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1、非小细胞肺癌分子靶向治疗现状肿瘤血液内科肿瘤血液内科肿瘤血液内科肿瘤血液内科王柏琦王柏琦王柏琦王柏琦晚期NSCLC的治疗：我们走过怎样的路？*中国未批准1970198019902000中位生存(月)6 2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼厄洛替尼培美曲塞培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼吉非替尼2003一线一线二线二线三线三线未批准未批准顺铂*1978 8-102011贝伐单抗*200612+埃克替尼埃克替尼2011吉非替尼一线 2010XX+2013阿法替尼阿法替尼2013克唑替尼20
2、12l lEGFR-TKIEGFR-TKI的治疗的治疗l l其他靶向治疗其他靶向治疗主要内容1999.1-2001.7易瑞沙上市前(n=58)2002.7-2004.12易瑞沙上市后(n=78)日本136例EGFR敏感基因突变患者总生存期一项评估易瑞沙日本上市后对EGFR敏感基因突变患者生存期影响的回顾性研究基线特征均衡可比易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较Takano T,et al.J Clin Oncol 2008;26:5589-5595.Takano T,et al.J Clin Oncol 2008;26:5589-5595.易瑞沙上市后突变患者的
3、总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍1.00.80.60.40.2001224364860时间(月)生存概率1999-2001(n=58)2001-2004(n=78)HR=0.48P0.00113.627.213.6个月1.一线治疗？2.二线治疗？3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?什么时候使用EGFR-TKI 1.一线治疗？IPASS研究：易瑞沙对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Mok TS,et al.NEJM 2009;361:94
4、7-957.卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*入组患者lIIIB/IV期NSCLCl具有可测量病灶l既往未接受化疗l年龄18岁l腺癌l不吸烟或少吸烟*l生存预期12周lPS 0-2终点l主要终点：PFS(非劣效性)l次要终点-缓解率-总生存-生活质量-疾病相关症状-安全性和耐受性l探索性终点-生物标记物易瑞沙250 mg/d突变患者一线使用易瑞沙，显著降低进展风险达52%048121620240.00.80.20.40.61.0无进展生存概率时间(月)易瑞沙(n=132)9.5 月卡铂/紫杉醇(n=129)HR=0.48P0.000152%Mok TS,et al.NEJM
5、 2009;361:947-957.Mok T.Presented at ESMO 2008.9.5 月6.3 月IPASS研究结果得到了其它临床研究的印证易瑞沙(n=115)卡铂+紫杉醇(n=115)lIIIB/IV期NSCLClEGFR基因敏感突变l既往未化疗lECOG PS 0-1l75岁(N=230)主要终点PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)lIIIB/IV期或复发的NSCLClEGFR基因敏感突变l既往未化疗lECOG PS 0-1l75岁(N=177)主要终点PFSWJTOG 3405研究R男性：36吸烟：38腺癌：93男性：31吸烟：41腺
6、癌：97Maemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;Published online December 21,2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFSMaemondo M,et al.NEJM 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2009;Published online December 21,2009 DOL:10.1016/S1470-20
7、45(09)70362-X.NEJGSG002研究WJTOG 3405研究1.00.80.60.40.20.00时间(月)9无进展生存概率1827HR=0.30 95%CI=0.22-0.41P0.001时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995%CI=0.336-0.710P0.0001易瑞沙卡铂+紫杉醇N114110中位PFS(月)10.85.4易瑞沙顺铂+多西他赛N8686中位PFS(月)9.26.3无进展生存概率l性别、吸烟状态、突变类型各亚组OS无显著性差异HR=0.887(0.6341.241)p=0.483100806040200总生存(
8、%)02004006008001,0001,2001,400时间（天）n事件数事件数 n中位中位OS(月月)1年年OS率率%2年年OS率率%紫杉醇紫杉醇+卡铂卡铂1146926.686.853.7吉非替尼吉非替尼1146927.785.057.9NEJ002疗效结果疗效结果:OS(2011年年)Inoue A et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7519.结论和关键点结论和关键点治治疗疗策策略略的的改改变变，突突变变患患者者一一线线治治疗疗可可以以选选择择EGFR-TKI 吉吉非非替替尼尼一一线线治治疗疗与与化化疗疗相相比比显显著著提提高高EG
9、FR突突变变型型NSCLC的的PFS吉吉非非替替尼尼一一线线治治疗疗与与化化疗疗相相比比不不能能提提高高EGFR突突变变型型NSCLC的的OS化疗组患者大量交叉至二线吉非替尼治疗严重影响OS数据 Rosell R et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7503Oral特罗凯特罗凯 vs化疗用于化疗用于EGFR突变的突变的晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：EURTAC研究的中期分析结果研究的中期分析结果EURTAC;NCT00446225Rosell R,et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstra
10、ct 7503.*顺铂75mg/m2 d1/多西他赛75mg/m2 d1;顺铂75mg/m2 d1/吉西他滨1250mg/m2 d1,8;卡铂AUC6 d1/多西他赛75mg/m2 d1;卡铂AUC5 d1/吉西他滨1000mg/m2 d1,8.III期、随机、开放、阳性对照研究期、随机、开放、阳性对照研究主要研究终点主要研究终点无进展生存无进展生存(PFS)中期分析计划在观察到中期分析计划在观察到88个事件后进行个事件后进行次要研究终点次要研究终点客观反应率客观反应率(ORR)总生存总生存(OS)进展部位进展部位安全性安全性血浆血浆EGFR 突变分析突变分析生活质量生活质量(QoL)既往未接
11、受过化疗既往未接受过化疗IIIB/IV期期NSCLCEGFR外显子外显子19缺失或外显子缺失或外显子21 L858R突变突变 ECOG PS 02(n=174)R分层因素分层因素突变类型突变类型ECOG PS(0 vs 1 vs 2)特罗凯特罗凯 150mg/day疾病疾病进展进展含铂双药化疗含铂双药化疗q3w，4个周期个周期*疾病疾病进展进展EURTAC研究设计无进展生存概率特罗凯特罗凯 (n=86)化疗(n=87)HR=0.37(0.250.54)Log-rank p0.0001时间(月)03691215182124273033Patients at risk特罗凯特罗凯 86635432
12、2117974220 化疗化疗 8749208543100001.00.80.60.40.209.75.2EURTAC研究ITT人群的PFSRosell R,et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7503.EURTAC研究结论研究结论EURTAC研研究究是是第第一一个个EGFR-TKI对对比比化化疗疗一一线线用用于于高高加索人群中加索人群中EGFR突变型突变型NSCLC的前瞻性研究的前瞻性研究研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的PFS获益获益降低63%的进展风险(HR=0.37)OS数据尚不成熟；组间交叉水
13、平高数据尚不成熟；组间交叉水平高Rosell R,et al.J Clin Oncol 2011;29(suppl):abstract 7503.1.显著提高疗效2.显著延长PFS 3.显著提高生活质量 突变患者一线使用EGFR-TKI 1.一线治疗？2.二线治疗？3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?什么时候使用EGFR-TKI 1.一线治疗？易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC:Meta-Ana
14、lysis from four clinical trials 参与荟萃分析的四项研究INTERESTV-15-32SIGNISTANAN1466489141161研究研究III期期III期期II期期III期期统计学统计学非劣效性非劣效性*优效性优效性*非劣效性非劣效性-优效性优效性主要终点主要终点OSOS症状及生活症状及生活质量改善质量改善PFS*所有人群；*FISH+人群中荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛无进展生存期相似时间(月)生存概率易瑞沙多西他赛N=2224P=0.3784HR=0.9695%CI:0.87-1.05荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛总生存期相似生存概率时间(月
15、)N=2204P=0.5773HR=1.03 95%CI:0.93-1.13易瑞沙多西他赛无突变的患者中易瑞沙二线疗效如何？lINTEREST生物标志物生物标志物研究研究-在无在无EGFR敏感敏感突变的患者中，易瑞沙突变的患者中，易瑞沙和多西他赛的生存也无和多西他赛的生存也无显著性差异显著性差异GefitinibDocetaxelN106123Events96107Primary Cox analysis with covariatesHR(95%CI)=1.24(0.94,1.64)p=0.1353患者分蹭层患者分蹭层l未经化疗未经化疗IIIB vs IV期期lECOG PS(0 or 1
16、vs 2)l不吸烟不吸烟/曾吸烟曾吸烟/吸烟吸烟l地域地域PDDuringChemo(n=424)多西他赛或多西他赛或培美曲塞培美曲塞*特罗凯特罗凯150mg/day首要终点首要终点lOS次要终点次要终点lOS（EGFR IHC状态）状态）lPFS（所有患者和所有患者和EGFR IHC状态）状态）lORR,TTP,安全性安全性,PK/PDl分子学状态分子学状态特罗凯二线临床试验:TITAN研究PD=progressive disease;CT=chemotherapy;IHC=immunohistochemistry;PFS=progression-free survival;ORR=over
17、all response rate;PK/PD=pharmacokinetics/pharmacodynamics;ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group;PS=performance status;*at investigators discretion;standard regimens无无PDSATURN留取肿瘤样本留取肿瘤样本四周期标准四周期标准含铂一线治疗含铂一线治疗(n=2,590)1:1开放开放*At investigators discretion;standard regimensTITAN研究:主要终点-OS1.00.80.60.40
18、.20036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51No at risk特罗凯特罗凯203 120 765238292218151088543320化疗化疗 221 144 8963402220149776432200特罗凯特罗凯(n=203)化疗化疗(n=221)5.35.5HR=0.96(0.781.19)Log-rank p=0.7299时间时间(月月)OS 概率概率可检测EGFR状态的患者93%为EGFR野生型1.00.80.60.40.200369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 514.46.
19、6特罗凯特罗凯(n=75)化疗化疗(n=74)HR=0.85(0.591.22)1.00.80.60.40.200369 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 5119.3特罗凯特罗凯(n=7)化疗化疗(n=4)HR=1.19(0.1211.49)EGFR WTEGFR Mut+P0.004P值无意义值无意义OS 概率概率时间时间(月月)OS 概率概率时间时间(月月)特罗凯化疗人数74无事件311.一线治疗？2.二线治疗？3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?什么时候使用EGFR-TKI 1.一线治疗？J Clin Oncol 2011;29(Suppl
20、.15)(Abstract LBA7511)Oral吉非替尼作为维持治疗用于中国人群局部晚期或转吉非替尼作为维持治疗用于中国人群局部晚期或转移性移性NSCLC的随机安慰剂对照的的随机安慰剂对照的III期平行研究：期平行研究：疗效、耐受性和生物标志物分析疗效、耐受性和生物标志物分析(INFORM;C-TONG 0804)INFORM;C-TONG 0804;D7913L00071;NCT00770588INFORM研究设计研究设计1:1无进展无进展n=296含铂双药化疗含铂双药化疗*q3d,x4个周期个周期安慰剂安慰剂吉非替尼吉非替尼250mg/天天疾病疾病进展进展既往未接受过化疗既往未接受过化
21、疗IIIB/IV期期NSCLCWHO PS 02中国患者中国患者晚期晚期NSCLC的一线维持治疗的一线维持治疗III期、随机、多中心、平行、安慰剂对照研究期、随机、多中心、平行、安慰剂对照研究主要终点主要终点PFS次要终点次要终点OSORRDCRHRQoL安全性安全性*顺铂或卡铂顺铂或卡铂+吉西他滨吉西他滨,紫杉醇紫杉醇,多西他赛或长春瑞滨多西他赛或长春瑞滨疾病疾病进展进展Zhang L,et al,2011,ASCO,Oral abstract,#LBA7511.INFORM研究研究PFS1009080706050403020100PFS概率(%)0816243240485664728088
22、96104112时间（周）吉非替尼吉非替尼安慰剂安慰剂(n=148)(n=148)中位PFS,月4.82.66个月PFS率,%47.315.012个月PFS率,%33.22.9事件,n(%)124(83.8)144(97.3)HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p0.0001Zhang L,et al,2011,ASCO,Oral abstract,#LBA7511.EGFR突变阳性与阴性患者的突变阳性与阴性患者的PFS100806040200PFS(%)EGFR突变阳性突变阳性08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96104112时间(周)吉非替尼
23、吉非替尼安慰剂安慰剂(n=15)(n=15)中位PFS,月16.62.8事件,n(%)9(60.0)15(100)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)100806040200PFS(%)08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96104112时间(周)EGFR突变阴性突变阴性吉非替尼吉非替尼安慰剂安慰剂(n=25)(n=24)中位PFS,月2.71.5事件,n(%)26(100)24(100)HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)Zhang L,et al,2011,ASCO,Oral abstract,#LBA7511.吉非替尼组较安慰剂组
24、无吉非替尼组较安慰剂组无OS获益获益1009080706050403020100总生存(%)081624324048566472808896 104 112 120 128时间(周)吉非替尼吉非替尼安慰剂安慰剂(n=148)(n=148)中位OS,月18.716.96个月OS率,%82.284.912个月OS率,%68.866.0事件,n(%)79(53.4)93(62.8)HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608Zhang L,et al,2011,ASCO,Oral abstract,#LBA7511.INFORM研究结论和关键点研究结论和关键点本本研研究究是是
25、探探讨讨吉吉非非替替尼尼用用于于中中国国晚晚期期NSCLC患患者者一一线线维持治疗的维持治疗的 III 期临床研究期临床研究吉吉非非替替尼尼在在晚晚期期NSCLC的的一一线线维维持持治治疗疗中中较较安安慰慰剂剂延延长长PFS,但并未延长患者但并未延长患者OS吉非替尼并未延长吉非替尼并未延长EGFR突变阴性患者的突变阴性患者的PFS一一线线治治疗疗：IPASS、NEJGSG002、WJTOG3405、EURTAC、OPTIMAL研研 究究 显显 示示 了了 EGFR-TKI用用 于于EGFR突突变变型型NSCLC一一线线治治疗疗的的卓卓越越疗疗效效和和良良好好安安全全性性,以及显著的以及显著的Q
26、oL提高提高二二/三三线线治治疗疗：EGFR-TKI与与化化疗疗相相比比，疗疗效效相相似似，耐耐受性更好；受性更好；EGFR基因的检测不是用药的必要条件基因的检测不是用药的必要条件维维持持治治疗疗：EGFR-TKI用用于于可可显显著著延延长长PFS，能能否否显显著著延长延长OS，尚需更多的临床研究数据，尚需更多的临床研究数据总结l lEGFR-TKIEGFR-TKI的治疗的治疗l l其他靶向治疗其他靶向治疗阿法替尼（阿法替尼（LUX-Lung3LUX-Lung3研究）研究）阿法替尼阿法替尼 40mg/d(n=230)顺铂：顺铂：75mg/m2+培美曲塞：培美曲塞：500mg/m2q21d6(n
27、=115)IIIB/IV期肺腺期肺腺癌癌EGFR突变突变(N=345)Rl主要终点：PFS(独立评审)l次要终点：ORR、DCR、缓解持续时间、肿瘤缩小情况OS、患者自述结果、安全性、药代动力学Yang JC,et al.2012 ASCO Abstract LBA7500.2：1阿法替尼阿法替尼是一种口服的是一种口服的EGFR抑制剂抑制剂 （不可逆结合、多靶点）（不可逆结合、多靶点）研究结果研究结果PFS PFS 0.00.20.40.60.81.00612182427211593PFS(率率)HR=0.5895%CI=0.43-0.78P=0.0004阿法替尼阿法替尼(n=230)：中位：
28、中位 11.1个月个月顺铂顺铂/培美曲塞培美曲塞(n=115)中位中位 6.9个月个月时间时间(月月)Yang JC,et al.2012 ASCO Abstract LBA7500.47%22%西妥昔单抗西妥昔单抗l药理作用：靶点为EGFR的嵌和型IgG1单克隆抗体西妥昔单抗两项重要的西妥昔单抗两项重要的IIIIII期临床研究期临床研究研究治疗OS(月)FLEX长春瑞滨+顺铂10.1长春瑞滨+顺铂+西妥昔单抗11.3P=0.044BMS099紫杉醇+卡铂8.38紫杉醇+卡铂+西妥昔单9.69P=0.1685现状：现状：西妥昔单可使患者在化疗基础上生存期获益西妥昔单可使患者在化疗基础上生存期获
29、益(约约1月月)问题：问题：生存期获益轻微生存期获益轻微(相比化疗提高约相比化疗提高约1月月)；费用和副反应问题，缺乏分子；费用和副反应问题，缺乏分子标记物预测疗效标记物预测疗效进展：进展：2011年年WCLC分析了分析了FLEX研究研究EGFR表达情况表达情况与与临床疗效的相关性临床疗效的相关性提示提示:EGFR高表达患者高表达患者OS能从化疗联合西妥昔单抗中获益能从化疗联合西妥昔单抗中获益(P=0.011),而低表达而低表达者不能获益者不能获益贝伐单抗贝伐单抗l重组的人源化单克隆抗体，包含93%的人源性片段和7%的鼠源性结构l可与所有VEGF结合，从而阻止VEGF受体信号转导贝伐单抗两项重
30、要的贝伐单抗两项重要的IIIIII期临床研究期临床研究Pallis AG,et al.EJC 2009;45:2473-2487.研究治疗NORR(%)PFS(mo)OS(mo)ECOG 4599CMT444154.510.3CMT+BEV(15MG/KG)434356.212.3P0.001P0.001P=0.003AVAiLCMT347206.113.1CMT+Bev(7.5 mg/kg)345346.7(p=0.002)13.6(p=0.42)CMT+Bev(15 mg/kg)351306.5(p=0.03)13.4(p=0.761)CMT ECOG 4599：紫杉醇+卡铂；CMT AV
31、AiL:顺铂+吉西他滨现状：贝伐现状：贝伐单抗单抗是第一个使晚期是第一个使晚期NSCLCNSCLC中位生存期超过中位生存期超过1 1年的靶向药物年的靶向药物问题：生存期获益有限问题：生存期获益有限(相比化疗提高约相比化疗提高约2 2月月)，代价大，代价大(费用和副反应费用和副反应)，且，且缺乏分子标记物预测疗效缺乏分子标记物预测疗效进展：进展：20112011年年ESMOESMO的一项研究提示：贝伐单抗联合化疗前基线血管生长因子的一项研究提示：贝伐单抗联合化疗前基线血管生长因子受体受体A A高表达的患者疾病进展时间短高表达的患者疾病进展时间短(P=0.002)(P=0.002)EML4-ALK
32、 融合基因-NSCLC1.Koivunen,et al.Clin Cancer Res 20082.Shaw,et al.ASCO 2009 3.Bang,et al.ASCO 2010l37%的NSCLC 患者具有EML4-ALK 融合基因1-目前已有检测的技术-腺癌患者居多(EGFR未有突变者多见)2-Crizotinib的临床 I/II 期研究,对于选择性的患者:DCR=70%3-未来对于NSCLC的个体化治疗起到重大的影响 Crizotinib的III期临床研究PROFILE 1007:NCT00932893;PROFILE 1014:NCT01154140入组标准入组标准(N=318
33、)ALK阳性（中心实验室）既往一个化疗(含铂方案)二线治疗二线治疗:PROFILE 1007一线治疗一线治疗:PROFILE 1014Crizotinib 250 mg BID(n=159)administered on a continuous dosing schedulePemetrexed 500 mg/m2 ordocetaxel 75 mg/m2(n=159)infused on Day 1 of a 21-day cycle入组标准入组标准(N=334)ALK阳性、非鳞癌 NSCLC既往无治疗Crizotinib 250 mg BID(n=167)administered on
34、a continuous dosing schedulePemetrexed/cisplatin orpemetrexed/carboplatin(n=167)infused on Day 1 of a 21-day cycleCrossover on PDRANDOMIZERANDOMIZE Crizotinib(n=172a)Pemetrexed(n=99a)Docetaxel(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43 to 0.80)0.30(0.21 to 0.43)P0.0004
35、0.0001PFS：Crizotinib vs 培美曲塞或多西他赛Probability of survival without progression(%)1008060402000510152025Time(months)17293381120 993612310 7213 310No.at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxelaAs-treated population:excludes 1 patient in crizotinib arm who did not receive study treatment and 3 patients in chem
36、otherapy arm who did not receive study treatment;bvs crizotinib A Shawn,ESMO 2012.Abstract LBA1.Crizotinib(n=173)Chemotherapya(n=174)Events,n(%)49(28)47(27)Median,mo20.3 22.8 HR(95%CI)1.02(0.68 to 1.54)bP 0.5394OS的中期分析a111 patients crossed over to crizotinib outside PROFILE 1007bHR adjusted for cros
37、sover using rank-preserving structural failure time method:0.83(0.36 to 1.35)173129833711101741298434100No.at riskCrizotinibChemotherapyProbability of survival(%)100806040200051015202530Time(months)A Shawn,ESMO 2012.Abstract LBA1.小结l l对对于复治的于复治的于复治的于复治的ALKALK+NSCLC+NSCLC来来来来说说，CrizotinibCrizotinib 明
38、明明明显显延延延延长长PFS PFS，提高提高提高提高ORRORRl l两两两两组组之之之之间间OSOS未未未未见见明明明明显显差异，但是中期分析差异，但是中期分析差异，但是中期分析差异，但是中期分析还还不成熟，等待未来的不成熟，等待未来的不成熟，等待未来的不成熟，等待未来的结结果果果果l l对对于晚期复治的于晚期复治的于晚期复治的于晚期复治的ALKALK+NSCLC+NSCLC 患者，患者，患者，患者，crizotinibcrizotinib可以作可以作可以作可以作为为一种一种一种一种标标准治准治准治准治疗疗A Shawn,ESMO 2012.Abstract LBA1.Kris et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl;abstr 7506)现实与未来谢 谢