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1、关于肾素血管紧张药关于肾素血管紧张药1第一页，本课件共有40页2 ACE抑制剂的基本药理作用、抑制剂的基本药理作用、临床应用、主要不良反应临床应用、主要不良反应；卡托普利的特点卡托普利的特点。血管紧张素血管紧张素II受体拮抗药的基本受体拮抗药的基本药理作用与应用；药理作用与应用；AT1受体拮抗药与受体拮抗药与ACE抑制剂比抑制剂比较及合用问题较及合用问题；第二页，本课件共有40页3第节第节肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS）RAS是由肾素、血管紧张素及其受体 构成的重要体液系统,在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血
2、性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用第三页，本课件共有40页4Aldosterone第四页，本课件共有40页5 血管紧张素原血管紧张素原激肽原激肽原肾素肾素激肽释放酶激肽释放酶血管紧张素血管紧张素缓激肽缓激肽ACE血管紧张素血管紧张素无活性物无活性物PGE2EDRF血管平滑肌血管平滑肌肾上腺皮质肾上腺皮质血管舒张血管舒张（分泌醛固酮）（分泌醛固酮）增殖增殖收缩收缩水钠潴留水钠潴留外周阻力外周阻力外周阻力外周阻力血压血压血压血压第五页，本课件共有40页6作用于作用于Renin-AngiotensinSystem（RAS）的药物分类）的药物分类1、ReninAntagonists肾素抑制剂肾素抑制
3、剂2、AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）3、AngiotensinReceptorAntagonists血管紧张素受体特异性阻断药血管紧张素受体特异性阻断药第六页，本课件共有40页7AngiotensinogenAngiotensin Angiotensin Blood PressureConvertingenzyme Converting enzyme inhibitorsAngiotensin receptor ReninRenin antagonistsAngiotensin receptor antagonists 第七页，本课件共有
4、40页8第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）一、化学结构与分类一、化学结构与分类 1ACEI的化学结构和构效关系的化学结构和构效关系：ACE的活性部位有两个结合点，其中一个含Zn2+的是ACE抑制药有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。第八页，本课件共有40页9肽链的羰基与ACE的供氢部位呈氢键结合；脯氨酸羧基与ACE的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；巯基与ACE的Zn2+结合，终使酶失去活性。第九页，本课件共有40页10现有的ACE抑制药与Zn2+结合的基团有三类：（1
5、）含有巯基(-SH)：如卡托普利。（2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普利等。（3）含有磷酸基（POO）：如福辛普利。一般来说，含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。第十页，本课件共有40页112活性药与前药 许多ACEI为前药（prodrug）如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转化为一COOH，成为依那普利酸（enalaprilat），才能与Zn2+结合起作用 福辛普利（fosinopril）的一POOR必须转化为含一POOH的福辛普利酸(fosinoPrilat）才能起作用。第十一页，本课件共有40页12第十二页，本课件
6、共有40页13否第十三页，本课件共有40页14二、药理作用与应用二、药理作用与应用基本药理作用【1】阻止Ang 的生成及其作用：ACEI阻止 Ang 的生成，从而取消 Ang 收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用 有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。第十四页，本课件共有40页15 肾素血管紧张素醛固酮系统是促进心肌间质重构的最重要因素 血管紧张素II和醛固酮可以刺激心肌纤维母细胞大量合成I、III型胶原，这样导致胶原合成增多，同时抑制了间质金属蛋白酶I，该酶是降解胶原的关键酶，使胶原分解减少，大量的胶原沉积在心肌间质，使心肌僵硬度变大，顺应性下降，影响心
7、肌的舒张功能。第十五页，本课件共有40页16【2】保存缓激肽的活性：动物实验与临床观察发现长期用ACEI降压时，其降压作用与其血浆 Ang 水平无平行关系。提示 ACE抑制药阻止 Ang 的生成不是它降压作用的唯一机制第十六页，本课件共有40页17u保存缓激肽的活性：ACEI保存缓激肽 激活激肽B2受体 激活磷酯酶C（PLC）产生IP3 释放细胞内Ca2+激活NO合酶 产生产生NO 细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶 A2（PLA2），诱生诱生PGI2。NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。第十七页，本课件共有40页18【3 3】保护血管内皮细
8、胞与抗动脉粥样硬化保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用：作用：ACEI有保护血管内皮细胞的作用，有保护血管内皮细胞的作用，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用。多种多种ACEI有有抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用，同时降低，同时降低血浆脂质过氧化，提示与血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用抗氧化作用有关。有关。【4 4】抗心肌缺血与心肌保护作用：抗心肌缺血与心肌保护作用：。此心肌保护作用可能与激肽心肌保护作用可能与激肽B B2 2受体、受体、PKCPKC等等有关有关。第十八页，本课件共有40页19【5 5】对胰岛素敏感性的影响：对胰岛素敏感性的影响：卡托普利及其他多
9、种卡托普利及其他多种ACEIACEI能增加糖能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。推测是由缓激肽介导的。推测是由缓激肽介导的。第十九页，本课件共有40页20【6 6】阻止心血管病理性重构：阻止心血管病理性重构：ACEIACEI能防止心肌肥大与血管重构，能防止心肌肥大与血管重构，该作用与其降压作用无关，动物实该作用与其降压作用无关，动物实验表明此作用可能和缓激肽验表明此作用可能和缓激肽B B2 2受体受体有关。有关。第二十页，本课件共有40页21临床应用临床应用 1.治疗高血压：ACEI治疗高血压疗效好l轻中度高血压病人单用轻中度高血压病人单用ACEIACE
10、Il加用利尿药增效，比加大加用利尿药增效，比加大ACEACE抑制药的剂量更有抑制药的剂量更有效。效。l肾性高血压因其肾素水平高，肾性高血压因其肾素水平高，ACEIACEI特别特别 有效，有效，l对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。l对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEIACEI为首选药。为首选药。第二十一页，本课件共有40页22优越性：优越性：适于各型高血压，不伴有反射性心率加适于各型高血压，不伴有反射性心率加快快 可使血管形态发生变化，
11、提高血管顺可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。应性。长期应用不易引起电解质紊乱和代谢长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍障碍第二十二页，本课件共有40页23 2.2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：能能降低降低心衰患者心衰患者死亡率死亡率，改善改善充血性心力充血性心力衰竭衰竭预后预后，延长寿命延长寿命，其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步代心衰治疗的一大进步 能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。改善血流动力学和器官灌流。第二十三页，本课件共有40页
12、24 3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病：对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。第二十四页，本课件共有40页25 其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。也有缓激肽的参与。但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACE抑制药能加重肾功能损伤（详见不良反应）。第二十五页，本课件共有40页26三、不良反应三、不良反应 ACEIACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反
13、应外，主等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下：要的不良反应如下：1 1首剂低血压首剂低血压 2 2咳嗽咳嗽 无痰干咳是无痰干咳是 ACEIACEI较常见的不良反应。西较常见的不良反应。西方报道发生率为方报道发生率为 6 6 1212。东方女性不。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因。要原因。3 3高血钾高血钾 因减少醛固酮生成因减少醛固酮生成第二十六页，本课件共有40页27 4 4低血糖低血糖 能增强对胰岛素的敏感性能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖，降低血糖在在1 1型与型与2 2型糖尿病患者均可有此作用。型糖尿
14、病患者均可有此作用。5 5肾功能损伤肾功能损伤 在在肾肾动动脉脉阻阻塞塞或或肾肾动动脉脉硬硬化化造造成成的的双双侧肾血管病患者，侧肾血管病患者，ACEIACEI加重肾功能损伤，加重肾功能损伤，第二十七页，本课件共有40页286妊娠与哺乳妊娠与哺乳可可引引起起胎胎儿儿畸畸形形、胎胎儿儿发发育育不不良良甚甚至至死死胎胎。亲亲脂脂性性强强的的ACEI如如雷雷米米普普利利与与福福辛辛普普利利从从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。7血管神经性水肿血管神经性水肿8含一含一SH化学结构的化学结构的ACEI的不良反应：的不良反应：含含有有一一SH基基团团的的卡卡托托普普利利可可产
15、产生生味味觉觉障障碍碍、皮疹与白细胞缺乏等皮疹与白细胞缺乏等第二十八页，本课件共有40页29四、常用四、常用ACEI的特点的特点卡托普利（卡托普利（captopril）是第一个口服有效的含巯基含巯基ACEI。【药理作用药理作用】-降压作用起效快，口服后 30min开始降压，开始降压，-1h达达高高峰峰。降降压压效效果果与与患患者者的RAS活动状态有关。-含有一SH基团，有自由基清除作用，对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用。第二十九页，本课件共有40页30【体内过程体内过程】口口服服吸吸收收快快，生生物物利利用用度度为为7575，食食物物能能影响其吸收，因此宜在进餐前服用。
16、影响其吸收，因此宜在进餐前服用。血浆蛋白结合率约为血浆蛋白结合率约为 3O3O。在在体体内内分分布布较较广广，但但中中枢枢神神经经系系统统及及哺哺乳乳妇女乳汁中的浓度较低。妇女乳汁中的浓度较低。T T1/21/2为为2h2h，约约40405050以原形从肾脏排出，以原形从肾脏排出，其余部分则以其代谢物形式从肾脏排泄。其余部分则以其代谢物形式从肾脏排泄。第三十页，本课件共有40页31【临床应用】1高血压高血压2充血性心力衰竭充血性心力衰竭3心肌梗死心肌梗死4糖尿病性肾病糖尿病性肾病是是FDA唯唯一一批批准准的的用用于于该该疾疾病病治治疗疗的的ACEI。卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者。卡托普利禁
17、用于双侧肾动脉狭窄患者。第三十一页，本课件共有40页32依那普利依那普利 enalapril1 1、在肝内转化成有活性的、在肝内转化成有活性的依那普利酸依那普利酸；2 2、抑制、抑制ACEACE比比captoprilcaptopril强强1010倍，维持倍，维持24h,24h,每每 日一次日一次3 3、明显增加肾血流量、明显增加肾血流量4 4、长期应用逆转心肌肥厚、长期应用逆转心肌肥厚5 5、用于高血压、用于高血压、CHFCHF6 6、不良反应较少（、不良反应较少（10%10%）。）。不含不含-SH-SH，不引，不引 起味觉、嗅觉等障碍。双侧肾动脉狭窄禁用起味觉、嗅觉等障碍。双侧肾动脉狭窄禁用
18、第三十二页，本课件共有40页33赖诺普利赖诺普利 lisinopril与与enalapril相似相似苯那普利苯那普利 benazepril1、在肝内转化为、在肝内转化为苯那普利酸苯那普利酸后起效后起效2、口服吸收快（、口服吸收快（1h起效），每日起效），每日1次次3、作用与应用与、作用与应用与enalapril相似相似第三十三页，本课件共有40页34 第三节第三节血管紧张素血管紧张素受体受体（AT1受体）拮抗药受体）拮抗药一、基本药理作用与应用基本药理作用与应用 AT1受体拮拮抗药，在受体水平阻断RAS，对 AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。具有作用专一的特点有氯沙坦（losarta
19、n）、缬沙坦（valsarrall）、伊白沙坦(erbesartan)、坎替沙坦（candesartan）、他索沙坦（tasosartan）、依普沙坦（eptosartan）与替米沙坦（telndsartan）。第三十四页，本课件共有40页35 AT1受体被阻滞后，Ang收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用 同时，AT1受体被阻滞后，反馈性地增加血浆肾素23倍，导致血浆Ang 浓度升高，激活 AT2受体，进而激活缓激肽一NO途径，产生舒张血管、降低血压、抑制心血管重构等作用，有益于高血压与心力衰竭的治疗。第三十五页，本课件共有40页36-不引起咳嗽，高血钾和血管神经性水肿等不引起咳嗽，高血钾和血管神经性水肿等不良反应较少。不良反应较少。-ACEI与与AT1-RBlockers合用的优点增强合用的优点增强作用：作用：ACEI不能抑制糜酶旁路合成不能抑制糜酶旁路合成AngII,而而AT1-RBlockers不能抑制缓激肽降解。不能抑制缓激肽降解。疗效疗效提高而不增加不良反应。提高而不增加不良反应。第三十六页，本课件共有40页37第三十七页，本课件共有40页38第三十八页，本课件共有40页39第三十九页，本课件共有40页01.03.2023感感谢谢大大家家观观看看第四十页，本课件共有40页