案药物联合铂类方案0.85(0.77-0.94)*0.89(0.82-0.96)*第第3代药物联合铂类代药物联合铂类方案方案0.84(0.76-0.94)*0.93(0.86-1.01)亚组分析亚组分析(fnx)：风险比：风险比(HR,95%CI)*p0.05T.Le Ch
11、evalier et al.Lung Cancer.2005;47:69-80.研究研究(ynji)结果：结果：2005年荟萃年荟萃(hucu)分析分析第13页/共36页第十四页，共35页。2007年荟萃年荟萃(hucu)分分析析 研究设计研究设计 通过缓解率和疾病进展率两个指标评价通过缓解率和疾病进展率两个指标评价 Docetaxel(D)Docetaxel(D)Gemcitabine(G)Gemcitabine(G)Paclitaxel(P)Paclitaxel(P)Vinorelbine(V)Vinorelbine(V)对晚期非小细胞肺癌一线化疗疗效的相对影响对晚期非小细胞肺癌一线化疗疗
12、效的相对影响 共汇聚共汇聚4545项临床项临床(ln chun(ln chun)研究，研究，1186711867例患者例患者Grossi et al,The Oncologist 2009,14(5):497-510.第14页/共36页第十五页，共35页。2007年荟萃年荟萃(hucu)分析分析n n 研究结果(ji gu)：含健择方案显著降低疾病进展风险Grossi et al,The Oncologist 2009,14(5):497-510.0.60.81.01.21.4G vs non-GD vs non-DV vs non-VP vs non-POdds Ratio for Prog
13、ressionG,P,D,V containing betterG,P,D,V free betterP=0.005P=0.16P=0.69P=0.0008第15页/共36页第十六页，共35页。20072007年荟萃年荟萃(hucu)(hucu)分析分析研究结论（疾病进展风险）研究结论（疾病进展风险）Grossi et al,Journal of Thoracic Oncology 2007,2(8):S339.含健择方含健择方案案含多烯紫杉醇方含多烯紫杉醇方案案含长春瑞滨方含长春瑞滨方案案含紫杉醇方含紫杉醇方案案疾病进展风疾病进展风险险14%14%7%7%6%6%21%21%p p值值0.0
14、160.0160.280.28NSNS0.00450.0045晚期晚期NSCLCNSCLC一线治疗方案选择：一线治疗方案选择：含健择方案显著降低疾病进展风险含健择方案显著降低疾病进展风险(fngxin)(fngxin)达达14%14%含紫杉醇方案显著增加疾病进展风险含紫杉醇方案显著增加疾病进展风险(fngxin)(fngxin)达达21%21%第16页/共36页第十七页，共35页。5项非小细胞项非小细胞(xbo)肺癌随机试验中健择肺癌随机试验中健择-顺铂的有效性顺铂的有效性病人数病人数TTPMST一年一年ORR(mo)(mo)生存率生存率Scagliotti(21d)205 5.39.837%
15、30%EORTC(21d)160 5.68.832.6%36%Alberola(21d)166 6.28.734.6%43.4%ECOG1594(28d)288 4.28.136%22%Sandler(28d)260 5.29.039%26%ASCO2001ASCO2000多项临床研究证实健择多项临床研究证实健择疗效疗效(lioxio)具有高度的一致性具有高度的一致性第17页/共36页第十八页，共35页。随机、随机、IIIIII期、非劣效性设计试验期、非劣效性设计试验IIIB/IVIIIB/IV 期期NSCLCNSCLC 一线治疗一线治疗每每3 3周方案，最多周方案，最多6 6个周期个周期随机
16、因素随机因素ECOG PS ECOG PS 分期分期 脑转移脑转移(zhuny)(zhuny)史史 性别性别病理学类型病理学类型组织学组织学 Vs.Vs.细胞学细胞学JMDBJMDB研究设计研究设计-不同病理不同病理(bngl)(bngl)类型疗效的比较类型疗效的比较随随机机分分组组力比泰力比泰 (n=862)(n=862)500 mg/m500 mg/m2 2 IV IV 每每3 3周周+顺铂顺铂 75 mg/m75 mg/m2 2 D1 D1健择健择 (n=863)(n=863)1250 mg/m1250 mg/m2 2 D1,D8 D1,D8 +顺铂顺铂 75 mg/m75 mg/m2
17、2 第第1 1天天Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008.Scagliotti GV,et al.J Clin Oncol.2008.第18页/共36页第十九页，共35页。JMDB:不同病理类型生存不同病理类型生存(shngcn)曲线分析曲线分析Nonsquamous*(n=1252)Squamous(n=473)Survival Time(months)Survival Probability*Nonsquamous=adenocarcinoma,large cell carcinoma,and other/indeterminate NSCLC hist
18、ologyPemetrexed+cisplatin*Median OS:11.8 mosGemcitabine+cisplatin*Median OS:10.4 mosHR=0.844(95%CI:0.740.96)p=0.011 Pemetrexed+cisplatinMedian OS:9.4 mosGemcitabine+cisplatinMedian OS:10.8 mosHR=1.229(95%CI:1.001.51)p=0.051 Scagliotti GV,et al,J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51第19页/共36页第二十页，共35页。健择健择对
19、不同组织学类型的对不同组织学类型的NSCLC具有一致卓越具有一致卓越(zhuyu)的疗效的疗效n n共有1725例患者入组的III期临床研究显示：健择治疗鳞癌和非鳞癌晚期NSCLC患者疗效(lioxio)同样卓越总体总体(zngt)生存期（月）生存期（月）中位总生存期中位总生存期 GC 非鳞癌非鳞癌 10.4个月个月 GC 鳞癌鳞癌 10.8个月个月生存概率生存概率Scagliotti GV,et al,J Clin Oncol.2008;26(21):3543-51.第20页/共36页第二十一页，共35页。小结小结(xioji)n n合适的化疗能延长晚期合适的化疗能延长晚期NSCLCNSCL
20、C的生存的生存n n各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存上的差异，与其他铂类方案相比，健择各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存上的差异，与其他铂类方案相比，健择/铂类联合方案具有更长的总铂类联合方案具有更长的总生存期和疾病无进展生存期生存期和疾病无进展生存期n n与其他三代化疗药物相比，健择与其他三代化疗药物相比，健择 可显著降低疾病进展风险，证明可显著降低疾病进展风险，证明(zhngmng)(zhngmng)含健择含健择 方案可带来卓越的疾病控方案可带来卓越的疾病控制，是晚期制，是晚期NSCLCNSCLC患者一线治疗更好选择患者一线治疗更好选择n n培美曲塞对于非鳞癌的疗效优于鳞癌，吉西
21、他滨对于培美曲塞对于非鳞癌的疗效优于鳞癌，吉西他滨对于NSCLCNSCLC的病理类型没有明显选择性。的病理类型没有明显选择性。第21页/共36页第二十二页，共35页。晚期晚期(wnq)非小细胞肺癌非小细胞肺癌一线治疗策略一线治疗策略 化疗在晚期化疗在晚期NSCLCNSCLC的应用的应用 三代化疗药物在晚期三代化疗药物在晚期NSCLCNSCLC中的应用比较中的应用比较 靶向治疗的解读靶向治疗的解读 *铂类联合铂类联合(linh)(linh)三代化疗药物组成的三代化疗药物组成的二药方案二药方案+靶向药物靶向药物 *EGFR-TKI *EGFR-TKI是否可以用于一线治疗是否可以用于一线治疗第22页
22、/共36页第二十三页，共35页。ECOG4599 TRIAL(III期随机期随机(su j)878例NSCLC未行化疗(hu lio)非肺鳞癌无咯血无脑转移随 机 入 组卡铂 AUC 6紫杉醇 200mg/m2贝伐单抗15mg/kg卡铂 AUC 6紫杉醇200mg/m2 RR PFS OS 29%6.4m 12.3m 13%4.8m 10.3m p0.0001 0.0001 =0.013(死亡(swng)23 VS 9)Sandler AB.ASCO 2005,Abs LBA4E4599 目前是唯一的1个NSCLC中化疗和抗血管靶向单抗药物联合阳性结果的随机试验第23页/共36页第二十四页，共
23、35页。顺铂顺铂/长春长春(chn chn)瑞滨瑞滨/C225 VS 顺铂顺铂/长春长春(chn chn)瑞滨瑞滨III期随机试验期随机试验(FLEX)R Pirker A.ASCO,2008,PartII,1006s,Abs 3.1125例例NSCLC IIIB-IV期期ECOG PS 0-2ChemonaiveEGFR 可测得阳性可测得阳性(yngxng)随机(su j)入组C225 400mg/m/d1C225 250mg/m/weeklyN 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1N 25mg/m/d1,8P 80mg/m/d1主要终点主要终点OS第24页/共36页第二十五页，共3
24、5页。顺铂顺铂/长春瑞滨长春瑞滨/C225 VS 顺铂顺铂/长春瑞滨长春瑞滨III期随机期随机(su j)试验试验 中位生存 中位生存 HR P 试验(shyn)组 对照组 (95%C)所有患者 11.3 10.1 0.871(0.762-0.996)0.0441腺癌(412)12 10.2 0.809(0.644-1.016)0.0673鳞癌(347)10.2 8.9 0.794(0.626-1.007)0.0567欧美人种(954)10.5 9.1 0.800(0.692-0.924)0.0025亚洲人种(121)17.6 20.4 1.179(0.730-1.905)0.4992FLEX
25、研究是第一项证实靶向药物（EGFR抑制剂）与化疗(hu lio)联用可延长晚期NSCLC患者生存的临床研究。第25页/共36页第二十六页，共35页。IPASS研究研究(ynji)n n 研究研究(ynji)(ynji)设计：设计：吉非替尼吉非替尼250 mg/day卡铂卡铂(AUC5或或6)紫杉醇紫杉醇200mg/m2每每3周方案周方案*入组患者入组患者既往未接受化疗既往未接受化疗年龄年龄18岁岁腺癌腺癌不吸烟或少吸烟不吸烟或少吸烟*生存预期生存预期12周周PS 0-2可测量的可测量的IIIB/IV期病灶期病灶观察终点观察终点主要终点主要终点无进展生存期无进展生存期PFS(非劣效性非劣效性)次
26、要终点次要终点-缓解率缓解率-总生存总生存-生活质量生活质量-疾病相关症状疾病相关症状-安全性和耐受性安全性和耐受性探索性终点探索性终点-生物标记物生物标记物-EGFR突变突变-EGFR基因拷贝数基因拷贝数-EGFR蛋白表达蛋白表达Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.第26页/共36页第二十七页，共35页。IPASS研究研究(ynji)吉非替尼吉非替尼EGFR M+(n=132)吉非替尼吉非替尼EGFR M-(n=91)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇EGFR M+(n=129)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇EGFR M-(n=85)1.1.0 00.0.8 80
27、.60.60.0.4 40.0.2 20.0.0 00 04 48 81212161620202424Time(months)Time(months)EGFR野生型野生型EGFR突变型突变型化疗化疗(hu lio)不受突变影响不受突变影响而而TKI受之影响受之影响研究结果研究结果:吉非替尼只对吉非替尼只对EGFR突变突变(tbin)患者患者有效有效第27页/共36页第二十八页，共35页。IPASSIPASS研究研究研究研究(ynji)(ynji)Gefitinib Carboplatin/paclitaxelEGFR M+odds ratio(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=
28、0.0001 EGFR M-odds ratio(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013 总体总体(zngt)反应率反应率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%研究结果研究结果(ji gu):EGFR野生型的患者缓解率为野生型的患者缓解率为1.1%Mok et al,N Engl J Med 2009;361(3):947-57.第28页/共36页第二十九页，共35页。2105例患者例患者(hunzh)进行进行EGFR筛查筛查350例患者携带例患者携带(xidi)EGFR突变突变(16.6%)217例患者接受例患
29、者接受(jishu)厄洛替尼治疗厄洛替尼治疗一线：一线：113例例(52.1%)二线：二线：104例例(47.9%)Rosell,et al.N Engl J Med 2009;361(3):958-67.EGFR突变患者，一线使突变患者，一线使用用TKI药物与二线使用药物与二线使用TKI药物的生存时间无显药物的生存时间无显著差异著差异第29页/共36页第三十页，共35页。一线一线二二/三线三线PFS(m)1413P=0.62OS(m)*2827P0.67*生存期从服用厄洛替尼开始计算至死亡生存期从服用厄洛替尼开始计算至死亡(swng)或最后一次随访或最后一次随访EGFR突变患者，一线使突变患
30、者，一线使用用TKI药物与二线使用药物与二线使用TKI药物的生存时间药物的生存时间(shjin)无显著差异无显著差异Rosell,et al.N Engl J Med 2009;361(3):958-67.研究研究(ynji)结果：结果：第30页/共36页第三十一页，共35页。2009ASCO IV期期NSCLC指南更新指南更新(gngxn)：一线治疗：一线治疗l l铂类联合三代化疗药物组成的二药方案+靶向药物是晚期NSCLC的一线(yxin)治疗方案，但有其适用条件l lE4599和FLEX是目前为止2个化疗和靶向单抗（贝伐和西 l l 妥昔）联合和单纯化疗比较有生存获益的试验：l l 化疗
31、联合贝伐单抗能使非鳞癌NSCLC患者获益.l l 化疗联合西妥昔单抗能使EGFR 表达NSCLC患者获益l l FLEX相似研究显示EGFR-FISH阴性患者可能不从西妥昔中获益l l 任何加用靶向药物治疗的患者都应符合试验中的入组条件才可得出同样的获益结果第31页/共36页第三十二页，共35页。n nEGFR-TKIEGFR-TKI靶向药物对靶向药物对IVIV期患者的总生存期、无期患者的总生存期、无进展生存期、毒性和生活质量进展生存期、毒性和生活质量/症状改善的获益症状改善的获益如何？如何？n n没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单没有充分证据推荐厄洛替尼或吉非替尼一线单药治疗未经选择的
32、患者药治疗未经选择的患者n n对于对于EGFREGFR突变的患者，一线使用吉非替尼可能突变的患者，一线使用吉非替尼可能是一种是一种(y zhn)(y zhn)选择选择n n如果患者如果患者EGFREGFR突变阴性或状态未知，应首选化突变阴性或状态未知，应首选化疗疗2009ASCO IV期期NSCLC指南指南(zhnn)更新：一线治疗更新：一线治疗Azzoli CG,et al.J Clin Oncol 2009;27(36):6251-66.第32页/共36页第三十三页，共35页。总总总总 结结结结n n三代化疗含铂双药方案依然是NSCLC患者(hunzh)一线治疗的基石n n铂类联合三代化疗药物组成的二药方案+靶向药物是晚期NSCLC的一线治疗方案(符合治疗条件)n nEGFR突变阴性或状态未知的患者(hunzh)，首先接受的治疗应为化疗n n即使EGFR突变的患者(hunzh)，由于一线使用TKI药物与二线使用TKI药物的生存期无显著差异，可让患者(hunzh)先进行化疗n n可以根据组织学的不同，选择健择或力比泰联合的含铂双药方案第33页/共36页第三十四页，共35页。第34页/共36页第三十五页，共35页。