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1、 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/新型药物载体材料 端羟基聚(丙交酯2co2对二氧环己酮)的合成与表征3王素军,罗彦凤,刘 钊,黄美娜,王远亮(重庆大学 生物工程学院,“生物流变科学与技术”教育部重点实验室,生物材料与仿生工程中心,重庆400030)摘 要:聚乳酸(PLA)作为药物载体材料存在因疏水性强而导致的药物释放速率难控以及在循环系统中停留时间短等问题。研究表明,在PLA中引入乙醇酸(GA)可提高材料降解速率,引入聚乙二醇(PEG)则可延长共聚物在
2、循环系统中的停留时间。研究以丙交酯(LA)和对二氧环己酮(PDO)为主要原料,在辛酸亚锡2乙二醇共引发体系的存在下,通过熔融开环聚合制备出了端羟基聚(丙交酯2co2对二氧环己酮)(HO2P(LA2co2PDO)2OH)。这种同时具有PLA、GA和EG结构单元的大分子二醇可望成为一种降解速率可控、在循环系统中停留时间可调的新型药物载体材料。采用DSC、1H NMR、13C NMR和GPC2MALLs等对其结构和热学性能进行了表征。分子量检测结果表明,HO2P(LA2co2PDO)2OH的分子量随原料中PDO/LA摩尔比的减小而增大。关键词:丙交酯;对二氧环己酮;共引发体系;药物载体中图分类号:R
3、318.08文献标识码:A文章编号:100129731(2009)11219072041 引 言目前广泛研究的生物可降解药物载体材料中,聚乳酸(PLA)因良好的生物相容性和生物可降解性备受关注,聚乳酸的疏水性也使其适于用作亲脂性药物的载体。但是,具有疏水表面的载药纳米粒易被蛋白质吸附和网状内皮系统的巨噬细胞识别并捕获,导致药物在血液循环系统中的停留时间缩短。这对于需要在血液中停留时间长的药物来说是极其不利的1。另外,PLA的强疏水性使其降解速率慢,呈体型降解,使不同剂型的药物释放出现滞后(lag release)或暴释(burst release)2。为解决上述问题,将乙醇酸(GA)引入到PL
4、A中制得聚(乳酸2co2乙醇酸)(PL GA),由于聚乙醇酸(PGA)的亲水性优于PLA,从而使得PL2GA的降解速率加快;而且,调控PL GA中GA的含量可调控PL GA的降解速率3。此外,将PLA与聚乙二醇(PEG)共聚,由于PEG的亲水性以及PEG链段构象的快速变化使免疫系统难以及时地模拟出合适的抗体,从而使共聚产物(PLA2PEG2PLA)躲过被摄取的命运,延长了在循环系统中的停留时间1。综上所述,在PLA中引入GA和EG对于调控PLA的降解速率,并延长材料在循环系统中的停留时间都将是有益的。对二氧环己酮(PDO)在结构上是GA和EG脱水形成的“酯2醚”环状结构。本研究拟以PDO和LA
5、为原料,在“Sn(Oct)22乙二醇”共引发体系的作用下,采用熔融开环聚合制备结构中同时含有PLA、GA和EG的端羟基聚(丙交酯2co2对二氧环己酮)(HO2P(LA2co2PDO)2OH),并对其结构和性能进行表征,以期获得一种新型的药物载体材料。2 实 验2.1 材料D,L2丙交酯(LA):自制,纯度 99.9%(GC214C型气相色谱检测)。1,42对二氧环己酮(PDO)(聚合级,济南岱罡生物科技有限公司)、乙二醇(EG)(重庆东方化学试剂厂)、辛酸亚锡(Sn(Oct)2)(Sigma公司)、丙酮(重庆东方化学试剂厂)、正己烷(成都市科技化工试剂厂)均为分析纯,使用前未经任何处理。2.2
6、 端羟基聚(丙交酯2co2对二氧环己酮)的制备与纯化将Sn(Oct)2的二氯甲烷溶液加入盛有LA、PDO和EG的干燥反应瓶中,充分混合,常温下抽真空、充氮气,反复3次后密封;然后将其置于138 的恒温油浴中,持续反应24h;采用丙酮2正己烷共沉淀体系纯化聚合产物3次后,置于真空干燥箱中常温干燥至恒重,得端羟基聚(丙交酯2co2对二氧环己酮)(HO2P(LA2co2PDO)2OH)产物。2.3 端羟基聚(丙交酯2co2对二氧环己酮)的表征采用差示扫描量热仪(DSC Q100型,美国TA仪器公司)检测HO2P(LA2co2PDO)2OH的玻璃化转变温度。仪器的温度用Al2O3校准,测试温度范围为-
7、50300,升温速率为10/min,N2气氛。以氘代氯仿(Fluka Chemica,重氢含量不低于99.8%)为溶剂,四甲基硅烷(TMS)为内标,用AV27091王素军 等:新型药物载体材料 端羟基聚(丙交酯2co2对二氧环己酮)的合成与表征3基金项目:国家“十一五”科技支撑计划资助项目(2006BA103B04);重庆市科技攻关重点资助项目(CSTC2008AB0027)收到初稿日期:2009205218收到修改稿日期:2009207214通讯作者:罗彦凤作者简介:王素军(1975-),女,河南平顶山人,在读博士,师承王远亮教授,主要从事生物医用材料研究。1994-2009 China A
8、cademic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/500型核磁共振波谱仪(瑞士,Bruker公司)检测HO2P(LA2co2PDO)2OH的1H NMR和13C NMR图谱,工作频率为500MHz。采用十八角激光散射仪(MALLs,美国Wyatt)检测聚合物的数均分子量M-n、重均分子量M-w以及分子量分布PD等特征参数。分离柱:Agilent 1100 HPLC柱;流动相:THF;流速:1ml/min。3 结果与讨论3.1HO2P(LA2co2PDO)2OH的制备与纯化对二氧环己酮(PDO)具有内酯结构
9、,可在Sn(Oct)2的催化下与丙交酯(LA)共聚。根据配位2插入机理,系统中少量羟基物质可起到助引发剂的作用,增强Sn(Oct)2的引发速率并在一定范围内可增大共聚物的分子量。因此,本研究采用Sn(Oct)22乙二醇共引发体系对PDO和LA进行熔融开环聚合,制备端羟基聚(丙交酯2co2对二氧环己酮)(HO2P(LA2co2PDO)2OH)。其合成路线如图1所示。PDO与LA在共聚的过程中除了形成共聚物外,还可能形成PDO和LA的均聚物 PPDO和PLA。本研究采用丙酮2正己烷共沉淀体系对产物进行纯化。为了证明本纯化体系的有效性,采用DSC检测了产物的玻璃化转变温度,如图2所示。图1HO2P(
10、LA2co2PDO)2OH的合成路线Fig 1 The synthesis route of HO2P(LA2co2PDO)2OH 图2中聚合条件为n(PDO)/n(LA)=1/7.52,n(EG)/n(LA)=1/40,n(Sn(Oct)2)/n(LA)=1/7000,T=138,t=24h;测试条件为测试温度-50300,升温速率10/min,N2气氛。图2显示,在-50300 的检测范围内只出现了一个玻璃化转变温度39.59,而在5560和-10没有出现PLA和PPDO均聚物的玻璃化转变温度,说明采用丙酮2正己烷共纯化体系可将LA和PDO的均聚物从产物系统中除掉,得到纯的HO2P(LA2
11、co2PDO)2OH。图2HO2P(LA2co2PDO)2OH的DSC谱图Fig 2 DSC detection of HO2P(LA2co2PDO)2OH3.2HO2P(LA2co2PDO)2OH的结构分析图3为HO2P(LA2co2PDO)2OH的1HNMR谱图。在图3中,=(1.4561.572)10-6(a)和=(5.1275.223)10-6(b)分别为PLA链段中C H3 和CH的质子吸收峰,其积分面积比接近于3146;=(4.3314.359)10-6(c)、=(4.1834.280)10-6(d)和=(3.7643.769)10-6(f)分别为 COOC H2 CH2O、COC
12、 H2 O 和 COOCH2C H2 O 的质子特征吸收峰,说明聚合物中存在PDO单元7。另外,在图3中还发现了链端EG分子中 C H2 质子三重峰的存在(e,e),说明本研究制得的大分子二元醇其一端羟基来自助引发剂EG,而另一端羟基来自于LA链段或PDO链段,这与有关文献的结果有所不同810。Sn(Oct)22小分子二醇共引发内酯开环聚合主要遵循“配位2插入”机理。根据配位2插入机理,Sn(Oct)22小分子二醇共引发内酯开环所制得的产物两端为羟基,且其中的一个端羟基应为小分子二醇所提供11,这与本研究的结果一致。在图3中聚合条件为n(PDO)/n(LA)=1/2.24,n(EG)/n(LA
13、)=1/40,n(Sn(Oct)2)/n(LA)=1/7000,T=138,t=24h。图3HO2P(LA2co2PDO)2OH的核磁共振氢谱Fig 31H NMR spectra of HO2P(LA2co2PDO)2OH为了进一步证明HO2P(LA2co2PDO)2OH的结构,对HO2P(LA2co2PDO)2OH进行了13CNMR谱图分析,如图4所示。在图4中,聚合条件为n(PDO)/n(LA)=1/2.24,n(EG)/n(LA)=1/40,n(Sn(Oct)2)/n(LA)=1/7000,T=138,t=24h,=(16.78180912009年第11期(40)卷 1994-2009
14、 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/16.876)10-6和=(69.14269.391)10-6分别为PLA链 段 中 CH3和 CH 的 吸 收 峰12;=(62.85468.800)10-6是PDO重复单元和EG中 CH2 的吸收峰;=(169.295170.170)10-6的六重峰则是6种不同化学环境中CO的吸收峰(图5)。图4HO2P(LA2co2PDO)2OH的核磁共振碳谱Fig 413C NMR spectra of HO2P(LA2co2PDO)2OH3.3P
15、DO/LA对HO2P(LA2co2PDO)2OH分子量的影响在确定了聚合物结构的基础上,我们考查了PDO与LA的摩尔比(PDO/LA)对HO2P(LA2co2PDO)2OH分子量的影响,其结果如表1所示。表1显示,随着原料中PDO含量的减少,HO2P(LA2co2PDO)2OH的分子量逐渐增大。这主要是因为PDO的开环聚合能力比LA开环聚合能力低13,所以PDO的减少使高反应活性LA的开环聚合机率增大,从而更有利于形成高分子量的聚合物。为了进一步证明上述解释,在其它聚合条件相同的情况下(n(EG)/n(LA)=1/40,n(Sn(Oct)2)/n(LA)=1/7000,T=138,t=24h)
16、,我们进一步检测和分析了n(PDO)/n(LA)为1/2.24(图3)和1/5.68(未示出)时HO2P(LA2co2PDO)2OH的1H NMR谱图。图5HO2P(LA2co2PDO)2OH中 OC=O所处的6种化学环境Fig 5 Six different chemical surroundings of-O-CO=O in HO2P(LA2co2PDO)2OH表1PDO/LA对HO2P(LA2co2PDO)2OH分子量的影响aTable 1 Effects of PDO/LA ratios on the molecularweights of HO2P(LA2co2PDO)2OHan(P
17、DO)/n(LA)MnMwPD1/2.242326b/-/1/3.504143.2b/-/1/4.24-/5585c5765c1.0321/5.688252b/7129c8496c1.1921/7.5211645b/14720c15700c1.066注:a聚合条件为n(EG)/n(LA)=1/40,n(Sn(Oct)2)/n(LA)=1/7000,T=138,t=24h;b由核磁共振测得;c由MALLS2GPC测得。根据1H NMR谱图,利用定量积分法计算原料的转化情况。如前所述,图3中=(5.1275.223)10-6为PLA链中 CH 的质子吸收峰,=(4.1834.280)10-6的单峰
18、为PPDO中 OC H2 的质子吸收峰,其积分面积分别记为ILA(CH)和IPDO(CH2),则HO2P(LA2co2PDO)2OH中PDO含量与LA含量的比值rPDO/LA按下式计算:rPDO/LA=IPDO(CH2)ILA(CH)计算结果为原料中PDO/LA为1/2.24时和1/5.68时,HO2P(LA2co2PDO)2OH中PDO和LA重复单元的比值rPDO/LA分别为1/3.18和1/5.71。这表明,产物中PDO与LA的比值比原料中PDO与LA的比值低,从而证明LA的开环能力高于PDO的开环能力,这一结果与热力学分析结果是一致的13。9091王素军 等:新型药物载体材料 端羟基聚(
19、丙交酯2co2对二氧环己酮)的合成与表征 1994-2009 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/根据此实验结果,调节PDO与LA的原料配比可调整HO2P(LA2co2PDO)2OH的分子量以及HO2P(LA2co2PDO)2OH中PDO与LA的含量。由于PP2DO的降解速率明显快于PLA,其玻璃化转变温度又明显低于PLA,因此调节PDO与LA的原料配比在一定范围内可调整HO2P(LA2co2PDO)2OH的降解速率和玻璃化转变温度,从而调控HO2P(LA2co2PDO)2OH
20、的释药速率。研究证明,药物在玻璃态载体材料中的药物释放速率低于在橡胶态载体材料中的释放速率,因为后者更有利于分子链段的运动且水解速度更快14。4 结 论在Sn(Oct)22乙二醇共引发体系存在下,以LA和PDO为原料,通过熔融开环聚合,可成功制得HO2P(LA2co2PDO)2OH大分子二醇。调节原料中PDO与LA的摩尔配比可调控HO2P(LA2co2PDO)2OH的分子量和HO2P(LA2co2PDO)2OH中PDO重复单元与LA重复单元的摩尔含量,从而在理论上可调控共聚物的降解速率和玻璃化转变温度。HO2P(LA2co2PDO)2OH结构中同时含有PLA、GA和EG结构单元使得HO2P(L
21、A2co2PDO)2OH可望成为一种集降解速率可控、在循环系统中停留时间可控的新型药物载体材料。参考文献:1He G S,Ma L L,Pan J,et al.J.International Journalof Pharmaceutics,2007,334:48255.2Miyamoto S,Takaoka K,Okaka T,et al.J.ClinicalOrthopaedics,1992,278:2742282.3Musumeci T,Ventura C A,Giannone I,et al.J.Inter2national Journal of Pharm Aceutics,2006,
22、325:1722179.4Umare P S,Tembe GL,Raob K V,et al.J.Journal ofMolecular Catalysis A Chemical,2007,268:2352243.5Huang M S,Li S M,Vert M.J.Polymer,2004,45:867528681.6Du J,Fang Y Y,Zheng YB.J.Polymer Degradationand Stability,2008,93:8382845.7 杨科珂.基于对二氧环己酮的脂肪族聚酯的合成与结构性能研究D.成都:四川大学,2003.19220.8 黎颖欣,王小莺,高建文,
23、等.J.中山大学学报(自然科学版),2003,42(2):42245.9邱荣鑫,齐立行,彭丹丽,等.J.高分子学报,2008,12:114221148.10 刘 炼,高 军,魏志勇,等.J.大连海事大学学报,2008,34(1):95298.11Baimark Y,Molloy R.J.Science Asia,2004,30:3272334.12 牛旭峰.聚(D,L2乳酸)基仿生细胞外基质的骨组织工程基质材料研究D.重庆:重庆大学,2006.19.13 杨科珂.基于对二氧环己酮的脂肪族聚酯的合成与结构性能研究D.成都:四川大学,2003.32233.14Cai Q,Bei J Z,Wang
24、S G.J.Polymers for AdvancedTechnologies,2002,13:1052111.Synthesis and characterization of a novel drug carrier material hydroxyl2terminated poly(lactide2co2p2dioxanone)WANG Su2jun,LUO Yan2feng,LIU Zhao,HUANG Mei2na,WANG Yuan2liang(Key Laboratory of Biorheological Science and Technology,Ministry of E
25、ducation,Bioengineering College,Chongqing University,Research Center of BioinspiredMaterial Science and Engineering,Chongqing 400030,China)Abstract:The incorporation of glycolic acid(GA)into polylactic acid(PLA)resulted in fastened and controlla2ble degradation rate of the obtained copolymer,and the
26、 copolymerization of poly(ethylene glycol)(PEG)withPLA produced block copolymers exhibiting extended residence time in circulation systems.In this study,p2dioxanone(PDO)was employed to copolymerize with DL2lactide(LA)via ring2opening melt polymerization u2sing Sn(Oct)2as an initiator and ethylene gl
27、ycol as a co2initiator.The obtained hydroxyl2terminated poly(lac2tide2co2p2dioxanone)copolymers(HO2P(LA2co2PDO)2OH)were such a copolymer consisting of PLA,GA andEG,hopefully becoming a novel drug carrier material integrating controllable degradation rate together with ex2tended residence time.1H NMR
28、,13C NMR,DSC and GPC2MALLS were employed to characterize the copoly2mers,and the effect of PDO/LA molar ratios in the feedstock was investigated on the molecular weights of HO2P(LA2co2PDO)2OH.The results confirmed the successful synthesis of HO2P(LA2co2PDO)2OH and revealedthat the molecular weights of HO2P(LA2co2PDO)2OH increased with decreasing PDO/LA ratios.Key words:lactide;p2dioxanone;co2initiator system;drug carrier01912009年第11期(40)卷