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1、晚期非小细胞肺癌的分晚期非小细胞肺癌的分晚期非小细胞肺癌的分晚期非小细胞肺癌的分子靶向治疗子靶向治疗子靶向治疗子靶向治疗兰大二院呼吸科兰大二院呼吸科 王晓平王晓平wang_wang_非小细胞肺癌非小细胞肺癌 肺肺癌癌是是全全世世界界发发病病率率和和病病死死率率最最高高的的恶恶性性肿肿瘤瘤。非非小小细细胞胞肺肺癌癌（NSCLCNSCLC）约约占占所所有有肺肺癌癌病病理理类类型型中中的的85%85%，而而其其中中70%70%的的患患者者确确诊诊时时已已处处晚晚期期，全全身身化化疗疗一一直直是是这这部部分分患患者者的的主主要要治疗选择。治疗选择。NSCLC的分子靶向治疗的分子靶向治疗 随随着着分分子
2、子遗遗传传学学研研究究的的不不断断进进展展，人人们们慢慢慢慢尝尝试试识识别别导导致致 NSCLC NSCLC 的的关关键键基基因因突突变变。这这些些存存在在于于癌癌基基因因上上的的遗遗传传变变异异能能编编码码调调控控细细胞胞增增殖殖和和存存活活的的信信号号蛋蛋白白。癌癌基基因因依依赖赖这这个个概概念念应应运运而而生生，而而它它存存在在的的基基础础，是是“肿肿瘤瘤的的生生存存非非常常依依赖赖于于单单一一的的癌癌基基因因表表达达”这这一一观观点点。具具体体到到 NSCLCNSCLC，其其癌癌基基因因依依赖赖特特性性已已被被证证明明，也也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。因此诞生了各种特异性的分子
3、靶向药物。治疗晚期治疗晚期NSCLC的新药不断涌现的新药不断涌现2008 NCCN治疗晚期治疗晚期NSCLC的新药不断涌现的新药不断涌现2014 NCCNClicktoaddTitle1ClicktoaddTitle2ClicktoaddTitle3ClicktoaddTitle4NCCN2008年年优先考虑体力状态优先考虑体力状态未区分组织学类型未区分组织学类型无无EGFR突变检测推荐突变检测推荐一线治疗无一线治疗无EGFR-TKI无持续或换药维持治疗推荐无持续或换药维持治疗推荐ClicktoaddTitle1ClicktoaddTitle2ClicktoaddTitle3Clicktoad
4、dTitle4NCCN2011年年组织学类型取代体力状态组织学类型取代体力状态腺、鳞癌均推荐检测腺、鳞癌均推荐检测EGFR突变突变EGFR突变优选选择突变优选选择EGFR-TKI化疗期间检出，则切换为化疗期间检出，则切换为EGFR-TKIClicktoaddTitle1ClicktoaddTitle2ClicktoaddTitle3ClicktoaddTitle4NCCN2014年年确定组织类型前，优先考虑基因检测确定组织类型前，优先考虑基因检测尽可能先检测尽可能先检测EGFR与与ALK基因基因多重多重/新一代测序方法获得推荐新一代测序方法获得推荐EGFR M+/ALK阴性，应考虑阴性，应考虑
5、ROS检测检测中位生存期（月）1970s1980s1990s2010s含铂双药(三代化疗药):810个月024681012TKI治疗范围涵盖了晚期治疗范围涵盖了晚期NSCLC的二、三线治疗，的二、三线治疗，一线治疗甚至维持治疗一线治疗甚至维持治疗NSCLC治疗征程治疗征程有有研研究究结结果果显显示示，80%以以上上的的中中国国晚晚期期肺肺腺腺癌癌患患者者具具有有明明确确的的肿肿瘤瘤驱驱动动基基因因，并并且且97%的的驱驱动动基基因因具具有有排排他他性性，即大部分患者仅存在一种驱动基因。即大部分患者仅存在一种驱动基因。肺腺癌的驱动基因肺腺癌的驱动基因已已被被发发现现的的肺肺腺腺癌癌的的驱驱动动基
6、基因因有有EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET 基基因因突突变变和和 ALK，ROS1 和和RET基因重排。基因重排。EGFR-TKIEGFREGFR基因敏感突变型肺癌是基因敏感突变型肺癌是2121世纪肺癌临床研究的世纪肺癌临床研究的最重大发现，最重大发现，EGFREGFR基因是肺癌众多驱动基因中目前基因是肺癌众多驱动基因中目前研究最多、证据最充分、了解最透彻的研究最多、证据最充分、了解最透彻的1 1个分子靶个分子靶点，以点，以EGFREGFR为靶点的治疗已经应用于晚期为靶点的治疗已经应用于晚期NSCLCNSCLC的的各个阶段。各个阶段。靶向药物的个体化治疗靶向药物的个
7、体化治疗 EGFR-TKI的分子流行病学的分子流行病学靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗20102010年年7 7月启动了一项亚洲晚期肺腺癌患者月启动了一项亚洲晚期肺腺癌患者EGFREGFR突变的突变的分子流行病学研究（分子流行病学研究（PIONEERPIONEER），结果显示全组患者和），结果显示全组患者和中国大陆亚组患者的中国大陆亚组患者的EGFREGFR基因敏感突变率分别为基因敏感突变率分别为51.4%51.4%和和50.2%50.2%，表明亚裔患者，表明亚裔患者EGFREGFR基因敏感突变率明显高于基因敏感突变率明显高于文献报道的高加索人，意味着有文献报道的高加索人，意味着有50
8、%50%的亚裔晚期肺腺癌的亚裔晚期肺腺癌患者能够接受患者能够接受EGFR-TKIEGFR-TKI治疗。治疗。靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组21 17(81)11.707.2922.87单用TKI组33 22(67)20.6716.6228.32化疗联合TKI组94 50(53)30.3925.99NR1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingc
9、hemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue0.0001TKI+化疗化疗=更长的更长的OSOPTIMAL研究OS分析八项随机研究奠定八项随机研究奠定TKI在在EGFR mu（+）一）一线治疗地位线治疗地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012
10、,研究研究 RR 中位中位PFS IPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9月月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月月EGFR突变阳性TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月MokTS,e
11、tal.NEJM2009;361:947-957.IPASS：ORR（EGFR-TKI vs.化疗）化疗）IPASS：症状改善率（：症状改善率（EGFR-TKI vs.化疗）化疗）肺癌相关症状改善率(%)P400mg/d 400mg/d 治疗，治疗，ORR 58%ORR 58%v8282例既往接受过克唑替尼治例既往接受过克唑替尼治疗患者，疗患者，ORR 56%ORR 56%v3434例既往未接受过克唑替尼例既往未接受过克唑替尼治疗患者，治疗患者，ORR 62%ORR 62%色瑞替尼在晚期、色瑞替尼在晚期、ALK阳性，包括克唑替尼治疗进展的阳性，包括克唑替尼治疗进展的NSCLC高度有效，高度有效
12、，不论患者是否存在不论患者是否存在ALK耐药突变耐药突变ShawAT,etal.NEnglJMed.2014Mar27;370(13):1189-97.靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗ROS1全称全称c-ros原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。基因。ROS1染色体的易位可以激活染色体的易位可以激活ROS1激酶活性。激酶活性。ROS1常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占为腺癌。突变者约占NSCLC总数的总数的3%。临床研究显示，。临床研究显示，克唑替尼对克唑替尼对ROS1
13、阳性的阳性的NSCLC有效，其有效，其ORR达达56%。ROS1 染色体易位染色体易位靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗KRAS 基因突变基因突变伴有伴有KRAS基因突变的基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。腺患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是癌、吸烟史及白色人种是KRAS突变的危险因素。目前治疗突变的危险因素。目前治疗KRAS基基因突变的晚期非小细胞肺癌药物主要针对因突变的晚期非小细胞肺癌药物主要针对KRAS的下游通路，如的下游通路，如MEK。在一项随机研究中，口服的在一项随机研究中，口服的MEK抑制剂司美替尼联合化疗用于经治的抑制剂司美替尼联合化疗用
14、于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其ORR(37%：0%)、PFS（5.3个月：个月：2.1个月）、个月）、OS（9.4个月：个月：5.2个月）均有了长足个月）均有了长足的进步。的进步。靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗BRAF基因能编码丝氨酸基因能编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族家族的一员。只有的一员。只有1%-3%的非小细胞肺癌会出现的非小细胞肺癌会出现BRAF基因突基因突变，这其中有变，这其中有50%是是BRAFV600E位点突变。位点突变。BRAF基因基因突变更容易出现腺癌中，而突变更容易出现腺
15、癌中，而BRAFV600E在女性和不吸烟在女性和不吸烟的患者中更常见。的患者中更常见。BRAF抑制剂有达拉菲尼和威罗菲尼，他们对抑制剂有达拉菲尼和威罗菲尼，他们对BRAFV600E突变的突变的NSCLC患者有效。患者有效。BRAF 基因突变基因突变 血管生成抑制剂血管生成抑制剂靶向药物的个体化治疗靶向药物的个体化治疗v对于对于PS评分评分 0-1 分的晚期非鳞分的晚期非鳞 NSCLC 患者，在没有患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂（卡铂/紫杉醇或顺铂紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单吉西他滨）基础上联合贝伐单
16、抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得 CFDA 批准）；批准）；v对于晚期对于晚期 NSCLC 患者可采用长春瑞滨患者可采用长春瑞滨/顺铂联合重组顺铂联合重组人血管内皮抑制素。人血管内皮抑制素。肺鳞状细胞癌是肺鳞状细胞癌是NSCLCNSCLC的重要亚型，大约占的重要亚型，大约占 20-30%20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR EGFR 基因突变非常罕见，只基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体有成纤维细胞生长因子受体 -1-1（FGFR1FGFR1）的基因扩增，）的基因扩增，盘状结构域受体盘
17、状结构域受体 2 2（DDR2DDR2）基因突变和）基因突变和 PI3KCA PI3KCA 基因的基因的扩增和突变比较常见。针对上述变异的靶向治疗药物在扩增和突变比较常见。针对上述变异的靶向治疗药物在临床上也确实非常有效。临床上也确实非常有效。肺鳞状细胞癌的驱动基因肺鳞状细胞癌的驱动基因 20122012年年，癌癌症症基基因因组组图图谱谱研研究究组组（TCGATCGA）采采用用二二代代测测序序技技术术分分析析了了178178例例肺肺鳞鳞癌癌患患者者的的基基因因突突变变谱谱，共共发发现现1111个个突突变变频频率率较较高高的的基基因因和和1717个个基基因因拷拷贝贝数数改改变变的的基基因因。同同
18、年年，PaikPaik等等采采用用多多重重PCRPCR及及MassarrayMassarray技技术术检检测测了了肺肺鳞鳞癌癌已已知知的的驱驱动动基基因因突突变变，包包括括PI3 PI3 KCAKCA突突变变、PTENPTEN突突变变、FGFR1FGFR1扩扩增增及及DDR2DDR2突突变变，其其突突变变频频率率与与TCGATCGA报报道道的的基基因因突突变变谱谱相相似似。基于中国人群的肺鳞癌基因突变谱的研究正在开展中。基于中国人群的肺鳞癌基因突变谱的研究正在开展中。肺鳞状细胞癌的驱动基因肺鳞状细胞癌的驱动基因1.00.80.60.40.20.003691512时间(月)阿法替尼厄洛替尼335
19、(100)334(100)202(60)212(64)2.41.9总随机,n(%)进展/死亡患者,n(%)中位PFS(月)HR 0.8295%CI(0.68-1.00)P=0.0427335962816142641275445251685223347215150025611243341260000阿法替尼厄洛替尼处危险患者PFSG.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222oPFS(独立评估独立评估)肺鳞癌肺鳞癌LUX-Lung 8LUX-Lung 8研究研究G.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222oPFS(研究者评估研究者评估)肺鳞癌肺鳞癌LUX-L
20、ung 8LUX-Lung 8研究研究1.00.80.60.40.20.003691512时间(月)阿法替尼厄洛替尼335(100)334(100)202(60)212(64)2.71.9总随机,n(%)进展/死亡,n(%)中位PFS(月)HR 0.7895%CI(0.65-0.93)P=0.0053335962816142641275445251685223347215150025611243341260000阿法替尼厄洛替尼处危险患者PFSG.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222o患者对治疗反应患者对治疗反应肺鳞癌肺鳞癌LUX-Lung 8LUX-Lung 8研究研
21、究1006020-20-60-10080400-40-801006020-20-60-10080400-40-80阿法替尼厄洛替尼自基线最大变化(%)自基线最大变化(%)20%增加0-20%增加0-30%减少30%减少患者序列指数患者序列指数G.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222o肿瘤缓解情况肿瘤缓解情况 (独立评估独立评估)肺鳞癌肺鳞癌LUX-Lung 8LUX-Lung 8研究研究G.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222o患者自述结果患者自述结果肺鳞癌肺鳞癌LUX-Lung 8LUX-Lung 8研究研究P=0.01P=0.298P=1.0
22、P=0.026改善的患者比例(%)G.Goss,etal.2014ESMOAbstract1222o研究结论研究结论肺鳞癌肺鳞癌LUX-Lung 8LUX-Lung 8研究研究LUX-Lung 8LUX-Lung 8是目前最大的对比不同的是目前最大的对比不同的EGFR-TKIEGFR-TKI在在复治肺鳞癌患者头对头研究。复治肺鳞癌患者头对头研究。阿法替尼组患者较厄洛替尼组患者有更长的阿法替尼组患者较厄洛替尼组患者有更长的PFSPFS及及DCRDCR。两种两种EGFR-TKI EGFR-TKI 不良反应相当，部分不良反应阿不良反应相当，部分不良反应阿法替尼组较厄洛替尼组高。法替尼组较厄洛替尼组高
23、。分子靶点的检测方法及质量控制分子靶点的检测方法及质量控制检测检测技术技术检测样本检测样本质量控制质量控制检测的检测的规范化规范化检测技术检测技术EGFR基因突变的检测技术主要有直接测序法和扩增阻遏突基因突变的检测技术主要有直接测序法和扩增阻遏突变系统（变系统（ARMS）ALK临床常用检测方法为荧光原位杂交（临床常用检测方法为荧光原位杂交（FISH）、免疫组）、免疫组织化学（织化学（IHC）和反转录酶）和反转录酶-聚合酶链锁反应（聚合酶链锁反应（RT-PCR）FDA在批准克唑替尼上市的同时，批准在批准克唑替尼上市的同时，批准FISH方法用方法用于于EML4-ALK融合基因的诊断，并且引入了伴随
24、诊断的概融合基因的诊断，并且引入了伴随诊断的概念念分子靶点的检测方法及质量控制检测样本的质量控制检测样本的质量控制质量决定准确性质量决定准确性痰液和血痰液和血标本标本细胞学细胞学标本标本活检标本活检标本手术切除手术切除标本标本分子靶点的检测方法及质量控制分子靶点的检测方法及质量控制检测样本的质量控制检测样本的质量控制肿瘤组织肿瘤组织是是EGFR和和ALK等分等分子靶点检测的最适标本。子靶点检测的最适标本。为确保检测结果的准确性，传统的组织病理学非常重要，为确保检测结果的准确性，传统的组织病理学非常重要，应尽早地选择新鲜且肿瘤细胞丰富的标本进行分子标志应尽早地选择新鲜且肿瘤细胞丰富的标本进行分子
25、标志物检测，才能够有效地保证肿瘤个体化分子靶向治疗的物检测，才能够有效地保证肿瘤个体化分子靶向治疗的顺利进行。在无法获取肿瘤组织样本的情况下，可以通顺利进行。在无法获取肿瘤组织样本的情况下，可以通过血液中循环肿瘤过血液中循环肿瘤DNADNA检测检测EGFREGFR突变等。突变等。分子靶点的检测方法及质量控制 检测的规范化检测的规范化20142014年，美国病理学家联合学会（年，美国病理学家联合学会（CAPCAP）/国际肺癌研究协会国际肺癌研究协会（IASLCIASLC）/分子病理学协会（分子病理学协会（AMPAMP）联合发布了肺癌患者）联合发布了肺癌患者EGFREGFR和和ALKALK分子检测
26、的临床实践指南分子检测的临床实践指南同年同年,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国医师协中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和中国医师协会肿瘤医师分会组织中国专家制定了会肿瘤医师分会组织中国专家制定了中国表皮生长因子受中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南癌诊断治疗指南NSCLC 的治疗已经进入到基于分子靶点的个体化治疗时代，针的治疗已经进入到基于分子靶点的个体化治疗时代，针对对 EGFR 和和 EMLA-ALK 融合基因的靶向治疗已使融合基因的靶向治疗已使 NSCLC 的治的治疗有了跨时代的进步。针对多种驱动基因的大量新型靶向药物均疗有了跨时代的进步。针对多种驱动基因的大量新型靶向药物均处于临床研究阶段，期待这些研究能够取得令人鼓舞的结果。处于临床研究阶段，期待这些研究能够取得令人鼓舞的结果。总之总之,靶向治疗与传统治疗方法的有效结合和合理应用，将为肺靶向治疗与传统治疗方法的有效结合和合理应用，将为肺癌患者带来更多的治疗选择，不断延长患者的生存时间，改善患癌患者带来更多的治疗选择，不断延长患者的生存时间，改善患者的生活质量。者的生活质量。总结与展望总结与展望分子靶向，生机无限！分子靶向，生机无限！