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1、设计和安装、维护和维修厂房与设施确认、设备系统确实认一、前次讲课问题回忆n n同一品种连续几批HPLC检验，每个批次都要做系统适应性试验吗？不需要每个批次做，只是在开始时做系统性试验就可以了。n nHPLCHPLC性能确认需要做哪些内容？性能确认需要做哪些内容？n n新的仪器按要求对泵、柱温、检测器等进行性能确新的仪器按要求对泵、柱温、检测器等进行性能确认。认。n n日常性能确认的内容日常性能确认的内容 PQ PQ 例如例如 测试项测试项目目测试编测试编号号预预期期结结果果实际结实际结果果是否符合要求是否符合要求基基线线噪音噪音T10T100.5 x 100.5 x 10-4-4 AUAU0.
2、5 x 102.02.0拖尾因子拖尾因子T12T121.31.3化合物化合物A A含量精密度含量精密度(重复重复6 6次次进样进样)T13T131%1%化合物化合物B B含量精密度含量精密度(重复重复6 6次次进样进样)T14T141%1%n n水系统日常监测是否需监测流速？日常监测无要求，但进行设备确认需对流速有要求。n n前次提问：洁净厂房确认时的微生物、尘埃粒子数监测点与每次日常监测点是否数量应完全一致？不必要完全一致，可根据企业情况评估n n擦试设备内外表的抹布是否应分品种专用？n n建议企业对有较强活性成分的擦试抹布加强管理。n n不可拆卸的设备仪表如何校准？如冻干箱真空表？如实验室
3、灭菌器无验证孔，无法进行温度分布验证。这本应该是一个设备确认的问题。二、设备的生命周期概念设备的生命周期设备生命周期的管理n n设备关键等级的划分设备应分级管理，一般可依据其对质量、生产的影响和设备自身因素分为不同等级，如：1.1.直接影响质量的设备2.2.间接影响质量的设备3.3.不影响质量的设备n n设备的设计选型设备的设计选型n n材质要求材质要求n n工艺要求工艺要求n n设备结构要求设备结构要求n n检测功能要求检测功能要求n n平安环保健康要求平安环保健康要求n n公用工程要求公用工程要求n n自控系统的要求自控系统的要求n n清洗设备清洗设备n n设备技术资料管理1.1.资料的接
4、收2.2.资料的存档、发放与收回3.3.资料的保管与借阅n n设备维护与维修1.1.预防性维修2.2.故障维修n n设备的使用与清洁n n设备的校准n n三、厂房设施设备确认第七章 确认与验证：第一百三十八条 企业应确定需要进行确实认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。10版版GMP第一百四十条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明到达以下预定的目标：一设计确认(DQ)应证明
5、厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本标准要求；二安装确认(IQ)应证明厂房、设施和设备的建造和安装符合设计标准；三运行确认(OQ)应证明厂房、设施和设备的运行符合设计标准；10版版GMP四性能确认(PQ)应证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能持续符合标准。五工艺验证(PV)应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定的用途和注册要求的产品。第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应根据产品质量回忆分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够到达预期结果。10版版GMP第一百四十七条 应根据确认或验证的对象制定确认
6、或验证方案，并经过审核、批准。确认或验证方案应明确职责。第一百四十八条 确认或验证应按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论包括评价和建议应有记录并存档。第一百四十九条 应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。10版版GMPn n验证根本程序A建立验证机构药品生产企业应指定专职机构或职能部门对日常的验证工作进行管理。根据不同的验证对象，分别建立由各有关专业部门组成的验证小组，受企业验证总负责人，即主管验证工作的负责人领导。B提出验证工程验证工程由各有关部门如生产、质保、质控、工程部门提出申请，经验证负责人批准后立项。C制订
7、验证方案验证方案需由质量部批准。方案的主要内容包括验证对象、验证的目标和范围、验证的要求与内容、所需的条件、质量标准和测试方法以及时间进度，明确试验的批数。D验证的实施验证方案批准后，由工程负责人组织力量实施。实施过程可以按安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等阶段进行，并做好各阶段确实认报告。验证实施人负责收集、整理验证的记录与数据，起草阶段性和最终报告。E.验证结果的临时性批准有些工程由于一些原因可能需要先起草中期验证报告来总结验证活动的结论，质量部可以临时批准此文件，使已验证的生产工艺及产品投入生产。但是验证中生产的产品必须在最终验证报告批准后，方可报质管部门批准投放市场。F.验证报告
8、及其审批质量部负责最终批准验证报告。验证主方案验证主方案 验证方案验证方案 验证过程的实施验证过程的实施 验证报告验证报告 验证工作的批准质量保证部门批验证工作的批准质量保证部门批准准通常验证文件的内容包括但不限于以下内容：通常验证文件的内容包括但不限于以下内容：作者和批准人作者和批准人验证文件的作者通常为验证对象的使用者，并且必须验证文件的作者通常为验证对象的使用者，并且必须确保作者对验证对象相当熟悉；批准人通常包括技术确保作者对验证对象相当熟悉；批准人通常包括技术批准人和质量批准人，并且最后应该有质量批准人进批准人和质量批准人，并且最后应该有质量批准人进行最终批准。技术批准人主要从技术角度
9、保证验证对行最终批准。技术批准人主要从技术角度保证验证对象的可用性，质量批准人需要确保文件的内容和验证象的可用性，质量批准人需要确保文件的内容和验证对象必须符合法规和企业的要求。对象必须符合法规和企业的要求。简介简介简介一般包括，对需要验证对象的简要介绍和起草该简介一般包括，对需要验证对象的简要介绍和起草该文件的目的。文件的目的。验证的范围验证的范围该局部内容至关重要，该局部确定了验证的范围，对该局部内容至关重要，该局部确定了验证的范围，对于设备整体性的验证需要详细的列出该设备唯一的编于设备整体性的验证需要详细的列出该设备唯一的编号和型号等内容，可以参考相关的图纸或在图纸上标号和型号等内容，可
10、以参考相关的图纸或在图纸上标注出验证的范围。注出验证的范围。职责职责需要详细列出各个部门的职责如：工程部、生产部、需要详细列出各个部门的职责如：工程部、生产部、质量部，也可以列出相关人员的姓名，但是对于复杂质量部，也可以列出相关人员的姓名，但是对于复杂的设备建议按照部门进行分工，以减少人员变动对该的设备建议按照部门进行分工，以减少人员变动对该文件的影响。文件的影响。流程/过程/内容该局部是文件的重点，各个文件根据文件的性质进行描述和起草，例如：验证方案需要详细描述该验证活动所需要的验证文件和遵循的法规，运行确认方案需要详细描述测试的步骤、测试的可接受标准和测试的方法。相关文件 修订历史 附录验
11、证主方案介绍验证总体情况，为整个验证工作实施验证主方案介绍验证总体情况，为整个验证工作实施提供政策和导向，制定验证实施所需的人力、物力、提供政策和导向，制定验证实施所需的人力、物力、资源及各阶段时间安排。资源及各阶段时间安排。验证工程中确认的每个系统应该有一个详细的验证主验证工程中确认的每个系统应该有一个详细的验证主方案，描述系统的验证流程和需要的相关验证文件。方案，描述系统的验证流程和需要的相关验证文件。对于每个系统而言，验证文件都应该是对于每个系统而言，验证文件都应该是“动态文件，动态文件，需要按照验证工程的要求进行更新或补充。需要按照验证工程的要求进行更新或补充。验证主方案中还需要详细描
12、述工程验证方案的细节，验证主方案中还需要详细描述工程验证方案的细节，包括工程的界限、工程角色、变更控制或偏差处理规包括工程的界限、工程角色、变更控制或偏差处理规程。程。一般来说，验证方案相当于一个设备验证的蓝图，描述设备验证如何实施，主要包括设备验证的细节，例如：验证需要产生的文件、人员职责、相关变更控制或验证偏差处理规程。验证方案是“动态文件，需要按照验证工程的要求进行更新。1.1.在起草验证主方案在起草验证主方案/验证方案前需要充分熟悉以下文件验证方案前需要充分熟悉以下文件 ：用户需求标准；用户需求标准；影响性评估。影响性评估。2.2.验证主方案验证主方案/验证方案验证方案验证主方案是详细
13、描述工程或变更改变需要到达的验证验证主方案是详细描述工程或变更改变需要到达的验证标准的文件。验证主方案必须在验证早期实施阶段撰写标准的文件。验证主方案必须在验证早期实施阶段撰写和审批并在整个验证生命周期过程中回忆和更新，这样和审批并在整个验证生命周期过程中回忆和更新，这样可以始终保持对验证的目的的准确地描述。可以始终保持对验证的目的的准确地描述。在验证主方案中定义一系列的验证活动，如：设计确认、安装确认、运行确认、性能确认或清洗验证等。对于小的或简单的工程，不需要进行所有的验证活动。在此情况下，在验证主方案或验证草案中写明不进行该活动的理由。对于小的或简单的工程，如果变更控制系统涵盖验证要求，
14、如生成审批后的验证草案或同等文件，就不需要单独起草验证主方案。验证主方案的内容可根据工程的实际情况而变化，但是通常包括以下局部：签名局部通常包括但不限于撰写人设备所有者/工程支持者或授权的代理人工程经理质量保证最后签名 修改历史 这局部应该强调相对以前版本改变的局部。简介和目的 本局部是整个工程的简要总结，包括验证程序和设备的一般描述，还包括设备设施或操作所参考的标准。该局部的目的是对待验证对象的简要描述和对验证目标的全面理解。简介的格式可以根据工程的规模或复杂程简介的格式可以根据工程的规模或复杂程度变化，但需要包括以下内容：度变化，但需要包括以下内容：涉及的产品；涉及的产品；涉及的设备和区域
15、；涉及的设备和区域；将要执行工作的理由。将要执行工作的理由。范围范围 范围这局部将确定系统、工艺和设备是否需要确范围这局部将确定系统、工艺和设备是否需要确认和将要进行哪些验证活动如：设计确认、安认和将要进行哪些验证活动如：设计确认、安装确认、运行确认和性能确认，确保清晰的理装确认、运行确认和性能确认，确保清晰的理解验证活动的界限。可依据对于系统直接的间解验证活动的界限。可依据对于系统直接的间接的没有影响的判定方法进行评估。接的没有影响的判定方法进行评估。测试测试/确认活动必须在事先批准的原理中有清晰确认活动必须在事先批准的原理中有清晰的描述，原理是基于科学的描述，原理是基于科学/技术论点和记录
16、下来的技术论点和记录下来的事实的根底上的。验证原理中必需考虑变更对于事实的根底上的。验证原理中必需考虑变更对于现有验证状态的影响。原理：现有验证状态的影响。原理：可以是一个单独的文件；验证方案的一局部；验证草案或等同文件的一局部。必须有来自质量部的代表批准原理。验证方法验证方法内应确定如何实施验证活动，主要讨论设计确认、安装确认、运行确认、性能确认等等。最好在附件中列出验证需要产生的文件。对于比较小的工程在验证主方案内可以包括设计确认。支持性工作 这局部应包括所有达成和保持验证状态所必需的支持性工作，如培训、校正、维护、变更控制和验证回忆。工程时间表 这局部应包括简要的工程时间表并清晰界定验证
17、工程的里程碑。简单的工程不需要正式的日程表。且日程表也可以参考工程方案。变更控制/偏差 确定在验证过程中发生的变更控制/偏差按照那个规程去处理。工作组成员列出验证工作组成员，包括人员的职位和责任。参考 附件 n n文件举例：n n工厂验证管理规程n n验证总方案和验证总结报告的撰写 该文件用于描述满足设备使用目的的需求，用户需求该文件用于描述满足设备使用目的的需求，用户需求标准通常在技术和质量部门的支持下由设备所属部门或使标准通常在技术和质量部门的支持下由设备所属部门或使用部门起草，质量管理人员批准。用户需求标准中描述的用部门起草，质量管理人员批准。用户需求标准中描述的需求应该具有需求应该具有
18、“SMART“SMART 特性：特性：S,Specification S,Specification 每个需求应该具有具体的标准。每个需求应该具有具体的标准。M,Measurable M,Measurable 每个需求都能够进行测试或确认每个需求都能够进行测试或确认来证实该设备是否满足用户需求。来证实该设备是否满足用户需求。A,Achievable A,Achievable 每个需求都应该是能够实现的、清每个需求都应该是能够实现的、清楚和明确的。楚和明确的。R,Repeat R,Repeat 每个需求的测试结果可以重复测得。每个需求的测试结果可以重复测得。T,Traceability T,Tr
19、aceability 每个需求能够通过设计和测试进行每个需求能够通过设计和测试进行追踪。追踪。该文件用于评估待验证的设备是否对产品质量有影响，并且为没有质量影响而不进行验证的设备提供文件支持。每个设备均需要在制定验证方案前进行法规符合性评估，这将有助于准确地制定验证方案以确定验证所需要的行动和资源。在进行法规符合性评估前，必须全面的理解：用户需求标准和药品法规，包括该设备对电子记录和电子签名的要求如果涉及。GMP相关功能功能之一功能之二功能之三风险分析潜在失败之一潜在失败之二潜在失败之三Risk Level Risk Level 风险水平风险水平风险水平风险水平Likelihood Likel
20、ihood 可能性可能性Low Low 低低 Medium Medium 中中High High 高高ConsequeConsequencence结果结果High High 高高MMH HH HMedium Medium 中中L LMMH HLow Low 低低L LL LMM 通常，设备的关键部件是确认和验证关注的重点。因此所有的设备都要按照系统影响评估，确定设备的关键部件。所谓关键部件是指当该部件出现故障时会直接影响产品的质量、设备的生产能力和运行平安等的设备性能。因此如何确认设备的关键部件是进行设备确认和验证的根底。通常，我们可以采用影响评估来确认设备的关键部件。首先将待评估的设备按照流
21、程图分为：“直接影响的设备“间接影响的设备 “无影响的设备。设计确认是书面确认该设备的设计能够满足用户需求。质量管理人员需要批准设计确认报告，报告批准后，对设计的任何变化需要提出正式的变更申请。n n举例：设计确认程序 安装确认是确认所有可能影响产品质量的设施、安装确认是确认所有可能影响产品质量的设施、设备的各个方面都要符合要求例如结构、材料设备的各个方面都要符合要求例如结构、材料 并且正确安装并且正确安装.安装确认方案应确认设计与实际安装相一致，安装确认方案应确认设计与实际安装相一致，安装确认方案必须在进行安装确认前批准，并由经安装确认方案必须在进行安装确认前批准，并由经过培训的人员才可以执
22、行。过培训的人员才可以执行。安装确认的具体工作通常包括但不限于以下内安装确认的具体工作通常包括但不限于以下内容：容：技术资料检查归档；技术资料检查归档；图纸的核对；图纸的核对；润滑剂；预防维护；校验；电气；清洁；环保与平安检查。安装确认安装确认(IQ)安装确认报告中至少包括以下内容：根据方案中定义的接受标准对确认结果进行回忆；提供符合不符合接受标准的清晰描述；详细阐述安装确认过程中所有的偏差和必要的补救措施。n n举例：安装确认程序 运行确认是确认设备所有可能影响产品质量的各个方面都在预期的范围之内运行。所有质量关键部件必须根据预先审批的测试方案进行测试，测试的方法和范围将根据设备的类型和复杂
23、程度，以及设备的关键程度而定。运行确认的具体工作通常包括但不限于以下内容：设备的功能测试；操作规程及培训。运行确认报告至少包括以下内容：依据运行确认方案中的接受标准对整个设备的运行进行总结；提供符合/不符合接受标准的清晰陈述；详细描述任何偏差及采取的相关补救措施，同时确认该措施已成功完成，所有SOP已经生效。n n举例：运行确认程序 就生产设备而言，性能确认系指通过设备整体运行的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产或工艺验证，通常模拟生产或工艺验证至少应重复三次。性能确认中应注意以下几点：性能确认中应注意以下几点：流量、压力
24、和温度等监测仪器必须经过校验并在校验期流量、压力和温度等监测仪器必须经过校验并在校验期内；内；制订详细的取样方案、化验方法并得到相关部门的批准；制订详细的取样方案、化验方法并得到相关部门的批准；性能确认时至少应制定好性能确认时至少应制定好BPR(Batch Production BPR(Batch Production RecordRecord，空白批记录，空白批记录)，按照方案的要求操作设备，观察、，按照方案的要求操作设备，观察、调试和取样并记录运行参数；调试和取样并记录运行参数；将验证数据和结果直接填入性能确认方案的空白记录局部，将验证数据和结果直接填入性能确认方案的空白记录局部，或作为其
25、附件。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据，或作为其附件。人工记录和计算机打印的数据作为原始数据，数据资料必须注明日期和签名。数据资料必须注明日期和签名。n n举例：性能确认程序 验证报告必需对所有的验证活动进行总结，以验证报告必需对所有的验证活动进行总结，以便于对验证的完成和结论有清晰的理解。验证报告便于对验证的完成和结论有清晰的理解。验证报告未批准前不能认为验证工作已经完成。通常验证报未批准前不能认为验证工作已经完成。通常验证报告有质量管理人员批准，通常包括但不限于以下内告有质量管理人员批准，通常包括但不限于以下内容：容：起草人、回忆人和批准人；起草人、回忆人和批准人；简介；简介；设计确
26、认总结；设计确认总结；安装确认总结；安装确认总结；运行确认总结；性能确认总结；未完成的行动；偏差/变更；结论。n n举例：验证草案和验证报告的生成 报废的目的是确保设备以方案和控制的方式报废的目的是确保设备以方案和控制的方式报废，证明设备报废前设备持续的被维持在一个报废，证明设备报废前设备持续的被维持在一个受控的和验证的状态。证明备份数据是平安的且受控的和验证的状态。证明备份数据是平安的且设备报废后这些备份的数据仍然能够备读取如设备报废后这些备份的数据仍然能够备读取如果涉及。果涉及。报废方案报废方案DEPDEP对于复杂的设备，建议制定报废方案来指导对于复杂的设备，建议制定报废方案来指导设备报废
27、所需要的验证活动，简单的设备可设备报废所需要的验证活动，简单的设备可以使用变更控制来指导设备报废所需要的验以使用变更控制来指导设备报废所需要的验证活动。报废设备所需要的验证活动依系统证活动。报废设备所需要的验证活动依系统的复杂性而改变，对于复杂的计算机系统应的复杂性而改变，对于复杂的计算机系统应该关注电子数据的保存。报废方案需要质量该关注电子数据的保存。报废方案需要质量管理人员批准。管理人员批准。通常报废方案包括但不限于以下内容：通常报废方案包括但不限于以下内容：校验；校验；关键功能；关键功能；PLC PLC版本号确实认；版本号确实认；取消该设备的预防维护；取消该设备的预防维护；该设备相关标准操作规程的作废和归档；该设备相关标准操作规程的作废和归档；更新企业设备清单。更新企业设备清单。如果报废过程中发现设备的操作功能不能够如果报废过程中发现设备的操作功能不能够满足设计要求时，报废人员需要立即通知质满足设计要求时，报废人员需要立即通知质量部来判定该功能的缺陷是否影响以前放行量部来判定该功能的缺陷是否影响以前放行的产品。的产品。设备报废后应该起草报废报告来总结报废活动，该报告需要总结所有的测试结果和该设备的报废是否完全满足报废方案中预定的接受标准。报废报告须由质量管理人员批准。谢谢！