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1、ALKALK阳性晚期阳性晚期NSCLCNSCLC靶向治疗进展靶向治疗进展赵同伟赵同伟浙江省人民医院肿瘤内科浙江省人民医院肿瘤内科2015.12.25 2015.12.25 主要内容主要内容1.EML4-ALK融合基因融合基因2.ALK阳性晚期阳性晚期NSCLC一线靶向治疗一线靶向治疗3.克唑替尼耐药后治疗策略克唑替尼耐药后治疗策略4.总结总结 ALKALK驱动基因的发现驱动基因的发现ALK发生率东亚裔与高加索裔发生率东亚裔与高加索裔无差异无差异参考文献国家第一种检测方法(Ab/P)第二种检测方法(Ab/P)N ALK阳性(n,%)Koivunen et al.2008美/韩RT-PCR-200
2、8(4.0)Boland et al.2009美国基因表达谱或IHC(Dako-ALK-1)验证性的FISH(Vysis)1855(2.7)Martelli et al.2009欧盟RT-PCR FISH,IHC(unk ALK-1 and ALkc-Thermo),WB633(4.7)Rodig et al.2009美国FISH(Vysis)IHC(Dako-Clone 1)35820(5.6)Inamara et al.2008日本RT-PCRIHC(Dako-ALK-1)149 5(3.3)Takeuchi et al.2008日本 RT-PCR 验证性的FISH(Dako,GSP实验室
3、)，基因组PCR25311(4.3)Takeuchi et al.2009日本 iAEP(Dako-ALK-1,Abcam-5A4,&Abcam-SP8)RT-PCR1304(3.0)Wong et al.2009中国 RT-PCR 测序/IHC(Invitrogen-多克隆)20911(4.9)Takahashi et al.2010日本 RT-PCR 测序2115(2.4)Zhang et al.2010中国 RACE PCRPCR/测序6210(19.3)总计:1,82082(4.5)1.Koivunen JP,et al.Clin Cancer Res 2008;14:4275-428
4、3.2.Inamura K,et al.J Thorac Oncol 2008;3:13-17.3.Takeuchi K,et al.Clin Cancer Res 2008;14:6618-624.4.Boland JM,et al.Hum Pathol 2009;40:1152-1158.5.Martelli MP,et al.Am J Pathol 2009;174:661-670.6.Rodig SJ,et al.Clin Cancer Res 2009;15:5216-5223.7.Takeuchi K,et al.Clin Cancer Res 2009;15:3143-3149.
5、8.Wong DW,et al.Cancer 2009;115:1723-1733.9.Takahashi T,et al.Ann Surg Oncol 2010;17:889-897.10.Zhang X,et al.Mol Cancer 2010;9:188.主要内容主要内容1.EML4-ALK融合基因融合基因2.ALK阳性晚期阳性晚期NSCLC一线靶向治疗一线靶向治疗3.克唑替尼耐药后治疗策略克唑替尼耐药后治疗策略4.总结总结PROFILE 1014 研究设计研究设计主要入选标准主要入选标准FISH法测定法测定ALK阳性阳性a局部晚期，复发或转移局部晚期，复发或转移非鳞非鳞NSCLC无既
6、往治疗的晚期患者无既往治疗的晚期患者ECOGPS02病灶可测量病灶可测量经治稳定的脑转移患者经治稳定的脑转移患者可入组可入组N=343克克唑替尼替尼250mgBIDPO,连续用用药(N=172)培美曲塞培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡或卡铂AUC56q3周方案治周方案治疗6个周个周期期(N=171)PROFILE1014:NCT01154140研究终点研究终点主要终点主要终点PFS(RECISTv1.1,独立放射学评审独立放射学评审)次要终点次要终点ORROS安全性安全性患者生活质量报告患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13)随随机机分分组疾病进展后交叉至克唑替尼
7、组疾病进展后交叉至克唑替尼组ca FISH法测定法测定ALK状态状态b分层因素分层因素:ECOGPS(0/1vs.2),亚洲人亚洲人vs.非亚洲人非亚洲人,脑转移脑转移c独立放射学评审评估独立放射学评审评估bJanuary2011toJuly2013独立影像学评估的独立影像学评估的PFSPFS(全体分析人群全体分析人群)a1-sided stratified log-rank test克克唑替尼替尼(N=172)化化疗(N=171)事件事件,n(%)100(58)137(80)中位中位,月月10.97.0风险比率比率(95%CI)0.45(0.350.60)Pa0.0001PFSprobabi
8、lity(%)10080604020005101520253035时间时间(月月)17212065381971017110536122100风险人数风险人数克唑替尼克唑替尼化疗化疗Mok T,et al.Poster presented at ASCO 2014(Abstract 8002)亚组亚组naHR(95%CI)患者总体患者总体3430.45(0.350.60)年龄年龄65岁岁550.37(0.170.77)年龄年龄1年年350.14(0.040.51)诊断诊断 1年年3080.52(0.400.68)ECOGPS2180.19(0.050.76)ECOGPS0/13240.47(0.
9、360.62)腺癌腺癌3220.49(0.370.64)非腺癌非腺癌210.37(0.121.10)转移性疾病转移性疾病3360.48(0.370.63)局部晚期局部晚期70.54(0.073.91)脑转移脑转移920.57(0.350.93)无脑转移无脑转移2510.46(0.340.63)PFSPFS亚组分析亚组分析亚组分析亚组分析(全体分析人群全体分析人群全体分析人群全体分析人群)012HR支持化疗支持化疗支持克唑替尼支持克唑替尼aDatamissingforECOGPS(n=1)MokT,etal.ASCO2014(Abstract8002)独立影像学评估的独立影像学评估的ORRORR
10、克唑替尼克唑替尼(N=172)化疗化疗a(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77)ORR95%置信区间置信区间CI67813753治疗差异治疗差异,%95%Cib292039Pb0.0001到达缓解的中位时间到达缓解的中位时间,c周周6.112.1数值范围数值范围2.741.45.136.7缓解持续中位时间缓解持续中位时间,c,d周周49.022.995%CIe35.160.018.025.1ORR(95%exactCI;%)克唑替尼克唑替尼化疗化疗A交叉至克唑替尼组之前交叉至克唑替尼组之前bPearson2testC客观缓解的患者客观缓解的患者dKaplanMeiermetho
11、deBrookmeyerCrowleymethodMokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)OSOS分析分析两个治疗组的两个治疗组的总生存期的中位随访时间总生存期的中位随访时间都接近都接近17个个月月68%的患者仍处于随访中的患者仍处于随访中,没有一组达到中位没有一组达到中位总生存期总生存期克唑替尼组的克唑替尼组的OS数值增加数值增加(HR:0.82;95%CI:0.541.26;P=0.180)1年生存期率年生存期率克唑替尼克唑替尼:84%(95%CI:7789)化疗化疗:79%(95%CI:7184)这些分析并没有校正化疗组交叉至克唑
12、替尼组，或是在随访中接受其他的全这些分析并没有校正化疗组交叉至克唑替尼组，或是在随访中接受其他的全身治疗所带来的潜在混杂效应身治疗所带来的潜在混杂效应120/171例化疗组患者例化疗组患者(70%)后续接受了克唑替尼治疗后续接受了克唑替尼治疗MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)25%患者存在的组间差异患者存在的组间差异a5%的任何原因引起的不良的任何原因引起的不良反应反应克唑替尼克唑替尼(n=171),n(%)化疗化疗(n=169),n(%)b不良反应不良反应任何分级任何分级级级任何分级任何分级级级克唑替尼组频率更高克唑替尼组频率更
13、高(绝对差异绝对差异5%)视觉障碍视觉障碍c122(71)1(1)24(14)0腹泻腹泻105(61)4(2)29(17)1(1)水肿水肿c83(49)1(1)22(13)1(1)呕吐呕吐78(46)3(2)68(40)6(4)便秘便秘74(43)3(2)53(31)0肝酶升高肝酶升高c61(36)24(14)22(13)4(2)上呼吸道感染上呼吸道感染c55(32)021(12)1(1)腹痛腹痛c45(26)020(12)0味觉障碍味觉障碍45(26)011(7)0化疗组频率更高化疗组频率更高(绝对差异绝对差异5%)恶心恶心95(56)2(1)103(61)3(2)食欲下降食欲下降51(30
14、)4(2)59(35)1(1)疲劳疲劳49(29)5(3)65(38)4(2)中性粒细胞下降中性粒细胞下降c36(21)19(11)51(30)26(15)乏力乏力22(13)042(25)2(1)贫血贫血c15(9)054(32)15(9)a未校正组间治疗时间差异未校正组间治疗时间差异b交叉至克唑替尼治疗前交叉至克唑替尼治疗前C包含具有相似临床症状的不良反应术语集合包含具有相似临床症状的不良反应术语集合MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)PROFILE1014结论结论在在ALK阳性的阳性的NSCLC患者中，一线克唑替尼治疗患者中，
15、一线克唑替尼治疗与培美曲塞为基础的化疗相比，得到更长的与培美曲塞为基础的化疗相比，得到更长的PFS；一线克唑替尼治疗与标准化疗相比，缓解率增加；一线克唑替尼治疗与标准化疗相比，缓解率增加；ALK阳性晚期阳性晚期NSCLC患者一线首选克唑替尼。患者一线首选克唑替尼。MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)主要内容主要内容1.EML4-ALK融合基因融合基因2.ALK阳性晚期阳性晚期NSCLC一线靶向治疗一线靶向治疗3.克唑替尼耐药后治疗策略克唑替尼耐药后治疗策略4.总结总结克唑替尼耐药机制：克唑替尼耐药机制：ALKALK通路变异与驱动基因
16、转换通路变异与驱动基因转换Doebele RC,et al.ClinDoebele RC,et al.ClinCancerCancerRes.Res.2012 Mar 1;18(5):1472-82.2012 Mar 1;18(5):1472-82.ALK ALK mutation mutation28%28%ALKALK+/unknown/unknownMechanism*Mechanism*18%18%UnknownUnknownoncogene/oncogene/ALKALK-9%9%EGFR EGFR mutmut/ALKALK-9%9%KRAS KRAS mut/ALKmut/ALK
17、-9%9%ALK ALK CNG CNG9%9%ALK ALK mutation/mutation/CNG CNG9%9%37%37%耐药二次耐药二次突变突变18%18%ALK ALK 扩增扩增36%36%驱动基因驱动基因转换转换KRAS KRAS mut/ALKmut/ALK+*+*9%9%CBPD(Crizotinib Beyond PD)研究回顾性研究：PROFILE 1001和PROFILE 1005疾病进展后克唑替尼继续治疗CBPD组中位治中位治疗时间：19.4周周三种主要进展模式：仅新发病灶，仅靶病灶进展，新发病灶+非靶病灶进展，约各占1/4，全全面面进展展较少，少，仅5%n(%)
18、All patientsContinued CBPDDid not continue CBPDModeofdiseaseprogressionNumberofpatients19412074NLonly50(26)32(27)18(24)TLonly48(25)40(33)8(11)NTLonly17(9)8(7)9(12)NL+TL8(4)3(2)5(7)NL+NTL49(25)29(24)20(27)TL+NTL5(3)3(2)2(3)NL+TL+NTL9(5)3(2)6(8)Missing8(4)2(2)6(8)SitesofdiseaseprogressionNumberofpatie
19、nts138 78 60 Brain57(41)40(51)17(28)Liver34(25)12(15)22(37)Lung22(16)10(13)12(20)Bone13(9)8(10)5(8)Pleuraleffusion/cavity11(8)3(4)8(13)Lymphnode(distantandregional)7(5)2(3)5(8)Other30(22)10(13)20(33)Ou SH,et al.Annals of Oncology 2014;25:415-2248237251回顾性人群N=194PROFILE 1001N=71PROFILE 1005N=123CBPD组
20、非非CBPD组N=120N=74CBPD组OS显著延长PD后的后的OS自初始自初始Crizotinib治治疗后的后的OSCBPD组患者自PD后算起mOS明显延长（16.4 vs.3.9 mos;HR=0.27,95%CI,0.17-0.42;P 0.0001）；CBPD组患者自初始Crizotinib治疗算起mOS也明显延长（29.6 vs.10.8 mos;HR=0.30,95%CI,0.19-0.46;P 0.0001）Ou SH,et al.Annals of Oncology 2014;25:415-22培美曲塞似乎疗效优于其他化疗方案1,2 克唑替尼克唑替尼(n=172(n=172a
21、 a)培美曲塞培美曲塞(n=99(n=99a a)多西他赛多西他赛(n=72(n=72a a)中位数中位数,mo,mo7.77.74.24.22.62.6HRHRb b(95%CI)(95%CI)0.59(0.43 to 0.800.59(0.43 to 0.80)0.30(0.21 to 0.430.30(0.21 to 0.43)P P0.0010.0010.0010.0011.Shaw AT,et al.N Engl J Med 2013;368:2385942.Shaw et al.,ESMO 2012;Abstract LBA1_PR无进展生存概率(%)100100808060604
22、04020200 00 5 10 15 0 5 10 15 20 2520 25时间时间 (月月)a作为经治疗人群：不包括克唑替尼组没有接受研究治疗的1例患者和化疗组没有接受研究治理的3例患者.b.vs 克唑替尼.c.经治疗人群65.765.729.329.36.96.9克唑替尼(n=172c)培美曲塞(n=99c)多西他赛(n=72c)治疗治疗80806060404020200 0客观缓解率客观缓解率 :HR 3.4(95%CI:2.5-4.7);:HR 3.4(95%CI:2.5-4.7);P0.0001 P0.0001 培美曲塞治疗培美曲塞治疗ALKALK阳性阳性NSCLCNSCLC：病
23、例数最大的回顾性研究病例数最大的回顾性研究ALK阳性与野生型，培美曲赛疗效无差异培美曲赛+铂类，中位PFS 7.3月ALK阳性患者TS酶表达较低，且患者培美PFS与TS酶相关Shaw AT,et al.Ann Oncol.2013 Jan;24(1):59-66.二代ALK抑制剂AP26113 AP26113 Ceritinib AlectinibAlectinibGettinger SN,et al.2014 ASCO,Abstr 8047CrizotinibAP26113CeritinibAlectinib100001000100101IC50(Nm)NativeT1151TinsL115
24、2RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269ACeritinib在晚期ALK阳性NSCLC中的疗效-ASCEND-1研究设计11个国家20个中心入组的全球性1期试验1扩展试验扩展试验评估评估750mg QD750mg QDN=255ALK+N=255ALK+肿瘤患者肿瘤患者N=246 ALK+NSCLCN=246 ALK+NSCLC患者患者接受过接受过ALKALK抑制剂抑制剂治疗治疗N=163N=163未接受过未接受过ALKALK抑制剂治抑制剂治疗疗N=83N=832013年7月入组结束2013年10月31日截止的数据用于当前的分析研究仍在
25、继续*9例ALK+患者不是NSCLC，而是其他恶性肿瘤*所有患者均接受过克唑替尼治疗，5例患者也接受过alectinib治疗主要目的：明确ceritinib的抗肿瘤疗效和安全性Dose escalation phase(n=59)closed May 2012 with RD of 750mg/day1.Shaw AT,et al.NEJM 2014;370(13):1189-1197ALKi:ALK inhibitor;RD:recommended dose是否接受克唑替尼治疗，与是否接受克唑替尼治疗，与CeritinibCeritinib疗效无显著差异疗效无显著差异Presented By
26、 Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual MeetingTime(MonthsTime(Months）0 03 36 69 9121215151818NSCLC with piror ALKNSCLC with piror ALK1631631031035858292910102 20 0NSCLC ALK nativeNSCLC ALK native838363633838222211115 50 0All NSCLCAll NSCLC2462461661669696515121217 70 0ALK inhibitor treated(N=163)ALK inhi
27、bitor native(N=83)All(N=246)Median:non-estmable(95%cl 8.31,non-estimable)PFS rate at 12 months:61.3%Median:8.21 months(95%cl 6.70,10.12)PFS rate at 12 months:39.1%Median:6.90 months(95%cl 5.39,8.41)PFS rate at 12 months:28.4%Time(Months）10090807060504030201000369121518Number of patients still at ris
28、k不论是否与研究药物有关的不良反应不论是否与研究药物有关的不良反应&实验室检查异常实验室检查异常Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual MeetingPresented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting所有接受所有接受750mg750mg治疗的患者治疗的患者(N=225(N=225；包括；包括9 9例非例非NSCLCNSCLC患者患者)最常见不良反应最常见不良反应(AE)(AE)所有级别所有级别*(%)(%)3/43/4度度*(%)*(%)腹泻腹泻86866 6恶心恶心80804 4呕吐呕
29、吐60604 4腹痛腹痛54542 2便秘便秘29290 0乏力乏力52525 5纳差纳差34341 1间质性肺病间质性肺病(ILD)/(ILD)/肺炎肺炎4 43 3主要实验室检测异常主要实验室检测异常所有级别所有级别*(%)(%)3/43/4度度*(%)*(%)血红蛋白降低血红蛋白降低84845 5谷丙转氨酶谷丙转氨酶(ALT)(ALT)升高升高80802727谷草转氨酶谷草转氨酶(AST)(AST)升高升高75751313肌酐升高肌酐升高58582 2葡萄糖升高葡萄糖升高49491313磷酸盐降低磷酸盐降低36367 7脂肪酶升高脂肪酶升高28281010第三个ALK抑制剂Alectin
30、ib：JP28927设计Shaw AT,presented at EMSO,2014 JP28927接受过克唑替尼治疗患者的缓解率CrizotinibPre-treatment*CrizotinibFailure n=24n=20ORR(CR+PR)95%CI58.3%36.6-77.950.0%27.2-72.8Shaw AT,presented at EMSO,2014 二代二代ALKALK抑制剂已进入临床抑制剂已进入临床CeritinibCeritinib1 1 FDAFDA：ApprovedApproved29,Apr,201429,Apr,2014AlectinibAlectinib
31、2 2JapanJapan：Approved 2014.7.9Approved 2014.7.9FDA:Approved 2015.12FDA:Approved 2015.121.Presented By Dong-Wan Kim at 2014 ASCO Annual Meeting2.Presented By K.Nakagawa at 2014 ASCO Annual Meeting克唑替尼耐药模式二：驱动基因转换5%-8%5%-8%的ALK阳性细胞并存EGFR突变研究名称研究名称EGFR or ALKEGFR or ALK检测方法检测方法EGFREGFR双突变发生率双突变发生率Koiv
32、unen et al,Koivunen et al,CCR 2008CCR 2008RT-PCRRT-PCR检测检测EML4-ALKEML4-ALK，DSDS检测检测EGFREGFR1/81/8（13%13%）ALK+ALK+为为EGFREGFR突变突变Zhang et Zhang et al,Molecular al,Molecular Cancer 2010Cancer 2010RACE-coupled PCR RACE-coupled PCR 检测检测 EML4-EML4-ALK,DSALK,DS检测检测EGFREGFR1/121/12（8%8%）ALK+ALK+为为EGFREGFR突变
33、突变Camidge et al,CCR Camidge et al,CCR 20102010Break-apart FISHBreak-apart FISH检测检测ALK,DSALK,DS检检测测EGFREGFR1/131/13（8%8%）ALK+ALK+为为EGFREGFR突变突变Kris et al,ASCO Kris et al,ASCO 20112011Break-apart FISHBreak-apart FISH检测检测ALK,ALK,SNaPshotSNaPshot或或sequenomesequenome检测检测EGFREGFR2/382/38（5%5%）ALK+ALK+为为EG
34、FREGFR突变突变Sasaki et al,CCR Sasaki et al,CCR 20112011Break-apart FISHBreak-apart FISH检测检测ALK,DSALK,DS检检测测EGFREGFR3/503/50（6%6%）ALK+ALK+为为EGFREGFR突变突变Shaw et al,JCO Shaw et al,JCO 20092009Break-apart FISHBreak-apart FISH检测检测ALK,DSALK,DS检检测测EGFREGFR0/19ALK+0/19ALK+为为EGFREGFR突变突变亚裔患者的双突裔患者的双突变研究（研究（2014
35、 CCR2014 CCR）：）：18.6%ALK18.6%ALK阳性患者合并阳性患者合并EGFREGFR突突变；3.9%3.9%的的EGFREGFR突突变患者合并患者合并ALKALK融合融合Yang JJ,et al.Clin Cancer Res.2014 Mar 1;20(5):1383-92.双突双突变患者，患者，TKIsTKIs疗效与效与EGFREGFR或或ALKALK的蛋白磷酸化水平相关的蛋白磷酸化水平相关Yang JJ,et al.Clin Cancer Res.Yang JJ,et al.Clin Cancer Res.2014 Mar 1;20(5):1383-92.2014
36、Mar 1;20(5):1383-92.ALK-TKIALK-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIALK-TKIALK-TKI双阳性患者双阳性患者EGFR-TKIsEGFR-TKIs治治疗有效有效Kuo,et al.JTO 2010；Popat,et al.JTO 20117272岁，女性，非吸烟岁，女性，非吸烟EGFR exon 19EGFR exon 19，EML4-ALK+EML4-ALK+，吉非替尼治疗有效吉非替尼治疗有效6565岁，女性，非吸烟岁，女性，非吸烟EGFR exon 19EGFR exon 19，EML4-
37、ALK+EML4-ALK+，厄罗替尼治疗有效厄罗替尼治疗有效ALK阳性NSCLC全新的靶向治疗模式 73例ALK阳性NSCLC，克唑替尼失败后序Ceritinib 治疗 评估患者的总体中位OS晚期ALK阳性NSCLC中位OS达到49.4个月全新的靶向治疗模式：先克唑，全新的靶向治疗模式：先克唑，PDPD后继续克唑，再次后继续克唑，再次PDPD使用使用CeritinibCeritinib克唑替尼耐药后治疗策略总结继续使用克唑替尼（现实选择）继续使用克唑替尼（现实选择）OSOS：16.9 16.9 个月个月 vs 3.9 vs 3.9个月个月化疗（备选方案）化疗（备选方案）培美曲塞培美曲塞二代二代ALKALK抑制剂（未来方向抑制剂（未来方向+临床研究，进入一线？）临床研究，进入一线？）Ceritinib&AlectinibCeritinib&Alectinib：中位：中位OS OS 4949个月？个月？EGFR&ALKEGFR&ALK双突变双突变根据磷酸化状态选择根据磷酸化状态选择总结总结2016 NCCN V2:ALK2016 NCCN V2:ALK阳性阳性NSCLCNSCLC治疗除了有症状的多发转移外除了有症状的多发转移外，其余均可继续克唑替尼治疗其余均可继续克唑替尼治疗