出血性与血栓性疾病诊断和治疗.ppt

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1、Hematology:the diagnosis,treatment,prevention,and investigation of disorders of the hematopoietic,hemostatic and lymphatic systems and disorders of the interaction of the blood and blood vessel wall.血液学研究血液学研究:从事造血、止血和淋巴系统疾病以及从事造血、止血和淋巴系统疾病以及血液与血管壁相互作用异常性疾病血液与血管壁相互作用异常性疾病的诊断、治疗、预防研究的诊断、治疗、预防研究Hmatol

2、ogie Clinique （临床血液学）临床血液学）Hmatologie Biologique（实验血液学）实验血液学）初期止血机制 TXA2 ADP纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶凝血酶 PF4 -TGPDGF纤维蛋白纤维蛋白PGI2聚集聚集白色血栓白色血栓释放释放粘附粘附 v WFECSEBoneu et al.Sang Thrombose Vaisseaux.1998;10:291-313.XaIIVIIa组织因子组织因子Ca2+XIa内源性途径内源性途径外源性途径外源性途径XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性可溶性纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白凝块纤维蛋白凝块XaVaPL

3、Ca2+VII凝血酶凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL二期止血二期止血 (凝血过程凝血过程)凝凝血瀑布中血瀑布中-因子因子XaXa的核心作用的核心作用XaXaXaXa因子：核心因子因子：核心因子因子：核心因子因子：核心因子连接两个凝血途径连接两个凝血途径连接两个凝血途径连接两个凝血途径XaXaXaXa因子作用于凝血连锁反应的诱导因子作用于凝血连锁反应的诱导因子作用于凝血连锁反应的诱导因子作用于凝血连锁反应的诱导 水平和放大水平水平和放大水平水平和放大水平水平和放大水平1 1 1 1个分子个分子个分子个分子XaXaXaXa因子产生因子产生因子产生因子产生1800180018001800个凝

4、血酶分子个凝血酶分子个凝血酶分子个凝血酶分子血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能活化活化 聚集聚集粘附粘附（FnFn：纤维结合蛋白，纤维结合蛋白，CollColl：胶原，胶原，EcEc：内皮细胞）内皮细胞）粘附粘附SZ 1 GPIX 中国科学中国科学1986,Blood 1987SZ 2 GPIb 中国科学中国科学1986,Blood 1987聚集聚集SZ 21 GPIIIa Thromb.Hemostas.1987 中华内科杂志中华内科杂志 1987SZ 22 GPIIb Thromb.Hemostas.1987 中华血液杂志中华血液杂志 1987 活化活化SZ

5、51 GMP140 (P-Selectin)Nouv.Rev.Fr.Hematol.1990 （一）遗传性血管壁功能异常：（一）遗传性血管壁功能异常：遗传性毛细血管扩张症、艾遗传性毛细血管扩张症、艾-唐氏综合症（唐氏综合症（Ehlers-Ehlers-DanlosDanlos综合症）综合症）(二）二）血小板异常：血小板异常：血小板减少血小板减少:先天性纯巨核细胞生成障碍先天性纯巨核细胞生成障碍 血小板功能异常血小板功能异常:巨大血小板综合征巨大血小板综合征(BSSBSS,GPIbGPIb-IX-V-IX-V缺乏缺乏)血小板无力症（血小板无力症（GT,GT,GPIIb-IIIaGPIIb-III

6、a缺乏缺乏）血管性血友病（血管性血友病（VWD,VWD,VWFVWF异常异常）(三三)遗传性凝血功能异常：遗传性凝血功能异常：血友病血友病A A、血友病、血友病B B、(血管性血友病血管性血友病)因子因子V V缺乏症、因子缺乏症、因子X X缺乏症、因子缺乏症、因子VIIVII缺乏症、缺乏症、先天性低（无）纤维蛋白原血症、因子先天性低（无）纤维蛋白原血症、因子XIIIXIII缺乏症等缺乏症等 (四四)遗传性纤维蛋白溶解亢进：遗传性纤维蛋白溶解亢进：遗传性遗传性2-PI2-PI缺乏症、先天性纤溶酶原活化抑制物缺乏症缺乏症、先天性纤溶酶原活化抑制物缺乏症遗传性出血性疾病遗传性出血性疾病 血小板无力症

7、(GT)GPIIb-IIIa content（SZ-21）DFFND:daughterF:fatherN:normalNormal alleleMet Ala Phe Leu ArgATG GCC TTC CTT CGA Mutant alleleMet Ala Phe Leu StopATG GCC TTC CTT TGA血小板无力症的基因缺陷病例病例 类型类型 受影响的受影响的 缺陷缺陷 GPIIb-IIIaGPIIb-IIIa 亚单位亚单位 含量含量UCSF IUCSF I型型 GPIIIaGPIIIa 插入（插入（7.2Kb7.2Kb）无无Iraqi-Jewish IIraqi-Jew

8、ish I型型 GPIIIaGPIIIa 丢失（丢失（11Kb11Kb）缺如缺如MilwankeeMilwankee I I型型 GPIIIaGPIIIa 丢失（丢失（13Kb13Kb）缺如缺如Suzhou ISuzhou I型型 GPIIbGPIIb 无义点突变无义点突变 无无 （C1751-TC1751-T）（）（IIbIIb：Arg584-Arg584-终止码）终止码）Guamanian Guamanian 变异型变异型 GPIIIaGPIIIa 错义点突变错义点突变 正常正常 （G373-TG373-T）（IIIaIIIa：Asp119-TyrAsp119-Tyr）Paris I Pa

9、ris I 变异型变异型 GPIIIaGPIIIa 错义点突变错义点突变 50%50%（T2259-CT2259-C）(IIIaIIIa：Ser752-ProSer752-Pro）Ruan C,et al:25th Congress of ISH,La Rev.Invest.Clinica 1994,Suppl:153-162血小板无力症分子基础血小板无力症分子基础血小血小 板板GPIIbGPIIIa29 种种 GPIIb 基因缺陷基因缺陷21 种种 GPIIIa 基因缺陷基因缺陷R584XHot spot国际血栓与止血大会资料国际血栓与止血大会资料国内湖南、法国、日本、印度等随后证实该突变国

10、内湖南、法国、日本、印度等随后证实该突变血管性血友病血管性血友病l病例病例1 1 女，女，7 7岁，皮肤瘀斑、反复鼻衄岁，皮肤瘀斑、反复鼻衄5 5年余。年余。lWBC 6.11WBC 6.11109/L109/L，RBC599RBC599109/L109/L，PltPlt 402 402109/L109/L。lAPTT 58.1sAPTT 58.1s，PT 11.6sPT 11.6s，TT 18.9sTT 18.9s，FgFg 2.18 g/L 2.18 g/L；lF:C 2%F:C 2%，:C 83%:C 83%l诊断：甲型血友病（轻型）诊断：甲型血友病（轻型）lAPTT 76sAPTT 7

11、6s，PT 13.7sPT 13.7s，TT 16.9sTT 16.9s，FgFg 2.6 g/L 2.6 g/L；lF:C 2%;F:C 2%;vWF:AgvWF:Ag 2%2%lBT 20 minBT 20 min。l血小板聚集：血小板聚集：ADP 90%ADP 90%，RistoRisto 1%1%。l诊断：血管性血友病（诊断：血管性血友病（3 3型）型）血管性血友病概述血管性血友病概述v 血管性血友病是由于血管性血友病是由于VWFVWF质或量异常导致的一类质或量异常导致的一类 遗传性出血性疾病遗传性出血性疾病v 发病率：发病率：23 23110/110/百万人口百万人口v 出血原因：血

12、小板黏附功能降低、或凝血因子出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子 VIIIVIII浓度降低浓度降低v 出血症状具有异质性出血症状具有异质性v VWFVWF是由血管内皮细胞和巨核细胞合成，是由血管内皮细胞和巨核细胞合成，VWFVWF 多多聚体分子量大小聚体分子量大小500 500 kDakDa到到20,000 20,000 kDakDa，血浆浓血浆浓度为度为 7-10 7-10 g/mlg/mlv VWF VWF 介导血小板黏附于损伤的血管壁介导血小板黏附于损伤的血管壁.v VWF VWF 是凝血因子是凝血因子VIIIVIII载体，稳定和保护因子载体，稳定和保护因子VIIIVIII.VWFV

13、WF结构和功能结合区结构和功能结合区血管性血友病分型血管性血友病分型v 1 1 1 1型型型型,VWFVWFVWFVWF 量部分缺乏量部分缺乏量部分缺乏量部分缺乏(75%),(75%),(75%),(75%),病例病例2 2 v 2 2 2 2型型型型,VWFVWFVWFVWF 质异常质异常质异常质异常(25%)(25%)(25%)(25%)v 3 3 3 3型型型型,VWF,VWF,VWF,VWF 完全缺乏完全缺乏完全缺乏完全缺乏(5%)(5%)(5%)(5%),病例病例1 1 2A 2A 2A 2A型型型型,血浆中缺乏大中分子量血浆中缺乏大中分子量血浆中缺乏大中分子量血浆中缺乏大中分子量V

14、WFVWF多聚物，血小板黏附多聚物，血小板黏附 能力能力下降下降 2B 2B 2B 2B型型型型,血浆中缺乏大分子量血浆中缺乏大分子量血浆中缺乏大分子量血浆中缺乏大分子量VWFVWF多聚物，与血小板多聚物，与血小板GPIbGPIbGPIbGPIb的的的的 结合能力结合能力结合能力结合能力增强增强增强增强 2 2 2 2M M M M型型型型,血浆中血浆中血浆中血浆中VWFVWF多聚物分布正常，血小板黏附能力下降多聚物分布正常，血小板黏附能力下降 2N 2N 2N 2N型型型型,血浆中血浆中血浆中血浆中VWFVWF多聚物分布正常，多聚物分布正常，与因子与因子与因子与因子VIIIVIIIVIIIV

15、III结合能力结合能力结合能力结合能力 明显明显明显明显下降下降下降下降血管性血友病血管性血友病各型的发病率各型的发病率(1992-1995)(1995-1999)1型 75%41.2%61.5%2型 20-25%38.8%28.6%3型 20分钟分钟，APTT 44.7，PT 11.7，TT15.2ADP（2um)53.4,53.2,59.8Risto(1,25)12.7,10.1,15.3 (2.5)48.3 51.6 53.9vWF:Ag 21.7%,血浆中存在各种分子量的多聚物。血浆中存在各种分子量的多聚物。VWDVWD临床表现特征临床表现特征1.1.自幼发病，以皮肤、粘膜出血为主，表

16、现为瘀点、淤斑、自幼发病，以皮肤、粘膜出血为主，表现为瘀点、淤斑、鼻出血和牙龈出血，女性月经增多；关节、肌肉血肿少鼻出血和牙龈出血，女性月经增多；关节、肌肉血肿少 见；重者可发生内脏出血。见；重者可发生内脏出血。2.2.可有自发性出血或外伤、手术后过度出血。可有自发性出血或外伤、手术后过度出血。3.3.不同的病理类型，出血程度不一致。不同的病理类型，出血程度不一致。4.4.有或无出血表现家族史，符合常染色体显性或隐形遗传有或无出血表现家族史，符合常染色体显性或隐形遗传 规律。规律。女性月经增多从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血。有报道，女性月经增多从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血

17、。有报道，13%13%月月经过多妇女的病因为经过多妇女的病因为VWDVWD。部分女性部分女性VWDVWD患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血，引起急腹症患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血，引起急腹症 。VWDVWD妇女出血、流产的发生率增高，尤其是妊娠头三个月。妇女出血、流产的发生率增高，尤其是妊娠头三个月。20%-25%20%-25%的的VWDVWD产妇可发生延迟性产后出血过多。产妇可发生延迟性产后出血过多。VWDVWD实验室检查实验室检查1 1出血筛选检查出血筛选检查 1.1 1.1 全血细胞计数全血细胞计数 1.2 APTT/PT1.2 APTT/PT 1.3 1.3 血浆纤维蛋白原测

18、定血浆纤维蛋白原测定 2 VWD2 VWD诊断实验诊断实验 2.1 2.1 血浆血浆VWF VWF 抗原测定（抗原测定（VWF:AgVWF:Ag）2.2 2.2 血浆血浆VWF VWF 瑞斯托霉素辅因子活性（瑞斯托霉素辅因子活性（VWF:RCoVWF:RCo）2.3 2.3 血浆因子血浆因子VIIIVIII凝血活性（凝血活性（FVIII:CFVIII:C）3 VWD3 VWD分型诊断实验分型诊断实验 3.1 血浆VWF多聚体分析 3.2 3.2 瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPARIPA）3.3 3.3 血浆血浆VWFVWF胶原结合试验（胶原结合试验（VWF:CB

19、VWF:CB）3.4 3.4 血浆血浆VWFVWF因子因子VIIIVIII结合活性（结合活性（VWF:FVIIIBVWF:FVIIIB）我院近年来已发现了我院近年来已发现了150150例例VWDVWD患者，（患者，（1 1型型vWDvWD 占占62.6%62.6%），），与同期诊断的血友病与同期诊断的血友病患者数相比约为患者数相比约为0.8:10.8:1。vWFvWF定量测定定量测定(SZ-29,-34)(SZ-29,-34)vWFvWF多聚体凝胶电泳多聚体凝胶电泳(SZ-29)(SZ-29)vWFvWF与因子与因子的结合试验的结合试验vWFvWF与胶原的结合试验与胶原的结合试验血浆血浆VWF

20、VWF多聚物凝胶电泳图多聚物凝胶电泳图血浆中缺乏大中分子量血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物 N 2B 2AVWDVWD治疗治疗 VWDVWD治疗原则是：治疗原则是：刺激血管内皮细胞释放刺激血管内皮细胞释放VWFVWF的药物；的药物；替代治疗使用血源性或重组替代治疗使用血源性或重组VWFVWF制剂；制剂；其他止血药物和促进伤口愈合药物。其他止血药物和促进伤口愈合药物。1 1，1-1-去氨基去氨基-8-8-右旋右旋-精氨酸血管加压素（精氨酸血管加压素（DDAVPDDAVP）2 2，选用血源性含选用血源性含VWFVWF制剂或重组制剂或重组VWFVWF制剂，制剂，如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆如条

21、件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆 。3 3，抗纤溶药物抗纤溶药物 6-6-氨基己酸和氨甲环酸（氨基己酸和氨甲环酸（tranexamictranexamic acid acid），局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶 血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜 (TTP)(TTP)VWFVWF裂解紊乱裂解紊乱l经典五联症经典五联症:微血管性溶血性贫血血小板减少性紫癜l如未及时抢救如未及时抢救,病死率病死率90%90%l血浆置换治疗血浆置换治疗,病死率可病死率可20%20%l妊娠可诱发本病妊娠可诱发本病。近年来发现，近年来发现，TTP

22、的发病与的发病与vWF裂解蛋白酶裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性严重降低有关。）活性严重降低有关。l发病率发病率:约约4/1004/100万万l多见于成年人多见于成年人,尤以女性多见尤以女性多见l 中枢神经系统症状肾脏损害发热VWF裂解蛋白酶(VWF-CP,ADAMTS13)CUBCUBSMPCysCysD DSpacerSpacer1 12 2 3 3 4 45 5 6 6 7 7 8 8CUBCUBMetalloproteaseDisintegrinThrombospondin 1A Disintegrin-like And Metalloproteasewith ThromboSpon

23、din-1 repeats在在ADAMTS家族中该酶排于第家族中该酶排于第13位位遗传性遗传性TTPTTP：ADAMTS13ADAMTS13基因突变。基因突变。继发性继发性TTPTTP：发生于造血干细胞移植后、或有药物服用、发生于造血干细胞移植后、或有药物服用、中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。获得性获得性TTPTTP：产生抗产生抗ADAMTS13ADAMTS13自身抗体。自身抗体。Exon/IntronExon/Intron mutation type mutation type mutation mutation positionposit

24、ion AAAA domaindomainExonExon 6 6 missencemissence 577C577CT TR193WR193WMetalloproteaseMetalloproteaseIntron12 Intron12 insertioninsertion1435+2G1435+2GT TSpliceSpliceCysteineCysteine-rich-richExonExon 21 21 missencemissence2708C2708CT TS903LS903LTSP1-5TSP1-5Exon 25 missence3283CTR1095WTSP1-8 The AD

25、AMTS13 mutation discovered in JIHThe ADAMTS13 mutation discovered in JIH诊断要点诊断要点1.1.有微血管病性溶血的临床及实验室证据；有微血管病性溶血的临床及实验室证据；2.2.有血小板减少与出血倾向，骨髓中巨核细胞正常或增多；有血小板减少与出血倾向，骨髓中巨核细胞正常或增多；3.3.有神经、精神异常；有神经、精神异常；4.4.有肾脏损害的表现；有肾脏损害的表现；5.5.发热。发热。典型者具备以上五连征。典型者具备以上五连征。具备前三项且能除外具备前三项且能除外DICDIC等疾病时，应高度怀疑本等疾病时，应高度怀疑本 病，需

26、与病，需与HUSHUS、DICDIC、妊高症等鉴别。、妊高症等鉴别。我们已经开展血浆我们已经开展血浆ADAMTS13ADAMTS13活性及其抑制物测定，有助于活性及其抑制物测定，有助于临床诊断。临床诊断。TTP治疗治疗1.1.治疗原则治疗原则 本病较凶险，死亡率高。在诊断明确或高度怀疑本病时，不论轻型本病较凶险，死亡率高。在诊断明确或高度怀疑本病时，不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗。轻型患者可首选药物和新鲜冰冻血或重型都应尽快开始积极治疗。轻型患者可首选药物和新鲜冰冻血浆输注，重型患者除药物治疗外应尽早行血浆置换等疗法，以降低浆输注，重型患者除药物治疗外应尽早行血浆置换等疗法，以降低死亡率。

27、死亡率。2.2.治疗方案治疗方案 （1 1）血浆置换疗法：为首选治疗，应采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆作）血浆置换疗法：为首选治疗，应采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆作血浆置换。血浆置换。（2 2）免疫抑制治疗：口服泼尼松或静脉滴入氢化可的松或地塞米松。）免疫抑制治疗：口服泼尼松或静脉滴入氢化可的松或地塞米松。也可以静注或静脉滴注长春新碱，或选用其他免疫抑制剂。也可以静注或静脉滴注长春新碱，或选用其他免疫抑制剂。（3 3）静脉滴注免疫球蛋白：不作为第一线疗法，适用于血浆置换无效）静脉滴注免疫球蛋白：不作为第一线疗法，适用于血浆置换无效或多次复发的病例。或多次复发的病例。（4 4）脾切除：用于血浆置换无效

28、或多次复发的病例。）脾切除：用于血浆置换无效或多次复发的病例。血流改变血流改变血流改变血流改变 血流淤滞与涡流血流淤滞与涡流血流淤滞与涡流血流淤滞与涡流血管损伤血管损伤血管损伤血管损伤血小板因素：血小板因素：血小板因素：血小板因素：血小板增多、血小板活化血小板增多、血小板活化血小板增多、血小板活化血小板增多、血小板活化 凝血因素：凝血因素：凝血因素：凝血因素：纤溶因素：纤溶因素：纤溶因素：纤溶因素：纤溶活性降低纤溶活性降低纤溶活性降低纤溶活性降低胶原、微纤维暴露胶原、微纤维暴露胶原、微纤维暴露胶原、微纤维暴露血小板活化血小板活化血小板活化血小板活化凝血因子释放凝血因子释放凝血因子释放凝血因子释

29、放血血血血栓栓栓栓形形形形成成成成血栓形成机制血栓形成机制血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果抗凝功能减弱抗凝功能减弱抗凝功能减弱抗凝功能减弱促凝功能增强促凝功能增强促凝功能增强促凝功能增强凝血因子活性增高凝血因子活性增高凝血因子活性增高凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷抗凝蛋白缺陷抗凝蛋白缺陷抗凝蛋白缺陷血血血血液液液液成成成成分分分分改改改改变变变变内源性凝血途径内源性凝血途径 外源性凝血途径外源性凝血途径 共同凝血途径共同凝血途径接触激活接触激活F

30、XIFXIaFXIIaHMWKFIXFIXa组织因子组织因子PLFVIIaTFPITFPICa2+PL*FVIIIaAT-IIIFXCa2-PLAT-IIIFIIFIIaFg FM FXIIIFXIIIacFbCa2+Ca2+AT-IIIAT-III二期止血二期止血(凝血过程凝血过程)示意图示意图FXa*FVa*Pc,Ps动脉血栓动脉血栓l定义定义 (病理生理学病理生理学):):在动脉粥样硬化血管内形成一个富含血在动脉粥样硬化血管内形成一个富含血小板的血栓小板的血栓 l临床后果临床后果:累及多处动脉血管床累及多处动脉血管床 (如如,PAD,PAD患者发患者发生心梗和中风的危险性增高生心梗和中风

31、的危险性增高)导致心肌梗死、缺血性中风、血管性死导致心肌梗死、缺血性中风、血管性死亡的主要原因亡的主要原因动脉血栓动脉血栓:病理过程病理过程阻塞阻塞阻塞阻塞急性事件急性事件急性事件急性事件栓塞栓塞栓塞栓塞慢性缺血慢性缺血慢性缺血慢性缺血动脉粥样动脉粥样动脉粥样动脉粥样硬化斑块硬化斑块硬化斑块硬化斑块斑块产斑块产斑块产斑块产生裂隙生裂隙生裂隙生裂隙或完全或完全或完全或完全破裂破裂破裂破裂血栓与粥血栓与粥血栓与粥血栓与粥样斑块融合样斑块融合样斑块融合样斑块融合血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成稳定性斑块稳定性斑块稳定性斑块稳定性斑块动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成*是是 全世界的主导死因全世

32、界的主导死因111.世界卫生报告世界卫生报告 2001.日内瓦日内瓦:WHO;2001.死亡率死亡率(%)*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病全世界的定义是全世界的定义是WHO成员国的各区域成员国的各区域(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)血栓栓子血栓栓子血栓栓子血栓栓子血管壁损伤血管壁损伤血管壁损伤血管壁损伤血小板附着血小板附着血小板附着血小板附着血小板激活血小板激活血小板激活血小板激活血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集动脉动脉血栓栓子的形成血栓栓子的形成抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作

33、用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 Ticlopidine,波立维波立维 ADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro,PLAT GPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1,SZ118 GPVI受体抑制剂受体抑制剂 动物实验动物实验 AjvW2,SZ-2 “vWF-GPIb”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3,SZ123 “vWF-胶原胶原”抑制剂抑制剂 动物实动物实验验肾上腺素肾上腺素胶原胶原凝血酶凝血酶ADP花生四稀酸花生四稀酸血栓烷血栓烷A2GPIIb-IIIa受体受

34、体GPIIb-IIIa拮抗剂拮抗剂(Reopro)第一、第二代抗血小板药物的作用机制第一、第二代抗血小板药物的作用机制噻氯吡啶噻氯吡啶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林SZ 1 GPIX Science in China 1986,Blood 1987SZ 2 GPIb Science in China 1986,Blood 1987SZ 21 GPIIIa Thromb.Hemostas.1987 普莱普莱(PLAT)单抗单抗 中华内科杂志中华内科杂志 19871987SZ 22 GPIIb Thromb.Hemostas.1987 Chinese J of Hematology 1987 S

35、Z 51 GMP140 (P-Selectin)Nouv.Rev.Fr.Hematol.1990普莱单抗普莱单抗(PLAT,SZ-21)(PLAT,SZ-21)对对CFRsCFRs的抑制作用的抑制作用普莱单抗普莱单抗(mg/Kg)CFRs抑制率抑制率“十一五十一五”863863计划生物和医药技术领域重大项目计划生物和医药技术领域重大项目 疫苗与抗体工程疫苗与抗体工程 抗体抗体临床研究项目临床研究项目(11(11项项)1.1.肿瘤抗体药物肿瘤抗体药物2.2.心血管疾病抗体药物心血管疾病抗体药物 抗血小板糖蛋白抗血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa抗体抗体 (2006AA02A247)(2

36、006AA02A247)3.3.自身免疫病抗体药物自身免疫病抗体药物抗自身免疫病拮抗剂抗自身免疫病拮抗剂 抗血小板药物抗血小板药物 药物药物 作用环节作用环节 第一代第一代 阿司匹林阿司匹林 环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂 临床应用临床应用 TiclopidineTiclopidine,波立维波立维 ADPADP活化抑制剂活化抑制剂 临床应用临床应用第二代第二代 Reopro,PLATReopro,PLAT GPIIb-IIIaGPIIb-IIIa受体抑制剂受体抑制剂 临床应用临床应用第三代第三代 JAQ1,SZ118 GPVIJAQ1,SZ118 GPVI受体抑制剂受体抑制剂 动物实验动物实验 A

37、jvW2,SZ-2 “AjvW2,SZ-2 “vWF-GPIbvWF-GPIb”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验 82D6A3,SZ123 “82D6A3,SZ123 “vWFvWF-胶原胶原”抑制剂抑制剂 动物实验动物实验静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症定义：静脉血栓栓塞症定义：由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传遗传性性分子缺陷或存在分子缺陷或存在获得性获得性血栓形成危险因素引发静脉血栓形成危险因素引发静脉系统血栓栓塞性疾病。系统血栓栓塞性疾病。静脉血栓栓塞症（静脉血栓栓塞症（VTEVTE）形式表现，包括深静脉形式表现，包括深静脉血栓形成（血

38、栓形成（DVTDVT）和肺血栓栓塞症（和肺血栓栓塞症（PTEPTE）。）。DVT and PE=DVT and PE=a unique a unique thromboticthrombotic processprocessVTEVTE同一疾病同一疾病,不同发病部位不同发病部位,不同阶段的不同表不同阶段的不同表现现 VTEVTE的危险因素的危险因素 遗传性遗传性1 1）抗凝血酶抗凝血酶III III 缺乏缺乏 7 7）凝血酶原凝血酶原2021020210A A基因突变基因突变2 2）先天性异常纤维蛋白原血症）先天性异常纤维蛋白原血症 8 8）XIIXII因子缺乏因子缺乏3 3）蛋白蛋白C C缺

39、乏缺乏 9 9）纤溶酶原缺乏）纤溶酶原缺乏4 4）蛋白蛋白S S缺乏缺乏 1010）纤溶酶原不良血症）纤溶酶原不良血症5 5）V V因子因子LeidenLeiden突变突变 1111）纤溶酶原激活物抑制）纤溶酶原激活物抑制 （活性蛋白（活性蛋白C C抵抗）抵抗）12 12）抗心脂抗体综合征）抗心脂抗体综合征6 6）高同型半胱氨酸血症高同型半胱氨酸血症There are remarkable difference in inherited risk factors between Caucasian and Chinese VTE patients.Anticoagulantdeficiency

40、Other/UnknownOther/UnknownAnticoagulantdeficiencyAPC-R(Genetic defect?)FV LeidenProthrombin G20210AIn Chinese VTEIn Caucasian VTEVTEVTE的危险因素的危险因素 继发性继发性创伤创伤/骨折骨折外科手术后外科手术后脑卒中脑卒中肾病综合征肾病综合征中心静脉插管中心静脉插管吸烟吸烟妊娠妊娠/产褥期产褥期急性心肌梗死急性心肌梗死恶性肿瘤恶性肿瘤肥胖肥胖长途航空或乘车旅行长途航空或乘车旅行口服避孕药口服避孕药真性红细胞增多症真性红细胞增多症高龄高龄遗传性易栓症遗传性易栓症无无

41、无无症状症状症状症状血栓事件血栓事件血栓事件血栓事件获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症与遗传性易栓症的关系获得性易栓症与遗传性易栓症的关系获获得得性性易易栓栓症症往往往往是是遗遗传传性性易易栓栓症症患患者者血血栓事件的诱发因素栓事件的诱发因素几几种种获获得得性性易易栓栓症症并并存存易发生血栓易发生血栓VTEVTE在中国并不少见在中国并不少见l骨折创伤患者的骨折创伤患者的DVTDVT发生率：发生率：12.

42、4%12.4%1606例骨科住院患者例骨科住院患者DVT的总体发生率在的总体发生率在20%以上以上。PE其实如此多见Country/Region Extrapolated Incidence Population Estimated Used Pulmonary embolism in Aisa(Extrapolated Statistics)China 3,103,863 1,298,847,624India 2,545,205 1,065,070,6072Japan 304,288 127,333,0022Hong Kong 16,381 6,855,125国内国内VTEVTE的的诊治诊治

43、实际情况实际情况n“多发而少见多发而少见”:高漏诊率高漏诊率,高误诊率高误诊率漏误诊率几达九成漏误诊率几达九成首诊漏诊或误诊后首诊漏诊或误诊后,多次复诊仍误诊多次复诊仍误诊 n不规范诊治现象依然存在不规范诊治现象依然存在:抗凝不足抗凝不足,溶栓过滥溶栓过滥虽然较前已有明显改观虽然较前已有明显改观n未能积极开展预防未能积极开展预防药物类型药物类型给药途径给药途径 Alban.Eur J Clin Invest.2005;35(suppl 1):12.注射时疼痛且注射时疼痛且不方便不方便治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测能引起肝素诱能引起肝素诱导的血小板减导的血小板减少症少症出血发生率高出血

44、发生率高长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的致骨质疏松的风险风险治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测需要监测需要监测出血发生率高出血发生率高与许多药物、食与许多药物、食物之间存在相互物之间存在相互作用作用注射时疼痛且注射时疼痛且不方便不方便能引起肝素诱能引起肝素诱导的血小板减导的血小板减少症少症长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的致骨质疏松的风险风险长期抗凝治疗长期抗凝治疗者需加用华法者需加用华法林林注射时疼痛且不方注射时疼痛且不方便便长期抗凝治疗者需长期抗凝治疗者需加用华法林加用华法林可能增加大出血风可能增加大出血风险险传统抗凝药物传统抗凝药物存在临床存在临床使用局限性使用局限性 诸多临

45、床局限诸多临床局限性！性！普通肝素普通肝素维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂低分子肝素低分子肝素间接间接XaXa因子抑制剂因子抑制剂肠道外给药肠道外给药口服口服肠道外给药肠道外给药肠道外给药肠道外给药1930s1980s1940s2000s三种新口服抗凝药的特性和研究状态三种新口服抗凝药的特性和研究状态利伐沙班RECORD III期系列临床研究全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防l全球全球12,734名患者，每日一次利伐沙班名患者，每日一次利伐沙班10 mg与依诺肝素进行了比较与依诺肝素进行了比较l双盲双模拟，平行对照设计双盲双模拟，平行对照设计全全髋关关节置置换术利伐沙班利伐沙班 10 m

46、g 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依依诺肝素肝素 40 mg 40 mg 每日一次每日一次 5 5 周周全全髋关关节置置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依依诺肝素肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次101014 14 天，随后天，随后给予安慰予安慰剂全膝关全膝关节置置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 101014 14 天天vs vs 依依诺肝素肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次101014 14 天天全膝关全膝关节置置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每

47、日一次 101014 14 天天vsvs 依依诺肝素肝素 30 mg 30 mg 每日两次每日两次101014 14 天天42008年6月2008年6月n=4541n=4541n=2509n=2509n=2531n=2531n=3149n=3149延长疗程方案延长疗程方案北美方案北美方案主要疗效终点主要疗效终点 复合终点复合终点所有DVT(近端和/或远端）非致死性PE全因死亡安全性终点安全性终点 :大出血临床相关的非大出血2008年6月欧洲方案欧洲方案延长疗程方案延长疗程方案vsvs短期疗程短期疗程2009年年5月月RECORD2&3 Chinese data:conclusionslResu

48、lts of efficacy and safety from the Chinese subpopulations in RECORD2 and RECORD3 were consistent with results from the total study populations Lassen et al.,N Engl J Med 2008;358:27762785;Kakkar et al.,Lancet 2008;372:3139.中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南中华骨科杂志中华骨科杂志 2009;29(6)2009;29(6)静脉血栓症的实验室诊断静脉血栓症的实验室诊断1）PC，PS，AT-III，APCR（FV Leiden)2）D-Dimer