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1、第五章药物的分子设计策略现在学习的是第1页，共86页一、药物研发的现状一、药物研发的现状国内外医药产业发展状况国内外医药产业发展状况进入进入21世纪以来，全世界医药产业年增速高达世纪以来，全世界医药产业年增速高达12%-15%，是全球，是全球GDP增长率的增长率的34倍。倍。2006年医药总产值达年医药总产值达7000亿美元亿美元 现在学习的是第2页，共86页产产 品品 格格 局局化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速,成为医药成为医药产业新的增长点产业新的增长点现在学习的是第3页，共86页20052005年世界前年世界前1010强制药公司畅销品种分布强制
2、药公司畅销品种分布现在学习的是第4页，共86页国产畅销药国产畅销药1010强销售额分布强销售额分布现在学习的是第5页，共86页现在学习的是第6页，共86页问问 题题：a.a.盲目性大，活性不能被预测。盲目性大，活性不能被预测。b.b.寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。难。c.c.疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本质认识不足。本质认识不足。d.d.对新药的有效性和安全性的要求越来越对新药的有效性和安全性的要求越来越高。高。现在学习的是第7页，共86页二、药物分子设计二、药物分子设计理想的药物理想的药物*特异的药效学特异
3、的药效学*良好的物化性质、合理的药良好的物化性质、合理的药代动力学代动力学*尽可能低的不良反应尽可能低的不良反应有效性有效性可控性可控性安全性安全性这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中之中现在学习的是第8页，共86页创制新药的四要素创制新药的四要素靶点的确定靶点的确定模型的建立模型的建立先导物的发现先导物的发现先导物的优化先导物的优化生物科学生物科学(药理学药理学)药物化学药物化学生物技术生物技术相互配合相互配合现在学习的是第9页，共86页药物分子设计药物分子设计以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理以理性的策略和科学的规划，
4、构建具有预期药理活性的新化学实体活性的新化学实体方法：天然产物、虚拟筛选、方法：天然产物、虚拟筛选、QSAR等等分子结构的分子结构的多样性、互补性和相似性多样性、互补性和相似性，是药物分子，是药物分子设计的策略基础设计的策略基础现在学习的是第10页，共86页1.分子的多样性分子的多样性分子的多样性是发现先导化合物的物质基础分子的多样性是发现先导化合物的物质基础天然活性物质天然活性物质:次级代谢产物结构的新颖性次级代谢产物结构的新颖性组合化学合成组合化学合成:多组份反应和骨架的多样性多组份反应和骨架的多样性组合生物合成组合生物合成:用基因克隆方法合成非天然的用基因克隆方法合成非天然的 天然产物天
5、然产物组合生物催化组合生物催化:在温和条件下对天然产物的多在温和条件下对天然产物的多 元衍生化功能基转化元衍生化功能基转化随机筛选随机筛选:法人化合物库的高通量筛选法人化合物库的高通量筛选现在学习的是第11页，共86页1).1).天天 然然 活活 性性 物物 质质动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决定动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决定了天然产物的结构多样性了天然产物的结构多样性生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生代谢生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生代谢产物产物天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的防御和天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的防御和种群繁衍而产生的
6、种群繁衍而产生的天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是药天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是药物物现在学习的是第12页，共86页SmallMoleculeNewChemicalEntities01/1981-10/2008,By Source(N=1024)an unmodified natural producta modified natural producta synthetic compound with a natural product pharmacophore showing competitive inhibition of the natural product s
7、ubstratea synthetic compound with a natural product pharmacophorea synthetic compound showing competitive inhibition of the natural product substratea synthetic compound with no natural product conceptionJ.Nat.Prod.2007,70,461 Chem.Rew.2009 in press(updated)Nature as a source not only of potential c
8、hemotherapeutic agents but also of lead compounds that have provided the basis and inspiration for the semisynthesis or total synthesis of effective new drugs.现在学习的是第13页，共86页天然产物的结构改造天然产物的结构改造以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活性和以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活性和（或）药代，是非常活跃的领域（或）药代，是非常活跃的领域 紫杉醇紫杉醇喜树碱喜树碱大环内酯大环内酯青蒿素青蒿素Combret
9、astatinA1(4)烯二炔类烯二炔类FK506（免疫抑制剂和促神经生长，简化物）（免疫抑制剂和促神经生长，简化物）头孢类头孢类现在学习的是第14页，共86页现在学习的是第15页，共86页长春碱长春碱长春瑞宾长春瑞宾5失碳失碳15,20-失水长春碱失水长春碱现在学习的是第16页，共86页现在学习的是第17页，共86页喜树碱喜树碱依利替康依利替康拓扑替康拓扑替康硝基喜树碱硝基喜树碱现在学习的是第18页，共86页微生物来源微生物来源-桔青霉菌的代谢产物桔青霉菌的代谢产物洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀现在学习的是第19页，共86页动物来源动物来源-九肽替普罗肽（九肽替普罗肽（TeprotideT
10、eprotide）从巴西）从巴西毒蛇的毒液中分离得到毒蛇的毒液中分离得到口服活性差，没有良好的临床价值口服活性差，没有良好的临床价值。卡托普利（卡托普利（CaptoprilCaptopril）血管紧张素转换酶（血管紧张素转换酶（ACEACE）抑制剂）抑制剂现在学习的是第20页，共86页2)2)经典方法经典方法a.a.分子生物学途径分子生物学途径 西咪替丁西咪替丁组胺组胺 现在学习的是第21页，共86页b.代谢产物中发现代谢产物中发现地西泮替地西泮替马西泮马西泮现在学习的是第22页，共86页c.临床药物的副作用临床药物的副作用磺胺异丙噻哒唑磺胺异丙噻哒唑甲磺丁脲甲磺丁脲现在学习的是第23页，共8
11、6页2)2)组组 合合 化化 学学组合化学，突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速产组合化学，突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速产生具有结构多样性的化合物库。生具有结构多样性的化合物库。该新型合成策略和高通量筛选技术相整合该新型合成策略和高通量筛选技术相整合有机小分子化合物库为研究的主导方向有机小分子化合物库为研究的主导方向从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效率和多从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效率和多样性样性与基于受体结构的药物设计相结合的模式。与基于受体结构的药物设计相结合的模式。与虚拟筛选（与虚拟筛选（virtualscreening）接轨
12、。提高入围化合物（）接轨。提高入围化合物（hits)的质的质量量现在学习的是第24页，共86页现在学习的是第25页，共86页现在学习的是第26页，共86页现在学习的是第27页，共86页3)3)组组 合合 生生 物物 合合 成成原理：基因重组并克隆到不同生物体内原理：基因重组并克隆到不同生物体内新酶系新酶系新新代谢产物代谢产物整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级代整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，使产谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，使产生多样的非天然的天然物质，实现分子的多样性。生多样的非天然的天然物质，实现分子的多样性。现
13、在学习的是第28页，共86页聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌或真聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌或真菌产生的代谢产物。菌产生的代谢产物。在结构上分：大环内酯、多环芳香酮在结构上分：大环内酯、多环芳香酮由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。缩合、还原、脱水、环合等反应而生成。通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组合通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物细胞的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物细胞中。中。现在学习的是第29页，共86页现在学习
14、的是第30页，共86页用用组组合合方方式式，将将红红霉霉素素A A的的基基因因发发生生多多处处变变异异，重重组组到到微微生生物物中中，得得到到上上百百个个6-6-deoxuerythronolide deoxuerythronolide B B类类似似物物，超超过过了了天天 然然 存存 在在 的的 大大 环环 内内 酯酯 数数 目目(McDaniel(McDaniel RM,RM,Thamchaipenet Thamchaipenet A,A,Gustafsson Gustafsson C C et et al.al.Proc Proc Nat Nat Acad Acad Sci Sci US
15、A USA 1999,1999,96:96:1846-1851)1846-1851)。现在学习的是第31页，共86页4)4)组组 合合 生生 物物 催催 化化酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定；高度区酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定；高度区域选择性和立体特异性域选择性和立体特异性酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能基的性质，酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能基的性质，故可以催化结构不同的化合物故可以催化结构不同的化合物大多结构骨架和功能基都可采用该法大多结构骨架和功能基都可采用该法现在学习的是第32页，共86页5)5)组组 合合 生生 物物 催催 化化cDNA表
16、达表达酶酶先导物先导物组合生物催化组合生物催化衍生物衍生物生物功能生物功能药效药效利用天然催化剂（酶，细胞）利用天然催化剂（酶，细胞）以及重组酶的多样性以及重组酶的多样性,对重要的对重要的天然活性物质直接衍生化。与组天然活性物质直接衍生化。与组合生物合成之区别合生物合成之区别在温和的条件下，用组合化学在温和的条件下，用组合化学策略，将天然产物衍生出众多策略，将天然产物衍生出众多化合物化合物现在学习的是第33页，共86页对黄嘌呤氧化酶和对黄嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用尿激酶的抑制作用600个衍生物个衍生物现在学习的是第34页，共86页2.分子的互补性分子的互补性分子识别是生物体实现特定功能的基本
17、过程，在分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在生命现象和药物作用中起中心作用生命现象和药物作用中起中心作用分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进行信息处理的基础行信息处理的基础分子识别是受体配体结合的原动力，分子间互分子识别是受体配体结合的原动力，分子间互补性是识别之基础。互补性包括补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电作立体形状、静电作用、氢键形成、疏水相互作用。用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致系统互补结合导致系统能量的下降能量的下降现在学习的是第
18、35页，共86页1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物计算机辅助药物筛选寻找先导化合物基于受体结构的药物分子设计基于受体结构的药物分子设计 *数据库搜寻数据库搜寻:分子对接分子对接 *全新分子设计全新分子设计:原子生成和片断原子生成和片断组装组装现在学习的是第36页，共86页现在学习的是第37页，共86页基于数据库搜寻的分子设计基于数据库搜寻的分子设计在基于受体结构的分子设计中，用数据在基于受体结构的分子设计中，用数据库搜寻方法发现先导化合物是最常用的库搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术，其中分子对接（技术，其中分子对接（DOCKDOCK）是一种重）是一种重要的方法。要的方法。分子对接是通过
19、模拟药物分分子对接是通过模拟药物分子与受体结合部位相互作用并评价结合子与受体结合部位相互作用并评价结合的优劣来进行药物分子设计的。的优劣来进行药物分子设计的。现在学习的是第38页，共86页分子对接分子对接 药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程，包药物或配体分子与受体的结合是个复杂过程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的变化和两者括受体与配体分子的去溶剂化，构象的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于之间的相互作用等。药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化（结合的自由能变化（G G结合结合），结合的自由能变化），结合的自由能变化与药物与药物-受体复合物的离解常数的对数成线
20、性关系：受体复合物的离解常数的对数成线性关系：G G结合结合 -2.303-2.303 R T R T log log K Ki i 现在学习的是第39页，共86页全新药物分子设计全新药物分子设计基本原理基本原理：以配体与受体活性中心的表面及它们：以配体与受体活性中心的表面及它们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子的根之间重要基团的相互作用作为产生配体分子的根据。据。配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或基配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或基团与受体的重要基团相结合。团与受体的重要基团相结合。配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原子配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原子或基团应
21、对应于受体的结合点，并且与受体活性或基团应对应于受体的结合点，并且与受体活性部位的形状和功能基分布呈互补性。部位的形状和功能基分布呈互补性。现在学习的是第40页，共86页由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限于由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限于配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先导结此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先导结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都可能构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都可能生成，因而可满足分子多样性的要求生成，因而可满足分子多样性的要求现在学习的是第41页，
22、共86页全新分子设计的程式全新分子设计的程式确定相互作用位点；确定相互作用位点；产生新结构；产生新结构；对产生的结构打分、分级和分类。对产生的结构打分、分级和分类。实实际际操操作作中中结结构构随随着着生生成成，随随着着打打分分，并并只只保保留留高分值的结构。高分值的结构。现在学习的是第42页，共86页基于受体结构的分子设计基于受体结构的分子设计现在学习的是第43页，共86页2)2)反义寡核苷酸反义寡核苷酸（antisense oligonucleotideantisense oligonucleotide）现在学习的是第44页，共86页反义寡核苷酸反义寡核苷酸吸收性：能够进入并停留在靶组织处吸
23、收性：能够进入并停留在靶组织处特异性：能够与靶标特异性：能够与靶标DNADNA或或mRNAmRNA片段片段发生特异性结合，而不与其它发生特异性结合，而不与其它核酸结合核酸结合稳定性：能够耐受核酸酶的水解稳定性：能够耐受核酸酶的水解易得性：容易合成并大量制备易得性：容易合成并大量制备现在学习的是第45页，共86页现在学习的是第46页，共86页肽核苷酸（肽核苷酸（PNAPNA）以非天然氨基酸构成肽链骨架，连接碱以非天然氨基酸构成肽链骨架，连接碱基，碱基之间在空间的配置与核酸的碱基，碱基之间在空间的配置与核酸的碱基相匹配。肽核苷酸无磷酸和戊糖，易基相匹配。肽核苷酸无磷酸和戊糖，易过胞膜，对核酸酶和肽
24、酶亦稳定过胞膜，对核酸酶和肽酶亦稳定现在学习的是第47页，共86页反义寡核苷酸药物反义寡核苷酸药物FomivirsenFomivirsen,FDA,FDA已经批准已经批准(1998-08-24)(1998-08-24)抗艾滋病药物抗艾滋病药物,是是2121链节的硫代寡核苷酸：链节的硫代寡核苷酸：5-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-35-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3 AlicaforsanAlicaforsan,20,20链节硫代寡核苷酸链节硫代寡核苷酸,III,III期临床，抗炎药：期临床，抗炎药：5-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-35-GCCCAAG
25、CTGGCATCCGTCA-3 AfovirsenAfovirsen,20,20链节硫代寡核苷酸链节硫代寡核苷酸,II,II期临床，抗病毒期临床，抗病毒药：药：5-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-35-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3 TrecovirsenTrecovirsen,25,25链节硫代寡核苷酸，链节硫代寡核苷酸，IIII期临床期临床,抗抗HIV-HIV-1,1,结合于结合于mRNAmRNA的起始子：的起始子：5-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-35-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3ZitevirZitevir,17,
26、17链节硫代寡核苷酸，链节硫代寡核苷酸，IIII期临床，为期临床，为HIVHIV整合酶整合酶抑制剂：抑制剂：5GTGGTGGGTGGGTGGGT-35GTGGTGGGTGGGTGGGT-3现在学习的是第48页，共86页3.3.分分 子子 的的 相相 似似 性性 相似的分子结构具有相同、相近或相反的药理活性相似的分子结构具有相同、相近或相反的药理活性 分子的相似性在分子的相似性在不同的层次上有不同的含义不同的层次上有不同的含义 ，考，考察分子间是否有相似性可有多种内涵：分子量，察分子间是否有相似性可有多种内涵：分子量，原子类型，分子骨架，二维图形，三维结构，范原子类型，分子骨架，二维图形，三维结
27、构，范德华表面，分子场德华表面，分子场,药效团分布等。药效团分布等。现在学习的是第49页，共86页电子等排电子等排(isosterism)(isosterism)等效构象等效构象(conformational equivalence)(conformational equivalence)基于药效团的设计基于药效团的设计(pharmacophore)(pharmacophore)肽模拟物肽模拟物(peptidomimetics)(peptidomimetics)过渡态类似物过渡态类似物(transition state analogs)(transition state analogs)基于配
28、体结构的设计（基于配体结构的设计（LBDDLBDD）定量构效关系定量构效关系(QSAR)(QSAR)前药前药(prodrug)(prodrug)现在学习的是第50页，共86页1)生物电子等排法生物电子等排法电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团互为电子等排体。原子或基团互为电子等排体。例：例：一价电子等排体：一价电子等排体：H-X-CHH-X-CH3 3 二价电子等排体：二价电子等排体：-S-O-CH-S-O-CH2 2-三价电子等排体：三价电子等排体：-N=-CH=-P=-N=-CH=-P=现在学习的是第51页，共86页生物电子等排体：
29、凡具有相似的理化性质，生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，又能产生相似或相反的生物活性的原子或基又能产生相似或相反的生物活性的原子或基团。团。分类：分类：经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体现在学习的是第52页，共86页a.a.经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体a).a).一价电子等排体一价电子等排体现在学习的是第53页，共86页现在学习的是第54页，共86页b).b).二价电子等排体二价电子等排体-S-O-NH-CH-S-O-NH-CH2 2-特点：特点：疏水性差别大；疏水性差别大；键角相似，空间排布类似键角相似，空间排布类似现在学习的
30、是第55页，共86页现在学习的是第56页，共86页现在学习的是第57页，共86页c).三价电子等排体三价电子等排体现在学习的是第58页，共86页b.b.非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体结构差别较大，但结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应疏水性、电性、空间效应等重要等重要参数类似，能产生相似或相反的生理活性。参数类似，能产生相似或相反的生理活性。现在学习的是第59页，共86页2)肽拟似物肽拟似物近年来，发现许多天然的活性肽具有激素样、近年来，发现许多天然的活性肽具有激素样、生长促进剂、酶抑制剂、神经递质和免疫调生长促进剂、酶抑制剂、神经递质和免疫调节等多种生理活性，它们对正常的生理
31、和病节等多种生理活性，它们对正常的生理和病理过程，对疾病的发生、发展或治疗过程有理过程，对疾病的发生、发展或治疗过程有十分重要的意义。十分重要的意义。现在学习的是第60页，共86页通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节特通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节特殊的生理行为殊的生理行为开发为药物开发为药物生物活性肽在临床应用中存在：生物活性肽在临床应用中存在：A.A.不稳定、易水解不稳定、易水解B.B.选择性差、副反应多选择性差、副反应多现在学习的是第61页，共86页定义：定义：定义：定义：生物活性肽经结构修饰获得的化合物。生物活性肽经结构修饰获得的化合物。特点：基本上不具有肽的理化性质，但
32、具生物肽的活性。特点：基本上不具有肽的理化性质，但具生物肽的活性。具耐酶、作用时间长、稳定性好等优点。具耐酶、作用时间长、稳定性好等优点。方法：方法：方法：方法：a.a.环化活性肽环化活性肽b.b.限制性氨基酸的取代限制性氨基酸的取代c.c.肽类二级结构的分子拟似物肽类二级结构的分子拟似物d.d.假肽假肽e.e.类肽类肽现在学习的是第62页，共86页设计原理与方法设计原理与方法a.a.生物活性肽的环化生物活性肽的环化构象限制构象限制 由于柔性肽类分子的性质决定了生物活性肽不可能以由于柔性肽类分子的性质决定了生物活性肽不可能以特定的构象与受体结合特定的构象与受体结合目的目的：降低母体线性分子的柔
33、性，稳定肽的二级结降低母体线性分子的柔性，稳定肽的二级结构，从而增强功效和提高选择性。构，从而增强功效和提高选择性。现在学习的是第63页，共86页现在学习的是第64页，共86页现在学习的是第65页，共86页TyrGlyGlyPheMet甲硫啡肽甲硫啡肽(ME)TyrGlyGlyPheLeu亮啡肽亮啡肽(LE)呈现二种不同构象：呈现二种不同构象：反向平行反向平行折叠折叠U型构象型构象完全伸展的构象完全伸展的构象 为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生物多肽为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生物多肽分子的生物活性构象分子的生物活性构象现在学习的是第66页，共86页环合线性多肽的途径：
34、环合线性多肽的途径：-连接连接N端和端和C端端-N端和侧链端和侧链-侧链与侧链与C端端-一个侧链与另一个侧链一个侧链与另一个侧链现在学习的是第67页，共86页A系列：系列：-受体选择性拟似物受体选择性拟似物B系列：系列：-和和-受体选择性拟似物，受体选择性拟似物，-受体选择性拟似物受体选择性拟似物C系列：系列：-和和-受体选择性拟似物受体选择性拟似物现在学习的是第68页，共86页b.b.酰胺键拟似物酰胺键拟似物假肽设计假肽设计酰胺键酰胺键电子等排体取代电子等排体取代 假肽假肽特点：立体形状、电性分布、亲脂性、特点：立体形状、电性分布、亲脂性、pKa,pKa,氢键氢键等变化，稳定性提高，受体亚型
35、的选择性以及药等变化，稳定性提高，受体亚型的选择性以及药动学性质改变。动学性质改变。现在学习的是第69页，共86页a).a).酰胺键的逆转修饰酰胺键的逆转修饰-NH-C(O)-NH-C(O)-现在学习的是第70页，共86页b).b).酰胺键还原酰胺键还原-CH-CH2 2-NH-NH-（亚甲氨基）（亚甲氨基）特点：不具双键性质，特点：不具双键性质，C-NC-N键能自由旋转；键能自由旋转；N N质子化质子化(生理生理pHpH条件下条件下)，不能成为氢键受体。保持，不能成为氢键受体。保持-折叠折叠倾向的构象形式。表现出激动或拮抗活性。倾向的构象形式。表现出激动或拮抗活性。现在学习的是第71页，共8
36、6页c).c).亚甲基硫醚和亚砜亚甲基硫醚和亚砜-CH-CH2 2-S-,-CH-S-,-CH2 2-S(O)-S(O)-亚甲基硫醚被认为是一种能提供甲基硫醚被认为是一种能提供分子极性分子极性、柔韧性柔韧性和和代谢稳定性代谢稳定性的酰胺电子等排体。在用其修饰的线性脑啡的酰胺电子等排体。在用其修饰的线性脑啡肽拟似物中检验亚甲基硫醚修饰的稳定性试验时，证实肽拟似物中检验亚甲基硫醚修饰的稳定性试验时，证实该拟似物的半衰期为亮啡肽的该拟似物的半衰期为亮啡肽的21倍。引入该修饰类型发倍。引入该修饰类型发展了高活性拟似物，如展了高活性拟似物，如TyrDAlaGlyPheCH2-SLeu-NH2和和Tyrc
37、DLysGlyPheCH2SLeu比它们相应的全酰胺母体对于比它们相应的全酰胺母体对于和和阿片受体具有阿片受体具有更高的更高的活性活性现在学习的是第72页，共86页 分子模型研究表明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的二级结构分子模型研究表明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的二级结构相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍保留对肽骨架立体相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍保留对肽骨架立体限制性。限制性。硫醚易被氧化为硫醚易被氧化为R-R-或或S-S-构型的亚砜，得到的亚甲基亚砜构型的亚砜，得到的亚甲基亚砜也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手性中心，也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手性中心，为一种高限制性结构
38、，具有较强的氢键接受体能力。为一种高限制性结构，具有较强的氢键接受体能力。现在学习的是第73页，共86页d).d).亚甲基醚亚甲基醚-CH-CH2 2-O-O-该修饰优于亚甲基硫醚该修饰优于亚甲基硫醚1).1).与硫原子相比，氧原子亲核性低，不易氧化与硫原子相比，氧原子亲核性低，不易氧化2).2).极性较大，易成较强的氢键极性较大，易成较强的氢键3).3).与酰胺键在几何形状上十分相近与酰胺键在几何形状上十分相近现在学习的是第74页，共86页e).e).亚乙基亚乙基-CH-CH2 2-CH-CH2 2-无极性无极性不成分子内氢键不成分子内氢键可塑性提高可塑性提高现在学习的是第75页，共86页3
39、).3).类肽设计和其他类肽设计和其他定义：将定义：将C C 上的侧链接到上的侧链接到N N 上，得到上，得到N N -取代的甘氨取代的甘氨酸多聚体，称类肽。酸多聚体，称类肽。特点：构象变化大、不能形成分子间氢特点：构象变化大、不能形成分子间氢 键、对酶的键、对酶的稳定性提高、无手性、易制备。稳定性提高、无手性、易制备。现在学习的是第76页，共86页4.前药原理前药原理基本概念基本概念1788年，德国化学家年，德国化学家Hoffman把水杨酸经乙酰化制成其把水杨酸经乙酰化制成其前药前药阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者在体阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。
40、内转化为水杨酸后发挥作用。现在学习的是第77页，共86页 目前临床上应用的药物，其中不少药物存在目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题着各种各样的问题:-有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；-有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛；射部位析出而导致疼痛；-有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或有些药物还由于首过效应被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使在转运过程受到有关酶系的攻击，发
41、生降解，使半衰期缩短等等。半衰期缩短等等。现在学习的是第78页，共86页 在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。有时亦不一定令人满意。分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及药效的主要因素，挥疗效的关键。为此，人们对涉及药效的主要因素，对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成对药物的化学结构进行适当修饰，将其制成前药前药（prodrugs），以改善药动学行为，可不同程度
42、地克），以改善药动学行为，可不同程度地克服上述所提及的问题。服上述所提及的问题。现在学习的是第79页，共86页定义：定义：前药是一类体外活性较小或无活性，在体内前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。理作用的化合物。化学修饰化学修饰体内代谢体内代谢DTDTDT母体母体载体载体前药前药母体母体载体载体（无活性）（无活性）（活性）（活性）现在学习的是第80页，共86页有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间加一有时为了某种特殊要求，常在母体与载体之间加一连体，甚至多个连体，以实现多级生物转化达到作连体，甚至多
43、个连体，以实现多级生物转化达到作用靶点之目的。用靶点之目的。现在学习的是第81页，共86页目的目的为了改变药物的物理化学性质，以改善药物在体为了改变药物的物理化学性质，以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度；提高生物利用度；提高药物对靶部位作用选择性；提高药物对靶部位作用选择性；去除或降低毒副作用；去除或降低毒副作用；改善药物的不良气味等。改善药物的不良气味等。现在学习的是第82页，共86页方法方法:利用母体药物和相应载体中的利用母体药物和相应载体中的-COOH-COOH、-OH-OH、-NH-NH2 2功能基相互成
44、酯功能基相互成酯或酰胺等或酰胺等常见的形式：常见的形式：R-COOR,R-OOCR,R-CONHR,R-NHOCR 注意：注意：载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有协同作用的载载体部分对母体药物的影响。最好选择与母体药物有协同作用的载体。体。现在学习的是第83页，共86页例例.促进药物的吸收促进药物的吸收 药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性大、药物的吸收主要与脂水分配系数有关，对于极性大、脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其脂溶性，促进脂溶性差的药物，通过结构修饰增加其脂溶性，促进在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。在胃肠道的吸收是前药策略的常用手段。许多青霉素类药物当口服给药
45、时吸收不完全，它许多青霉素类药物当口服给药时吸收不完全，它们的疏水性脂可用于改善吸收。们的疏水性脂可用于改善吸收。现在学习的是第84页，共86页氨苄西林（20-60%）巴氨西林（2-5倍）匹氨西林肽氨西林现在学习的是第85页，共86页值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收的前值得注意的是，在设计增加脂溶性，促进吸收的前药时，同时要保证前药有足够的水溶性，否则口服药时，同时要保证前药有足够的水溶性，否则口服生物利用度会受到很大影响。生物利用度会受到很大影响。另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，酯另一方面，必须注意载体潜在的毒性。最近，酯类前药中常用的类前药中常用的新戊酸新戊酸被证明与某些毒性有关；由被证明与某些毒性有关；由亚甲基亚甲基相连的双酯前药水解时可释放有毒性的甲相连的双酯前药水解时可释放有毒性的甲醛，某些载体可增加原药分子的手性数而导致活醛，某些载体可增加原药分子的手性数而导致活性的改变。性的改变。现在学习的是第86页，共86页