精神分裂症病因学新进展.ppt

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1、精神分裂症病因学新精神分裂症病因学新进展展2提提 纲纲对精神分裂症病因学探索的历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发23精神分裂症研究历史精神分裂症研究历史100年年Kraepelin提出“早发性痴呆”“多巴胺假说”Bleuler 首次提出精神分裂症的名词“谷氨酸假说”“神经发育性疾病”Stefan,Murray 1997 灰质体积减小 脑室体积增大Hegarty,J.D One hundredyears of schizophrenia:a meta-analysis of the outcome Literature.Am.J.Psychiatry151,1409

2、1416(1994).34精神分裂症名词的由来精神分裂症名词的由来 精神分裂症被命名于精神分裂症被命名于精神分裂症被命名于精神分裂症被命名于19081908年年年年4 4月月月月2424日日日日 由由由由BleulerBleuler医生在为德国精神病学协会的医生在为德国精神病学协会的医生在为德国精神病学协会的医生在为德国精神病学协会的一次报告中正式提出，以替代之前的早一次报告中正式提出，以替代之前的早一次报告中正式提出，以替代之前的早一次报告中正式提出，以替代之前的早发性痴呆发性痴呆发性痴呆发性痴呆 BleuleBleule认为，该病既非一种痴呆，也并认为，该病既非一种痴呆，也并认为，该病既非

3、一种痴呆，也并认为，该病既非一种痴呆，也并不一定是不一定是不一定是不一定是“早发早发早发早发”，因此他用希腊语，因此他用希腊语，因此他用希腊语，因此他用希腊语schizein(schizein(分裂分裂分裂分裂)和希腊语和希腊语和希腊语和希腊语phren(phren(灵魂、灵魂、灵魂、灵魂、精神、心灵精神、心灵精神、心灵精神、心灵)的结合，表达心理功能的断的结合，表达心理功能的断的结合，表达心理功能的断的结合，表达心理功能的断裂或分裂，而更准确地描述该病症状裂或分裂，而更准确地描述该病症状裂或分裂，而更准确地描述该病症状裂或分裂，而更准确地描述该病症状该阶段将精神分裂症定义为功能疾病45对病因

4、学艰难的探索对病因学艰难的探索临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研究进展缓慢究进展缓慢精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段，精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段，没有公认的一致结果没有公认的一致结果Hegarty,J.D One hundredyears of schizophrenia:a meta-analysis of the outcome Literature.Am.J.Psychiatry151,14091416(1994).56病因学研究的主

5、要方向病因学研究的主要方向67近年来的新突破近年来的新突破 神经生化假说尤其神经生化假说尤其神经生化假说尤其神经生化假说尤其DADA假说仍然是假说仍然是假说仍然是假说仍然是解释精神分裂症发病的主流学说解释精神分裂症发病的主流学说解释精神分裂症发病的主流学说解释精神分裂症发病的主流学说 MRIMRI、PETPET、MEGMEG、EEGEEG等研究方等研究方等研究方等研究方法广泛应用，转化研究法广泛应用，转化研究法广泛应用，转化研究法广泛应用，转化研究(translational research)(translational research)为精神分为精神分为精神分为精神分裂症的诊断和治疗提供

6、了新思路裂症的诊断和治疗提供了新思路裂症的诊断和治疗提供了新思路裂症的诊断和治疗提供了新思路 神经发育假说的发展，有望成为对神经发育假说的发展，有望成为对神经发育假说的发展，有望成为对神经发育假说的发展，有望成为对病程进展的主流解释病程进展的主流解释病程进展的主流解释病程进展的主流解释78提提 纲纲对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说进展神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发89脑内多巴胺能神经元通路黑黑黑黑质纹质纹状体通路状体通路状体通路状体通路结节漏斗通路结节漏斗通路结节漏斗通路结节漏斗通路(抑制催乳素分泌抑制催乳素分泌抑制催乳素分泌抑制催乳素分泌)中脑皮质通路中脑皮质通路减

7、低：减低：阴性症状阴性症状认知损害认知损害亢进亢进:阳性症状阳性症状中脑边缘通路中脑边缘通路中脑边缘通路中脑边缘通路Adapted from Inoue and Nakata.2001因此，控制精神分裂症的所有症状，不能单纯的增加或是减少因此，控制精神分裂症的所有症状，不能单纯的增加或是减少DA的含量，而是针对不同区域进行调节的含量，而是针对不同区域进行调节910多巴胺假说：第一版多巴胺假说：第一版 2020世纪世纪世纪世纪5050年代：年代：年代：年代：Carlsson&LindqvitCarlsson&Lindqvit，基于以下试验发，基于以下试验发，基于以下试验发，基于以下试验发现现现现

8、 抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢 利血平可以抑制多巴胺的再摄取利血平可以抑制多巴胺的再摄取利血平可以抑制多巴胺的再摄取利血平可以抑制多巴胺的再摄取 促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板行为等类精神分裂症症状行为等类精神分裂症症状行为等类精神分裂症症状行为等类精神分裂症症状Carlsson A,Li

9、ndqvist M.Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain.Acta Pharmacol Toxicol(Copenh).1963;20:14014420世纪世纪70年代形成第一版多巴胺假说：年代形成第一版多巴胺假说：抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的1011多巴胺假说第一版的缺陷多巴胺假说第一版的缺陷 未区分精神分裂症复杂症状的不同维度

10、，如阳性症状、未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状尚阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状尚阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状尚阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意 由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷对由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷对

11、由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷对由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷对疾病的影响疾病的影响疾病的影响疾病的影响 缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的真缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的真缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的真缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的真实表现实表现实表现实表现O.D.Howes&S.Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia:Version IIIThe Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol.3

12、5 no.3 pp.549562,20091112多巴胺假说：第二版多巴胺假说：第二版 2020世纪世纪9090年代年代DavisDavis发表重要文章，重建多巴胺假说发表重要文章，重建多巴胺假说 最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解释不同症状所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解释不同症状Davis KL,Kahn RS,Ko G,Davidson M.Dopamine in schizophrenia:a review and reconceptualization.Am J Psychiatry.199

13、1;148:147414861213多巴胺假说第二版的缺陷多巴胺假说第二版的缺陷 该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶皮层多巴胺水平降低的直接证据皮层多巴胺水平降低的直接证据皮层多巴胺水平降低的直接证据皮层多巴胺水平降低的直接证据 简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才简单的以高多巴胺能、低多巴胺能来解释，后来人们才明白，皮层功能异常远

14、比简单的高多巴胺水平、低多巴明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴明白，皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴胺水平复杂胺水平复杂胺水平复杂胺水平复杂 当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精当时神经发育的理论还未出现，多巴胺理论无法解释精神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何出

15、现的出现的出现的出现的O.D.Howes&S.Kapur The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia:Version IIIThe Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol.35 no.3 pp.549562,20091314第二版后，新证据不断涌现第二版后，新证据不断涌现19911991年以后，有超过年以后，有超过年以后，有超过年以后，有超过67006700篇关于多巴胺理论的新文献报道篇关于多巴胺理论的新文献报道篇关于多巴胺理论的新文献报道篇关于多巴胺理论的新文献报道O.D.Howes&S.Kapur

16、 The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia:Version IIIThe Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol.35 no.3 pp.549562,20091415多巴胺理论：第三版多巴胺理论：第三版 20092009年，学者提出第三版多巴胺假说，包含四要素年，学者提出第三版多巴胺假说，包含四要素年，学者提出第三版多巴胺假说，包含四要素年，学者提出第三版多巴胺假说，包含四要素 最终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常，最终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常，最

17、终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常，最终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常，导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路 多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能的异常的异常的异常的异常 猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了精神分猜想

18、多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了精神分猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了精神分猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了精神分裂症样症状裂症样症状裂症样症状裂症样症状 认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症，后者尚认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症，后者尚认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症，后者尚认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症，后者尚需要其他理论解释需要其他理论解释需要其他理论解释需要其他理论解释O.D.Howes&S.Kapur The Dopamine Hypothesis of S

19、chizophrenia:Version IIIThe Final Common Pathway Schizophrenia Bulletin vol.35 no.3 pp.549562,20091516多巴胺理论第三版的特点多巴胺理论第三版的特点l l结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力和结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力和结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力和结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力和创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能神经创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能神经创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能

20、神经创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能神经元元元元l l强调强调强调强调5-HT5-HT等其他递质与多巴胺的相互作用等其他递质与多巴胺的相互作用等其他递质与多巴胺的相互作用等其他递质与多巴胺的相互作用l l再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望以再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望以再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望以再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的161

21、7 5-HT和和DA平衡拮抗理论平衡拮抗理论Meltzer HY Meltzer HY 等等提出提出5-5-HT2/D2 HT2/D2 拮抗假说拮抗假说前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以改善精前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以改善精神分裂症的阴性症状和认知症状神分裂症的阴性症状和认知症状阻滞阻滞5-HT2A5-HT2A同样可以改善阴性症状同样可以改善阴性症状说明说明D2D2与与5-HT5-HT受体可能存在相互作用受体可能存在相互作用5-HT5-HT能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑制状态，能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑制状态，从而缓解抗精神病药诱导的从而缓解抗精神病药诱导的EPSEPSHorace

22、k J,Bubenikova-Valesova V,Kopecek M,et al.Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia.CNS Drugs.2006;20(5):389-409.1718DA与与5-HT系统的交互影响系统的交互影响产生阳性症状产生阴性症状平衡的锥体外系统1819PET研究多巴胺水平对功能的影响研究多巴胺水平对功能的影响Okubo Y,Suhara T,Suzuki K,et al.Decreased prefrontal dopamin

23、e D1 receptors in schizophrenia revealed by PET.Nature.1997;385:634636未治疗精神分裂症患者脑部PET扫描，以11C-FLB标记D2R分布，红色表示多巴胺水平高，蓝色表示低纹状体纹状体D2R增增高与阳性症状高与阳性症状有关有关1920多巴胺假说对复发机制的研究多巴胺假说对复发机制的研究高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原因之一，这也已成为全球公共卫生难题因之一，这也已成为全球公共卫生难题因之一，这也已成为全球公共

24、卫生难题因之一，这也已成为全球公共卫生难题在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多巴胺理论亦进行了解释巴胺理论亦进行了解释巴胺理论亦进行了解释巴胺理论亦进行了解释2021多巴胺受体随社会压力增大而上调多巴胺受体随社会压力增大而上调 37373737例正常志愿者例正常志愿者例正常志愿者例正常志愿者 以精神心理和生活事件问卷以精神心理和生活事件问卷以精神心理和生活事件问卷以精神心理和生活事件问卷(RLCQ)(RLCQ)(RLCQ)(RLCQ)反映社会压力反映社会压力反映社会压力反映社会压

25、力 可见多巴胺受体随可见多巴胺受体随可见多巴胺受体随可见多巴胺受体随RLCQRLCQRLCQRLCQ评分增高而上调，评分增高而上调，评分增高而上调，评分增高而上调，5-HT5-HT5-HT5-HT受体随受体随受体随受体随评分增高而下调评分增高而下调评分增高而下调评分增高而下调The relationships between daily life events and the availabilities of serotonin transporters and dopamine transporters in healthy volunteersA dual-isotope SPECT s

26、tudy2122环境压力作用下复发可能的机制探讨环境压力作用下复发可能的机制探讨社会压力社会压力环境环境 遗传背景遗传背景l DA,5-HT受体数量受体数量 DA/5HT 受体比例受体比例药物剂量相对不足药物剂量相对不足引起复发引起复发2223目前的多巴胺假说目前的多巴胺假说特点是强调环境因素、基因、应激、神经结构改变在精神分裂症发病的综合作用The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia:Version IIIThe Final Common Pathwaypsychosispsychosis2324提纲提纲对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说神经发育假

27、说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发2425Nature：精神分裂症是一种神经发育性疾病：精神分裂症是一种神经发育性疾病Thomas Insel,Rethinking schizophreniaNature(2010).l 精神分裂症神经发育假说精神分裂症神经发育假说l 遗传因素以及一些早期环境因素干扰了神经系统的正常发遗传因素以及一些早期环境因素干扰了神经系统的正常发 育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异 常联系常联系l 幼年期尚不出现精神症状，仅表现为记忆力下降等认知症幼年期尚不出现精神症状，仅表现为记忆力下降等认知症 状；

28、青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育状；青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发育 系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。随着疾系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。随着疾 病进程，神经结构的损害更为严重，造成恶性循环病进程，神经结构的损害更为严重，造成恶性循环2526 John Csernansky.May,2002,China -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10诊断时间(年)阳性症状阴性症状认知缺陷症状严重度神经发育假说：对精神分裂症进程的最好解释神经发育假说：对精神分裂症进程的最好解释从精神分裂症症状变化来看，呈发作到缓解、缓解到发作从精神分裂症症状变化

29、来看，呈发作到缓解、缓解到发作的波动状态，但多次复发后症状趋向于逐渐加重的波动状态，但多次复发后症状趋向于逐渐加重这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合2627目前已经发现目前已经发现目前已经发现目前已经发现的的的的证据证据证据证据De Lisi,1997De Lisi,199750 FE SZ50 FE SZ20 NC20 NC5 5 年年全脑体积减少全脑体积减少全脑体积减少全脑体积减少侧脑室增大侧脑室增大侧脑室增大侧脑室增大Rapoport,Rapoport,1997,19991997,199915 COS15 COS34 NC34 NC3 3

30、 年年灰质减少灰质减少灰质减少灰质减少侧脑室增大侧脑室增大侧脑室增大侧脑室增大Davis,1998Davis,199822 Kraepelinian SZ22 Kraepelinian SZ31 non-Kraepelinian31 non-Kraepelinian5 5年年侧脑室增大侧脑室增大侧脑室增大侧脑室增大Gur,1998Gur,199820 FE,20 chronic SZ20 FE,20 chronic SZ17 NC17 NC2 2年年前额叶体积减少前额叶体积减少前额叶体积减少前额叶体积减少Mathalon,2001Mathalon,200124 SZ24 SZ25 NC25 N

31、C4 4年年额颞叶皮质减少额颞叶皮质减少额颞叶皮质减少额颞叶皮质减少脑室体积增加脑室体积增加脑室体积增加脑室体积增加Lieberman,2001Lieberman,200151 FE SZ51 FE SZ13 NC13 NC18 18 个月个月疗效不佳的患者脑室体积增大疗效不佳的患者脑室体积增大疗效不佳的患者脑室体积增大疗效不佳的患者脑室体积增大全脑和灰质体积减小全脑和灰质体积减小全脑和灰质体积减小全脑和灰质体积减小Cahn,2002Cahn,200234 FE SZ34 FE SZ36 NC36 NC1 1 年年侧脑室增大侧脑室增大侧脑室增大侧脑室增大Ho,2003Ho,200373 rec

32、ent onset SZ73 recent onset SZ23 NC23 NC3 3年年前额叶白质减少前额叶白质减少前额叶白质减少前额叶白质减少皮层沟回脑脊液增加皮层沟回脑脊液增加皮层沟回脑脊液增加皮层沟回脑脊液增加COS=儿童期发病的精神分裂症;CSF=脑脊液;FE=首次发作;FL=前额叶;NC=正常对照者;SZ=精神分裂症2728研究显示，精神分裂症患者较健康人脑萎缩明研究显示，精神分裂症患者较健康人脑萎缩明显，与病程呈正相关显，与病程呈正相关 侧脑室前角的扩大、颞叶及边缘系统结构存在萎缩侧脑室前角的扩大、颞叶及边缘系统结构存在萎缩且体积减少约且体积减少约8 8精神分裂症阳性症状组的病人

33、有白质萎缩或皮精神分裂症阳性症状组的病人有白质萎缩或皮层下结构萎缩；而阴性症状为主的精神分裂症层下结构萎缩；而阴性症状为主的精神分裂症病人不仅有上述结构异常，同时有皮层萎缩，病人不仅有上述结构异常，同时有皮层萎缩，且皮层萎缩可能是继发性的且皮层萎缩可能是继发性的提示阴性症状为主患者预后更差提示阴性症状为主患者预后更差Lieberman JA,et al.J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9)5-9.Sheitman BA,et al.Psychiatric Res.1998:32:143-150.影像学的研究：大脑灰质进行性减少影像学的研究：大脑灰质进行性减少282

34、9影像学的研究：大脑灰质进行性减少影像学的研究：大脑灰质进行性减少Lieberman JA,et al.J Clin Psychiatry1996;57(suppl 9)5-9.Sheitman BA,et al.Psychiatric Res.1998:32:143-150.发生于精神分裂症患者早期和晚期的灰质缺失发生于精神分裂症患者早期和晚期的灰质缺失早期缺失早期缺失5年后（相同的受试者）年后（相同的受试者）2930首发精神分裂症的脑体积变化首发精神分裂症的脑体积变化:一个为期一个为期1年的随访研究年的随访研究 首发精神分裂症患者首发精神分裂症患者首发精神分裂症患者首发精神分裂症患者 (n

35、=34)(n=34)(n=34)(n=34)匹配的健康对照者匹配的健康对照者匹配的健康对照者匹配的健康对照者 (n=36)(n=36)(n=36)(n=36)在研究入组时点和随访在研究入组时点和随访在研究入组时点和随访在研究入组时点和随访1 1 1 1年时进行年时进行年时进行年时进行 MRI MRI MRI MRI 测量测量测量测量 治疗治疗治疗治疗2 2 2 2年时进行疗效评估年时进行疗效评估年时进行疗效评估年时进行疗效评估 全脑体积和大脑灰质体积显著减小，全脑体积和大脑灰质体积显著减小，全脑体积和大脑灰质体积显著减小，全脑体积和大脑灰质体积显著减小，与健康对照组比较，患者组的侧脑室与健康对

36、照组比较，患者组的侧脑室与健康对照组比较，患者组的侧脑室与健康对照组比较，患者组的侧脑室体积显著增大体积显著增大体积显著增大体积显著增大Adapted from Cahn W et al.Arch Gen Psychiatry.2002;59:1002-1010.3031-5.05-6.52-6.00-5.05-7.60-6.00-7.00Talairach coordinate(中轴):z=3基基线线精神分裂症组在基线和精神分裂症组在基线和5年随访时的年随访时的灰质密度低于健康对照组灰质密度低于健康对照组van Haren NEM et al.Neuropsychopharmacology.

37、2007 Feb 28;Epub ahead of print随随访访Talairach coordinate(中轴):z=33132提纲提纲对精神分裂症病因学的探索历史神经生化学说神经发育假说进展精神分裂症病因学进展对治疗的启发3233多种学说共同解释精神分裂症全貌多种学说共同解释精神分裂症全貌3334精神分裂症病因学进展对治疗的需求精神分裂症病因学进展对治疗的需求3435非典型抗精神分裂症药物对中脑边缘非典型抗精神分裂症药物对中脑边缘系统系统D2受体强效拮抗作用受体强效拮抗作用1.Farde J Clin Psychopharmacol 1995,15:195-235.2.Norstrom

38、e Bio Psychiatry 1993,33:227-35.非典型抗精神病药物D2受体结合率与药物治疗窗6 65805803536利培酮利培酮5-5-HT2AHT2AD2D2平衡拮抗平衡拮抗 阻滞前额叶皮层阻滞前额叶皮层5-5-HT2AHT2A可以增加可以增加DADA释放，改善阴性症状、认知损释放，改善阴性症状、认知损害症状和抑郁症状害症状和抑郁症状 阻滞中脑边缘阻滞中脑边缘DADA受体改善阳性症受体改善阳性症状，但此状，但此DADA通路缺乏通路缺乏5-5-HTHT投射，投射，故故SDASDA类不能抑制该部位拮抗的类不能抑制该部位拮抗的DADA功能功能 阻滞基底节阻滞基底节5-5-HT2A

39、HT2A可以增加可以增加DADA释释放，减少放，减少EPSEPSKaplan and Sadocks Synopsis of Psychiatry3637针对进展性脑组织缺失的特点针对进展性脑组织缺失的特点应采取的治疗策略应采取的治疗策略Parikh V,et al.Schizophr Res.2003;60:117-123.l是否可以逆转疾病进程？受损神经元得到修复？l是否可以延缓神经衰退？l复发是导致神经衰退的主要因素，是否可以预防复发？3738抗精神病药促进神经修复的动物研究抗精神病药促进神经修复的动物研究第一代抗精神病药第一代抗精神病药几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经修复没有作几项大鼠研

40、究发现氟哌啶醇对神经修复没有作几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经修复没有作几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经修复没有作用用用用实际上发现氟哌啶醇具有神经毒性：诱导神经实际上发现氟哌啶醇具有神经毒性：诱导神经实际上发现氟哌啶醇具有神经毒性：诱导神经实际上发现氟哌啶醇具有神经毒性：诱导神经元凋亡元凋亡元凋亡元凋亡Henry A Impaired Neuroplasticity in Schizophrenia and the Neuro-regenerative Effects of Atypical Antipsychotics Medscape Psychiatry3839第二代抗精神病药第二代抗精神

41、病药 与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药与氟哌啶醇相反，几种非典型抗精神病药(除了氯除了氯除了氯除了氯氮平氮平氮平氮平)均报道可以刺激大鼠的神经元再生均报道可以刺激大鼠的神经元再生均报道可以刺激大鼠的神经元再生均报道可以刺激大鼠的神经元再生 利培酮利培酮利培酮利培酮 帕立哌酮帕立哌酮帕立哌酮帕立哌酮 奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平 喹硫平喹硫平喹硫平喹硫平 氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平 阿立哌唑：没有研究阿立哌唑：没有研究阿立哌唑：没有研究阿立哌唑：没有研究 齐拉西酮：没有研究齐拉西酮：没有研究齐拉西酮：没有研究齐拉西酮：没有研究

42、 NasrallahNasrallah HA,2008 HA,2008 嗅神经上皮细胞数据嗅神经上皮细胞数据嗅神经上皮细胞数据嗅神经上皮细胞数据抗精神病药促进神经修复的动物研究抗精神病药促进神经修复的动物研究Henry A Impaired Neuroplasticity in Schizophrenia and the Neuro-regenerative Effects of Atypical Antipsychotics Medscape Psychiatry3940抗精神病药神经修复的抗精神病药神经修复的MRI人体研究人体研究 第二代抗精神病药第二代抗精神病药第二代抗精神病药第二代抗精

43、神病药:l l利培酮利培酮利培酮利培酮 :治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰剂剂剂剂(BartzokisBartzokisBartzokisBartzokis,2007),2007),2007),2007)。作者认为利培酮可以刺激胶质。作者认为利培酮可以刺激胶质。作者认为利培酮可以刺激胶质。作者认为利培酮可以刺激胶质细胞增生，利培酮组灰质体积均比安慰剂大，左侧尾状细胞增生，利培酮组灰质体积均比安慰剂大，左侧尾状细胞增生，利培酮组灰质体积均比安慰剂大，左侧尾状细胞增生，利

44、培酮组灰质体积均比安慰剂大，左侧尾状核及腹膈核灰质体积核及腹膈核灰质体积核及腹膈核灰质体积核及腹膈核灰质体积l l奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平 :防止大脑灰质体积在防止大脑灰质体积在防止大脑灰质体积在防止大脑灰质体积在1-21-21-21-2年内的年内的年内的年内的缩小，氟哌啶醇缩小，氟哌啶醇缩小，氟哌啶醇缩小，氟哌啶醇没有这样的作用没有这样的作用没有这样的作用没有这样的作用(平均全脑体积缩小平均全脑体积缩小平均全脑体积缩小平均全脑体积缩小:-3.7 cc vs.-:-3.7 cc vs.-:-3.7 cc vs.-:-3.7 cc vs.-12.8 cc)12.8 cc)12.8 cc)12.8

45、 cc)l l奥氮平和喹硫平奥氮平和喹硫平奥氮平和喹硫平奥氮平和喹硫平：可以增高首发躁狂患者的：可以增高首发躁狂患者的：可以增高首发躁狂患者的：可以增高首发躁狂患者的 NAANAANAANAA(神经神经神经神经元标记元标记元标记元标记)，用，用，用，用 MRMRMRMR扫描技术扫描技术扫描技术扫描技术Henry A Impaired Neuroplasticity in Schizophrenia and the Neuro-regenerative Effects of Atypical Antipsychotics Medscape Psychiatry4041长效利培酮注射剂与口服利培酮

46、对首发精长效利培酮注射剂与口服利培酮对首发精神分裂症患者髓鞘改变的作用神分裂症患者髓鞘改变的作用影像证据显示，精神分裂症患者存在额叶髓鞘的衰退，表明白质体积的减少临床证据显示，尽早治疗可以增加额叶白质体积，延缓疾病的进程慢性期白质体积的减少与药物不依从有关，因此长效针剂有可能改变这一过程，进而改善额叶白质相关的认知功能l Keith H.Nuechterlein UCLA精神卫生中心（2011.7）Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia:Differential impact on

47、 white matter myelination trajectory Schizophr Res.2011 Jul 16.Epub ahead of print4142研究方法研究方法 随机对照试验，观察随机对照试验，观察6 6个月个月 长效利培酮组：长效利培酮组：1111人人 口服利培酮组：口服利培酮组：1313人人 健康对照组：健康对照组：1414例例 使用使用MRIMRI的的IRIR序列观察额叶白质体积，并采用定量评序列观察额叶白质体积，并采用定量评分进行研究分进行研究 通过反应时间测试患者的认知功能通过反应时间测试患者的认知功能Long acting injection versu

48、s oral risperidone in first-episode schizophrenia:Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res.2011 Jul 16.Epub ahead of print4243结果：长效针剂组白质体积保持稳定结果：长效针剂组白质体积保持稳定随访随访6 6个月后个月后长效针剂组额叶白质长效针剂组额叶白质体积保持稳定体积保持稳定口服利培酮组白质体口服利培酮组白质体积显著下降，具有统积显著下降，具有统计学显著差异计学显著差异白质体积下降显示髓白质体积下降显示髓鞘

49、功能的衰退鞘功能的衰退Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia:Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res.2011 Jul 16.Epub ahead of print4344 研究还显示，白质体积的减少与反应时间的延长具有显著研究还显示，白质体积的减少与反应时间的延长具有显著研究还显示，白质体积的减少与反应时间的延长具有显著研究还显示，白质体积的减少与反应时间的延长具有显著相关性

50、，显示认知功能的下降相关性，显示认知功能的下降相关性，显示认知功能的下降相关性，显示认知功能的下降结果：白质体积、髓鞘功能与认知功能相关结果：白质体积、髓鞘功能与认知功能相关白质体积白质体积白质体积白质体积工工作作记记忆忆测测试试反反应应时时间间情情景景转转移移测测试试反反应应时时间间Long acting injection versus oral risperidone in first-episode schizophrenia:Differential impact on white matter myelination trajectory Schizophr Res.2011 Ju