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1、第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略国内外医药产业发展状况国内外医药产业发展状况进入进入21世纪以来，全世界医药产业年增速高达世纪以来，全世界医药产业年增速高达12%-15%，是全球是全球GDP增长率的增长率的34倍。倍。2006年医药总产值达年医药总产值达7000亿美元亿美元 第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速,成为医成为医药产业新的增长点药产业新的增长点第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略第五章第五章 药物的分子设计策略药物的
2、分子设计策略问问 题题：a.a.盲目性大，活性不能被预测。盲目性大，活性不能被预测。b.b.寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。难。c.c.疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本质认识不足。本质认识不足。d.d.对新药的有效性和安全性的要求越来越对新药的有效性和安全性的要求越来越高。高。第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略理想的药物理想的药物*特异的药效学特异的药效学*良好的物化性质、合理的良好的物化性质、合理的药代动力学药代动力学*尽可能低的不良反应尽可能低的不良反应有效性有效性可控性可控性安全性安全性这些取
3、决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中结构之中第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略靶点的确定靶点的确定模型的建立模型的建立先导物的发现先导物的发现先导物的优化先导物的优化生物科学生物科学(药理学药理学)药物化学药物化学生物技术生物技术相互配合相互配合第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体理活性的新化学实体方法：天然产物、虚拟筛选、方法：天然产物、虚拟筛选、QSAR等等分子结构的分子结构的多样性、互补性和相似性多样性、互补性和
4、相似性，是药物，是药物分子设计的策略基础分子设计的策略基础第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略分子的多样性是发现先导化合物的物质基础分子的多样性是发现先导化合物的物质基础天然活性物质天然活性物质:次级代谢产物结构的新颖性次级代谢产物结构的新颖性组合化学合成组合化学合成:多组份反应和骨架的多样性多组份反应和骨架的多样性组合生物合成组合生物合成:用基因克隆方法合成非天然的用基因克隆方法合成非天然的 天然产物天然产物组合生物催化组合生物催化:在温和条件下对天然产物的多在温和条件下对天然产物的多 元衍生化功能基转化元衍生化功能基转化随机筛选随机筛选:法人化合物库的高通量筛选法人化合物库的高
5、通量筛选第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决定了天然产物的结构多样性定了天然产物的结构多样性生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生代谢产物生代谢产物天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的防御和种群繁衍而产生的防御和种群繁衍而产生的天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是药物药物第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略an unmodified natural produ
6、cta modified natural producta synthetic compound with a natural product pharmacophore showing competitive inhibition of the natural product substratea synthetic compound with a natural product pharmacophorea synthetic compound showing competitive inhibition of the natural product substratea syntheti
7、c compound with no natural product conceptionJ.Nat.Prod.2007,70,461 Chem.Rew.2009 in press(updated)Nature as a source not only of potential chemotherapeutic agents but also of lead compounds that have provided the basis and inspiration for the semisynthesis or total synthesis of effective new drugs.
8、第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活性和（或）药代，是非常活跃的领域性和（或）药代，是非常活跃的领域 紫杉醇紫杉醇喜树碱喜树碱大环内酯大环内酯青蒿素青蒿素CombretastatinA1(4)烯二炔类烯二炔类FK506（免疫抑制剂和促神经生长，简化物）（免疫抑制剂和促神经生长，简化物）头孢类头孢类第五章 药物的分子设计策略长春碱长春碱长春瑞宾长春瑞宾5失碳失碳15,20-失水长春碱失水长春碱喜树碱喜树碱依利替康依利替康拓扑替康拓扑替康硝基喜树碱硝基喜树碱第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计
9、策略洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略口服活性差，没有良好的临床价值口服活性差，没有良好的临床价值。卡托普利（卡托普利（CaptoprilCaptopril）血管紧张素转换酶（血管紧张素转换酶（ACEACE）抑制剂）抑制剂第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略a.a.分子生物学途径分子生物学途径 西咪替丁西咪替丁组胺组胺 第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略地西泮替地西泮替马西泮马西泮第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略磺胺异丙噻哒唑磺胺异丙噻哒唑甲磺丁脲甲磺丁脲第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策
10、略组合化学，突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速组合化学，突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速产生具有结构多样性的化合物库。产生具有结构多样性的化合物库。该新型合成策略和高通量筛选技术相整合该新型合成策略和高通量筛选技术相整合有机小分子化合物库为研究的主导方向有机小分子化合物库为研究的主导方向从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效率和多样性率和多样性与基于受体结构的药物设计相结合的模式。与基于受体结构的药物设计相结合的模式。与虚拟筛选（与虚拟筛选（virtualscreening）接轨。提高入围化合物（）接轨。提高入
11、围化合物（hits)的质量的质量第五章 药物的分子设计策略第五章 药物的分子设计策略第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略原理：基因重组并克隆到不同生物体内原理：基因重组并克隆到不同生物体内新酶系新酶系新代谢产物新代谢产物整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，使产生多样的非天然的天然物质，实现分子的多样使产生多样的非天然的天然物质，实现分子的多样性。性。聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌或真菌产生的代
12、谢产物。或真菌产生的代谢产物。在结构上分：大环内酯、多环芳香酮在结构上分：大环内酯、多环芳香酮由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。成。通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物细胞中。细胞中。第五章 药物的分子设计策略用用组组合合方方式式，将将红红霉霉素素A A的的基基因因发发生生多多处处变变异异，重重组组到到微微生生物物中中，得得到到上上百百个个6
13、-6-deoxuerythronolide deoxuerythronolide B B类类似似物物，超超过过了了天天然然存存在在的的大大环环内内酯酯数数目目(McDaniel(McDaniel RM,RM,Thamchaipenet Thamchaipenet A,A,Gustafsson Gustafsson C C et et al.al.Proc Proc Nat Nat Acad Acad Sci Sci USA 1999,96:1846-1851)USA 1999,96:1846-1851)。第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳
14、定；酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定；高度区域选择性和立体特异性高度区域选择性和立体特异性酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能基酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能基的性质，故可以催化结构不同的化合物的性质，故可以催化结构不同的化合物大多结构骨架和功能基都可采用该法大多结构骨架和功能基都可采用该法第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略cDNA表达表达酶酶先导物先导物组合生物催化组合生物催化衍生物衍生物生物功能生物功能药效药效利用天然催化剂（酶，细胞）利用天然催化剂（酶，细胞）以及重组酶的多样性以及重组酶的多样性,对重对重要的天然活性物质直接衍生要的天然活性物质
15、直接衍生化。与组合生物合成之区别化。与组合生物合成之区别在温和的条件下，用组合化在温和的条件下，用组合化学策略，将天然产物衍生出学策略，将天然产物衍生出众多化合物众多化合物对黄嘌呤氧化酶对黄嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制和尿激酶的抑制作用作用600个衍生物个衍生物第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在生命现象和药物作用中起中心作用在生命现象和药物作用中起中心作用分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平结合并产生特定功能的过程，是在
16、超分子水平上进行信息处理的基础上进行信息处理的基础分子识别是受体配体结合的原动力，分子间分子识别是受体配体结合的原动力，分子间互补性是识别之基础。互补性包括互补性是识别之基础。互补性包括立体形状、立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结互补结合导致系统能量的下降合导致系统能量的下降第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略基于受体结构的药物分子设计基于受体结构的药物分子设计 *数据库搜寻数据库搜寻:分子对接分子对接 *全新分子设计全新分子设计:原子生成和片断原子生成和片断组装组装第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略在基于受体结构的分
17、子设计中，用数据在基于受体结构的分子设计中，用数据库搜寻方法发现先导化合物是最常用的库搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术，其中分子对接（技术，其中分子对接（DOCKDOCK）是一种重）是一种重要的方法。要的方法。分子对接是通过模拟药物分分子对接是通过模拟药物分子与受体结合部位相互作用并评价结合子与受体结合部位相互作用并评价结合的优劣来进行药物分子设计的。的优劣来进行药物分子设计的。第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略 药物或配体分子与受体的结合是个复杂过药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的变化和两者之
18、间的相互作用等。药物与受体的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化（结合强度取决于结合的自由能变化（G G结合结合），），结合的自由能变化与药物结合的自由能变化与药物-受体复合物的离解受体复合物的离解常数的对数成线性关系：常数的对数成线性关系：G G结合结合 -2.303-2.303 R T R T log log K Ki i 第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略基本原理基本原理：以配体与受体活性中心的表面及它：以配体与受体活性中心的表面及它们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子的根据。的根据。配体分子在受
19、体活性部位的定位，是其原子或配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或基团与受体的重要基团相结合。基团与受体的重要基团相结合。配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体活性部位的形状和功能基分布呈互补性。活性部位的形状和功能基分布呈互补性。第五章 药物的分子设计策略由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限于配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的于配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构结构此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先此外，根据
20、限制的程度，可产生数量不同的先导结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分导结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略确定相互作用位点；确定相互作用位点；产生新结构；产生新结构；对产生的结构打分、分级和分类。对产生的结构打分、分级和分类。实实际际操操作作中中结结构构随随着着生生成成，随随着着打打分分，并并只只保保留高分值的结构。留高分值的结构。第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略第五章第五章药物的分子设计策略药物的
21、分子设计策略吸收性：能够进入并停留在靶组织处吸收性：能够进入并停留在靶组织处特异性：能够与靶标特异性：能够与靶标DNADNA或或mRNAmRNA片段片段发生特异性结合，而不与其它发生特异性结合，而不与其它核酸结合核酸结合稳定性：能够耐受核酸酶的水解稳定性：能够耐受核酸酶的水解易得性：容易合成并大量制备易得性：容易合成并大量制备第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略以非天然氨基酸构成肽链骨架，连以非天然氨基酸构成肽链骨架，连接碱基，碱基之间在空间的配置与接碱基，碱基之间在空间的配置与核酸的碱基相匹配。肽核苷酸无磷核酸的碱基相匹配。肽核苷酸无磷酸和戊糖，易过胞膜，对核酸酶和酸和戊糖，易
22、过胞膜，对核酸酶和肽酶亦稳定肽酶亦稳定第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略FomivirsenFomivirsen,FDA,FDA已经批准已经批准(1998-08-24)(1998-08-24)抗艾滋病药抗艾滋病药物物,是是2121链节的硫代寡核苷酸：链节的硫代寡核苷酸：5 5-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3 AlicaforsanAlicaforsan,20,20链节硫代寡核苷酸链节硫代寡核苷酸,III,III期临床，期临床，抗炎药：抗炎药：5 5-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3-GCCCAAGCTGG
23、CATCCGTCA-3 AfovirsenAfovirsen,20,20链节硫代寡核苷酸链节硫代寡核苷酸,II,II期临床，抗期临床，抗病毒药：病毒药：5 5-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3 TrecovirsenTrecovirsen,25,25链节硫代寡核苷酸，链节硫代寡核苷酸，IIII期临床期临床,抗抗HIV-1,HIV-1,结合于结合于mRNAmRNA的起始子：的起始子：5 5-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3ZitevirZitevir,17,17
24、链节硫代寡核苷酸，链节硫代寡核苷酸，IIII期临床，为期临床，为HIVHIV整整合酶抑制剂：合酶抑制剂：5 5GTGGTGGGTGGGTGGGT-3GTGGTGGGTGGGTGGGT-3第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略 相似的分子结构具有相同、相近或相反的相似的分子结构具有相同、相近或相反的药理活性药理活性 分子的相似性在分子的相似性在不同的层次上有不同的含义不同的层次上有不同的含义 ，考察分子间是否有相似性可有多种内涵：分，考察分子间是否有相似性可有多种内涵：分子量，原子类型，分子骨架，二维图形，三维子量，原子类型，分子骨架，二维图形，三维结构，范德华表面，分子场结构，范德
25、华表面，分子场,药效团分布等。药效团分布等。电子等排电子等排(isosterism)(isosterism)等效构象等效构象(conformational equivalence)(conformational equivalence)基于药效团的设计基于药效团的设计(pharmacophore)(pharmacophore)肽模拟物肽模拟物(peptidomimetics)(peptidomimetics)过渡态类似物过渡态类似物(transition state analogs)(transition state analogs)基于配体结构的设计（基于配体结构的设计（LBDDLBDD）定
26、量构效关系定量构效关系(QSAR)(QSAR)前药前药(prodrug)(prodrug)第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团互为电子等排体。的原子或基团互为电子等排体。例：例：一价电子等排体：一价电子等排体：H-X-CHH-X-CH3 3 二价电子等排体：二价电子等排体：-S-O-CH-S-O-CH2 2-三价电子等排体：三价电子等排体：-N=-CH=-P=-N=-CH=-P=生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基
27、又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。团。分类：分类：经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略a).a).一价电子等排体一价电子等排体第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略-S-O-NH-CH-S-O-NH-CH2 2-特点：特点：疏水性差别大；疏水性差别大；键角相似，空间排布类似键角相似，空间排布类似第五章 药物的分子设计策略第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略结构差别较大，但结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应疏水性、
28、电性、空间效应等重要参数类似，能产生相似或相反的生理等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。活性。第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略近年来，发现许多天然的活性肽具有激素样、近年来，发现许多天然的活性肽具有激素样、生长促进剂、酶抑制剂、神经递质和免疫调生长促进剂、酶抑制剂、神经递质和免疫调节等多种生理活性，它们对正常的生理和病节等多种生理活性，它们对正常的生理和病理过程，对疾病的发生、发展或治疗过程有理过程，对疾病的发生、发展或治疗过程有十分重要的意义。十分重要的意义。第五章 药物的分子设计策略通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节特殊
29、的生理行为特殊的生理行为开发为药物开发为药物生物活性肽在临床应用中存在：生物活性肽在临床应用中存在：A.A.不稳定、易水解不稳定、易水解B.B.选择性差、副反应多选择性差、副反应多第五章 药物的分子设计策略定义：定义：定义：定义：生物活性肽经结构修饰获得的化合物。生物活性肽经结构修饰获得的化合物。特点：基本上不具有肽的理化性质，但具生物肽的活性。特点：基本上不具有肽的理化性质，但具生物肽的活性。具耐酶、作用时间长、稳定性好等优点。具耐酶、作用时间长、稳定性好等优点。方法：方法：方法：方法：a.a.环化活性肽环化活性肽b.b.限制性氨基酸的取代限制性氨基酸的取代c.c.肽类二级结构的分子拟似物肽
30、类二级结构的分子拟似物d.d.假肽假肽e.e.类肽类肽第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略a.a.生物活性肽的环化生物活性肽的环化构象限制构象限制 由于柔性肽类分子的性质决定了生物活性肽不由于柔性肽类分子的性质决定了生物活性肽不可能以特定的构象与受体结合可能以特定的构象与受体结合目的目的：降低母体线性分子的柔性，稳定肽的二降低母体线性分子的柔性，稳定肽的二级结构，从而增强功效和提高选择性。级结构，从而增强功效和提高选择性。TyrGlyGlyPheMet甲硫啡肽甲硫啡肽(ME)TyrGlyGlyPheLeu亮啡肽亮啡肽(LE)呈现二种不同构象：呈现二种不同构象：反向平行反向平行折叠折
31、叠U型构象型构象完全伸展的构象完全伸展的构象 为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生物多肽分子的生物活性构象物多肽分子的生物活性构象第五章 药物的分子设计策略环合线性多肽的途径：环合线性多肽的途径：-连接连接N端和端和C端端-N端和侧链端和侧链-侧链与侧链与C端端-一个侧链与另一个侧链一个侧链与另一个侧链A系列：系列：-受体选择性拟似物受体选择性拟似物B系列：系列：-和和-受体选择性拟似物，受体选择性拟似物，-受体选择性拟似物受体选择性拟似物C系列：系列：-和和-受体选择性拟似物受体选择性拟似物第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略
32、酰胺键酰胺键电子等排体取代电子等排体取代 假肽假肽特点：立体形状、电性分布、亲脂性、特点：立体形状、电性分布、亲脂性、pKa,pKa,氢氢键等变化，稳定性提高，受体亚型的选择性以键等变化，稳定性提高，受体亚型的选择性以及药动学性质改变。及药动学性质改变。第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略-CH-CH2 2-NH-NH-（亚甲氨基）（亚甲氨基）特点：不具双键性质，特点：不具双键性质，C-NC-N键能自由旋转；键能自由旋转；N N质质子化子化(生理生理pHpH条件下条件下)，不能成为氢键受体。保，不能成为氢键受体。保持持-折叠倾向的
33、构象形式。表现出激动或拮折叠倾向的构象形式。表现出激动或拮抗活性。抗活性。第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略 亚甲基硫醚被认为是一种能提供甲基硫醚被认为是一种能提供分子极性分子极性、柔韧柔韧性性和和代谢稳定性代谢稳定性的酰胺电子等排体。在用其修饰的线的酰胺电子等排体。在用其修饰的线性脑啡肽拟似物中检验亚甲基硫醚修饰的稳定性试验性脑啡肽拟似物中检验亚甲基硫醚修饰的稳定性试验时，证实该拟似物的半衰期为亮啡肽的时，证实该拟似物的半衰期为亮啡肽的21倍。引入该倍。引入该修饰类型发展了高活性拟似物，如修饰类型发展了高活性拟似物，如TyrDAlaGlyPheCH2-SLeu-NH2和和Ty
34、rcDLysGlyPheCH2SLeu比它们相应的全酰胺母体对于比它们相应的全酰胺母体对于和和阿片受体具有阿片受体具有更高的活性更高的活性 分子模型研究表明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的分子模型研究表明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的二级结构相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍二级结构相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍保留对肽骨架立体限制性。保留对肽骨架立体限制性。硫醚易被氧化为硫醚易被氧化为R-R-或或S-S-构型的亚砜，得到的亚甲基构型的亚砜，得到的亚甲基亚砜也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手亚砜也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手性中心，为一种高限制性结构，具有较强的氢键接性中心，为一种高
35、限制性结构，具有较强的氢键接受体能力。受体能力。第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略该修饰优于亚甲基硫醚该修饰优于亚甲基硫醚1).1).与硫原子相比，氧原子亲核性低，不易氧化与硫原子相比，氧原子亲核性低，不易氧化2).2).极性较大，易成较强的氢键极性较大，易成较强的氢键3).3).与酰胺键在几何形状上十分相近与酰胺键在几何形状上十分相近第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略无极性无极性不成分子内氢键不成分子内氢键可塑性提高可塑性提高第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略定义：将定义：将C C 上的侧链接到上的侧链接到N N 上，得到上，得到N N -取代
36、取代的甘氨酸多聚体，称类肽。的甘氨酸多聚体，称类肽。特点：构象变化大、不能形成分子间氢特点：构象变化大、不能形成分子间氢 键、键、对酶的稳定性提高、无手性、易制备。对酶的稳定性提高、无手性、易制备。第五章第五章药物的分子设计策略药物的分子设计策略基本概念基本概念1788年，德国化学家年，德国化学家Hoffman把水杨酸经乙酰化制把水杨酸经乙酰化制成其前药成其前药阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。目前临床上应用的药物，其中不少药物存目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题在着各种各
37、样的问题:-有的口服吸收不完全，因而影响血药浓有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；作用；-有的因水溶性小，不便制成注射剂，或有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛；在注射部位析出而导致疼痛；-有些药物还由于首过效应被代谢破坏，有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰期缩短等等。使半衰期缩短等等。在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。但有时亦不一
38、定令人满意。分析上述情况的原因，无不与药物的化学分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成修饰，将其制成前药前药（prodrugs），以改善药动），以改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问题。学行为，可不同程度地克服上述所提及的问题。定义：定义：前药是一类体外活性较小或无活性，在体内前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出
39、活性物质而发挥药经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。理作用的化合物。化学修饰化学修饰体内代谢体内代谢DTDTDT母体母体载体载体前药前药母体母体载体载体（无活性）（无活性）（活性）（活性）有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间加一连体，甚至多个连体，以实现多级生间加一连体，甚至多个连体，以实现多级生物转化达到作用靶点之目的。物转化达到作用靶点之目的。第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略为了改变药物的物理化学性质，以改善药物在为了改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学体内的吸收、分布、转
40、运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；过程，提高生物利用度；提高药物对靶部位作用选择性；提高药物对靶部位作用选择性；去除或降低毒副作用；去除或降低毒副作用；改善药物的不良气味等。改善药物的不良气味等。第五章 药物的分子设计策略方法方法:利用母体药物和相应载体中的利用母体药物和相应载体中的-COOH-COOH、-OH-OH、-NH-NH2 2功能基功能基相互成酯或酰胺等相互成酯或酰胺等常见的形式：常见的形式：R-COOR,R-OOCR,R-CONHR,R-NHOCR 注意：注意：载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有协载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有协同作用的载体。同作
41、用的载体。第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其性大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。用手段。许多青霉素类药物当口服给药时吸收不完全，许多青霉素类药物当口服给药时吸收不完全，它们的疏水性脂可用于改善吸收。它们的疏水性脂可用于改善吸收。氨苄西林（20-60%）巴氨西林（2-5倍）匹氨西林肽氨西林值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收的前
42、药时，同时要保证前药有足够的水溶性，的前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，否则口服生物利用度会受到很大影响。否则口服生物利用度会受到很大影响。另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，酯类前药中常用的酯类前药中常用的新戊酸新戊酸被证明与某些毒性有被证明与某些毒性有关；由关；由亚甲基亚甲基相连的双酯前药水解时可释放有相连的双酯前药水解时可释放有毒性的甲醛，某些载体可增加原药分子的手性毒性的甲醛，某些载体可增加原药分子的手性数而导致活性的改变。数而导致活性的改变。第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略水溶性差的药物，不仅影响其经皮给药或口服生物利水溶性差的药物，不仅影响其经皮给药或口服生物利用度，而且不便制成注射剂。用度，而且不便制成注射剂。无环鸟苷甘氨酸酯无环鸟苷甘氨酸酯地塞美松地塞美松地塞美松磷酸钠地塞美松磷酸钠第五章 药物的分子设计策略