二十七章基因与疾病.ppt

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1、目目 录录第二十七章第二十七章 基因与疾病基因与疾病GENE AND DISEASE目目 录录第一节第一节 基因与疾病概述基因与疾病概述Introduction to Genes and Diseases目目 录录一种正常表型一种正常表型 正常基因型正常基因型一种异常表型一种异常表型 异常基因型异常基因型一、人类所有疾病均可视为基因病一、人类所有疾病均可视为基因病 疾病是典型的异常表型；在逻辑上，可推定每疾病是典型的异常表型；在逻辑上，可推定每种疾病都存在与其异常表型相对应的基因型。种疾病都存在与其异常表型相对应的基因型。目目 录录 按按照照参参与与疾疾病病发发生生过过程程的的基基因因的的性性

2、质质和和来来源源，可可将将基基因病分为因病分为3大类大类:单单基基因因病病（monogenic disease）:单单基基因因病病由由一一种种基基因因所所引致。引致。多多基基因因病病（polygenic disease）:多多基基因因病病由由数数目目不不等等、作用不同的若干种基因相互协作而引起。作用不同的若干种基因相互协作而引起。获获得得性性基基因因病病（acquired genetic disease）:获获得得性性基基因因病病则则是是由由外外源源性性病病原原体体携携带带其其致致病病基基因因或或毒毒力力基基因因侵侵入入人人体细胞后所引起。体细胞后所引起。不不论论何何种种基基因因病病，皆皆可可

3、通通过过某某种种或或某某些些基基因因型型、等等位位基基因因的的作作用用而而发发生生。一一种种基基因因可可参参与与不不同同的的发发病病过过程程，不不同同基基因因的的相相互互作作用用可可参参与与同同一一种种发发病病过过程程，表表现现出出疾疾病病发发生的基因机制的复杂性和异质性。生的基因机制的复杂性和异质性。目目 录录等位基因和基因型等位基因和基因型 位位于于一一对对同同源源染染色色体体的的同同一一位位置置（基基因因型型）上上、控制相对性状的两个不同形式的基因叫等位基因。控制相对性状的两个不同形式的基因叫等位基因。一一个个基基因因由由于于突突变变（包包括括中中性性突突变变）可可形形成成2 2个个以以

4、上上的的等等位位基基因因，不不同同的的等等位位基基因因可可产产生生不不同同的的遗遗传传特特征征的的变变化化，同同时时控控制制相相对对性性状状的的显显、隐隐性性关关系系和和遗遗传传效效应应。如如由由突突变变形形成成的的多多种种等等位位基基因因可可产产生生多多种种异异常常表型。表型。目目 录录在在个个体体中中，等等位位基基因因的的某某个个形形式式（显显性性的的）可可以以比比其其他他形形式式（隐隐性性的的）表表达达得得多多。基基因因多多态态性性造造成成等等位位基基因因多多样样化化，可可能能是是人人类类在在进进化化过过程程中中抵抵御御不不良良环环境境因因素素的的一一种种适适应应性性表表现现，对对维维持

5、持种种群群的的生生存存和和延延续续具具有有重重要要的的生生物物学学意意义义，如如HLAHLA每每一一对对等等位位基基因因均均为为共共显显性性，从从而而大大大大增增加加了了人人群群中中某某些些基基因因表现型的多样化。表现型的多样化。在在特特定定情情况况下下，存存在在等等位位基基因因排排斥斥现现象象，即即二二倍倍体体细细胞胞中中某某一一基基因因的的两两个个等等位位基基因因中中只只有有一一个个表表达达，另另一一个个失失效效。例例如如B B细细胞胞2 2个个H H链链位位点点和和2 2个个L L链链位位点点中中分分别别只只有有1 1个个得得到到表表达达，故故在浆细胞中只能合成一种类型的在浆细胞中只能合

6、成一种类型的H H链和链和L L链。链。一一对对相相同同的的等等位位基基因因称称纯纯合合等等位位基基因因，一一对对不不同同的的等等位位基基因因称称杂杂合合等等位位基基因因。生生物物体体特特定定的的等等位位基基因因组组则则称称为为基基因因型型。基基因因型型是是产产生生表表型型的的遗遗传传学学基基础础。在在同同一一种种群群中中可可因因出出现现少少数突变而产生新的基因型。数突变而产生新的基因型。目目 录录 指指由由于于基基因因与与环环境境因因素素相相互互作作用用所所引引起起的的在在细细胞胞、器器官官和和整整体体水水平平可可检检测测到到和和可可观观察察到到的的特特征征或或性性状状。具具有有同同种种基基

7、因因型型的的生生物物在在不不同同环环境境条条件件下下可可表表现现出出不不同同的的表表型型，具具有有相相同同基基因因型型的的生生物物和和细细胞胞可可因因基基因因表表达达谱谱和和表表达达程程度度不不同同而而呈呈现现不不同同的的表表型型。此此外外，具具有有不不同同基基因因型型的的生生物物若若带带有有同同一一个个显显性性基基因，也可表现出相同的表型。因，也可表现出相同的表型。表型表型/表现型表现型目目 录录 疾病基因参与疾病发生过程，并非完全是基因疾病基因参与疾病发生过程，并非完全是基因本身特性所致，而是其基因型在一定的遗传背景和本身特性所致，而是其基因型在一定的遗传背景和环境因素影响下进行的，其复杂

8、的相互作用所形成环境因素影响下进行的，其复杂的相互作用所形成的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗传易的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗传易感性程度（遗传度）。感性程度（遗传度）。二、疾病基因与遗传易感性有关二、疾病基因与遗传易感性有关（一）疾病基因的遗传易感性程度（一）疾病基因的遗传易感性程度 与遗传方式有关联性与遗传方式有关联性目目 录录1.若若遗遗传传易易感感性性程程度度达达到到100，表表明明该该基基因因型型在在发发病病过过程程中中起起主主要要作作用用，亦亦即即遗遗传传因因素素起起决决定定性性作作用用，单单基因遗传病属于这种情况。基因遗传病属于这种情况。2.若若遗遗传传易易感感

9、性性程程度度低低于于100，大大于于50，表表明明该该基基因因型型在在发发病病过过程程中中起起重重要要作作用用，但但环环境境因因素素也也在在其其中中起到重要作用。起到重要作用。3.若若遗遗传传易易感感性性程程度度低低于于50，则则表表明明环环境境因因素素在在发发病病过过程程中中起起的的作作用用比比遗遗传传因因素素（基基因因型型）为为大大。多多基基因因遗传病属后两种情况。遗传病属后两种情况。目目 录录部分多基因疾病的遗传易感性程度（参考值）部分多基因疾病的遗传易感性程度（参考值）疾病疾病发病率（）发病率（）遗传易感性程度（）遗传易感性程度（）精神分裂症精神分裂症1.01.08080哮喘哮喘4.0

10、4.08080早发型糖尿病早发型糖尿病0.200.207575迟发型糖尿病迟发型糖尿病2102103535冠心病冠心病2.502.506565原发性高血压原发性高血压102010206262消化性溃疡消化性溃疡4.04.03737唇裂或腭裂唇裂或腭裂0.170.177676先天性心脏病先天性心脏病0.500.503535先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.300.307575脊柱裂脊柱裂0.300.306060目目 录录 疾病基因所具有的遗传易感性程度与遗传方式疾病基因所具有的遗传易感性程度与遗传方式有重要的关联性。这决定了从遗传学角度看，疾病有重要的关联性。这决定了从遗传学角度看，疾病基因遗传的

11、并不是疾病本身，而是是对疾病的易感基因遗传的并不是疾病本身，而是是对疾病的易感性。疾病基因与遗传方式相配合，构成不同类型的性。疾病基因与遗传方式相配合，构成不同类型的基因病。基因病。目目 录录 目前已知的基因病有目前已知的基因病有5种遗传方式，形成种遗传方式，形成5大类遗传病大类遗传病1.染色体病染色体病2.单单基基因因遗遗传传病病:单单基基因因遗遗传传病病达达6000多多种种，涉涉及及位位于于常常染染色色体体和和性性染染色色体体上上致致病病基基因因的的显显性性遗遗传传、隐隐性性遗遗传传或或交交叉叉遗遗传传等等方方式式，这这些些遗遗传传方方式式符符合合孟孟德德尔尔遗遗传传定定律律，引起质量性状

12、改变，致病基因与疾病的因果关系明确。引起质量性状改变，致病基因与疾病的因果关系明确。3.多多基基因因遗遗传传病病:多多基基因因遗遗传传病病的的性性状状受受许许多多基基因因控控制制，其其中中每每个个基基因因的的作作用用都都比比较较微微弱弱，称称之之为为微微效效基基因因，无无显显性性、隐隐性性遗遗传传之之分分，但但它它们们的的综综合合作作用用可可产产生生共共显显性性的效应，即数量性状。的效应，即数量性状。4.线粒体病线粒体病:遗传方式比较复杂。遗传方式比较复杂。目目 录录5.5.体体细细胞胞遗遗传传病病:遗遗传传方方式式比比较较复复杂杂。例例如如肿肿瘤瘤，一一般般认认为为散散发发性性肿肿瘤瘤主主要

13、要是是由由于于体体细细胞胞中中特特定定基基因因改改变变而而引引起起体体细细胞胞突突变变所所致致。体体细细胞胞特特定定基基因因改改变变可可遗遗传传给给下下一一代代体体细细胞胞，但但不不能能在在亲亲代代个个体体与与子子代代个个体体之之间间遗遗传传。这这一一类类肿肿瘤瘤也也存存在在遗遗传传易易感感基基因因，但但其其对对肿肿瘤瘤形形成成的的贡贡献献度度都都很很低低，它它们们与与环环境境因因素素相相互互作作用用产产生生的的综综合合效效应应在在肿肿瘤瘤形形成成中中发发挥挥了了一一定定作作用用。对对于于某某些些家家族族性性肿肿瘤瘤，其其发发生生可可能能由由主主效效基基因因所所决决定定，主主效效基基因因按按照

14、照孟孟德德尔尔遗遗传传方方式式起起作作用用。质质量量性性状状比比较较容容易易采采用用孟孟德德尔尔遗遗传传的的分分析析方方法法来来分分析析，而而数数量量性性状状难难以以采采用用通通常常的的遗遗传传分分析析方方法法进进行分析，需采用适宜的遗传统计学方法进行分析。行分析，需采用适宜的遗传统计学方法进行分析。目目 录录1.酶（酶（enzyme）2.调节蛋白（调节蛋白（modulator protein）3.受体（受体（receptor）4.转录因子（转录因子（transcription factor）5.细胞内基质（细胞内基质（intracellular matrix）6.细胞外基质（细胞外基质（ex

15、tracellular matrix）7.跨膜转运体（跨膜转运体（transmembrane transporter）8.离子通道（离子通道（channel）9.细胞信号转导分子（细胞信号转导分子（cell signalling）10.激素（激素（hormone）11.细胞外转运体（细胞外转运体（extracellular transporter）12.免疫球蛋白（免疫球蛋白（immunoglobulins）13.其他其他14.未确定基因产物功能者未确定基因产物功能者（二）（二）14类基因对单基因遗传病发生贡献率不同类基因对单基因遗传病发生贡献率不同 根据目前已确定的根据目前已确定的1000多

16、个单基因遗传病致病基因的归纳多个单基因遗传病致病基因的归纳统计，按其表达产物的功能来划分，共包括统计，按其表达产物的功能来划分，共包括14个大类基因：个大类基因：目目 录录贡贡 献献 率率 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 141.1.未知基因未知基因 2.2.酶基因酶基因 3.3.调节蛋白基因调节蛋白基因 4.4.受体基因受体基因 5.5.转录因转录因子基因子基因 6.6.细胞内基质基因细胞内基质基因 7.7.细胞外基质基因细胞外基质基因 8.8.跨膜转运体基跨膜转运体基因因 9.9.离子通道基因离子通道基因 10.10.其他其他 11.11.细胞信号转导分子基因细

17、胞信号转导分子基因 12.12.激素基因激素基因 13.13.细胞外转运体基因细胞外转运体基因 14.14.免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因疾病基因对疾病发生的贡献率疾病基因对疾病发生的贡献率目目 录录 正常基因称为正常基因称为野生型基因野生型基因：具有野生型基因的细：具有野生型基因的细胞或个体称为胞或个体称为野生型野生型（wild type）。）。基因突变（基因突变（gene mutation）：携带突变基因的各）：携带突变基因的各种类型的细胞或个体称为种类型的细胞或个体称为突变体或突变型突变体或突变型（mutant）。）。三、基因突变可能诱发疾病三、基因突变可能诱发疾病（一）基因突变指基因内各

18、种类型的结构改变（一）基因突变指基因内各种类型的结构改变目目 录录基因突变来源于：基因突变来源于：自自发发突突变变（spontaneous mutation）:自自发发突突变变来来自自DNA复复制制、基基因因转转录录和和DNA损损伤伤修修复复等等过过程程中中的的碱碱基基错错配配、缺缺失失或或重重复复等等，发发生生频频率率很很低低（10-1010-9），是是引引起起人人类类单单基基因因遗遗传病的重要病因性突变。传病的重要病因性突变。诱诱发发突突变变（induced mutation）:诱诱发发突突变变由由诱诱变变剂剂所所引引起起，诱变剂包括化学的、物理的和生物的诱变剂。诱变剂包括化学的、物理的和

19、生物的诱变剂。不不论论何何种种突突变变，都都具具有有随随机机性性、低低频频性性和和可可逆逆性性等等共共同同的的特特性性。一一个个基基因因内内部部如如只只有有一一个个位位点点的的突突变变（点点突突变变），可通过可通过回复突变回复突变的手段使其恢复为野生型基因。的手段使其恢复为野生型基因。目目 录录这些影响包括以下情况：这些影响包括以下情况：产生疾病表型，引起单基因遗传性疾病；产生疾病表型，引起单基因遗传性疾病；引起致死突变，如死胎和自然流产；引起致死突变，如死胎和自然流产；产生遗传易感性，参与复杂性状疾病发病过程；产生遗传易感性，参与复杂性状疾病发病过程；增增强强某某些些表表型型特特征征，如如血

20、血红红蛋蛋白白S基基因因突突变变杂杂合合子子比比之之正正 常的血红蛋白常的血红蛋白A纯合子具有抗恶性疟疾的能力；纯合子具有抗恶性疟疾的能力；造造成成正正常常人人群群的的遗遗传传异异质质性性和和个个体体差差异异，例例如如不不同同的的血血清清蛋蛋白白谱谱、ABO血血型型、HLA类类型型和和同同工工酶酶谱谱等等，可可对对输输血血配配型型、同同种种异异体体器器官官移移植植排排斥斥反反应应、对对药药物物与与毒毒物物的的不不同同反应性以及对病原体的敏感性等表现型产生差异；反应性以及对病原体的敏感性等表现型产生差异；作为基因多态性的标记，对机体不产生可察觉的效应。作为基因多态性的标记，对机体不产生可察觉的效

21、应。（二）基因突变产生的生物学效应是对野生型表（二）基因突变产生的生物学效应是对野生型表型不同程度的影响型不同程度的影响目目 录录由上可见，由上可见，基因突变在多数情况下对人类健康产生基因突变在多数情况下对人类健康产生有害有害效应，但在某些情况下也表现出效应，但在某些情况下也表现出有利有利的表型，的表型，同时还满足了同时还满足了进化进化的需要。的需要。目目 录录若若突突变变基基因因发发生生在在体体细细胞胞，这这种种突突变变的的效效应应可可在在增增殖殖的的体细胞中遗传，但不能在个体代间遗传。体细胞中遗传，但不能在个体代间遗传。生生殖殖细细胞胞在在减减数数分分裂裂期期对对环环境境因因素素具具有有较

22、较高高的的敏敏感感性性，其其基基因因突突变变发发生生率率比比体体细细胞胞高高，如如果果突突变变基基因因为为显显性性遗遗传传，其其效效应应可可通通过过受受精精卵卵而而直直接接遗遗传传给给后后代代并并立立即即在在子子代代中中表表现现出出来来，如如果果突突变变基基因因为为隐隐性性遗遗传传，其其效效应应受受到到正正常常等等位位基基因因的的掩掩盖盖作作用用，只只在在承承受受了了两两个个突突变变等等位位基基因因的的子子代代个个体体中中表表现现出出来来。如如果果基基因因突突变变发发生生在在配配子子发发生生的的早早期期阶阶段段，接接受受两两个个突突变变等等位位基基因因几几率率增增加加，在在后后代中表现突变基因

23、效应的几率随之增加。代中表现突变基因效应的几率随之增加。（三）基因突变的生物学效应随不同遗传（三）基因突变的生物学效应随不同遗传方式而表现不同方式而表现不同目目 录录 很很多多复复杂杂性性状状疾疾病病具具有有家家族族聚聚集集性性和和一一定定的的遗遗传传倾倾向向，但但遗遗传传模模式式复复杂杂、不不明明，外外显显率率低低，不不符符合合孟孟德尔遗传规律。德尔遗传规律。这这类类疾疾病病的的易易感感基基因因也也会会发发生生不不同同类类型型的的基基因因突突变变，这这些些突突变变中中多多数数与与疾疾病病易易感感性性相相关关，少少数数可可产产生生类似单基因病的特殊类型复杂疾病。类似单基因病的特殊类型复杂疾病。

24、如如2 2型型糖糖尿尿病病中中已已鉴鉴定定出出几几种种特特殊殊类类型型，命命名名为为MODYMODY，各由特定基因的点突变所引起。，各由特定基因的点突变所引起。目目 录录 基基因因中中某某种种突突变变在在人人群群中中发发生生频频率率1，属属于于基基因因多多态态性性，该该突突变变为为中中性性突突变变。基基因因多多态态性性本本身身可可能能与与某某些些疾疾病病的的易易感感性性相相关关，也也可可作作为为遗遗传传标标记记，用用于于在在基基因因组范围内定位和鉴定疾病基因。组范围内定位和鉴定疾病基因。如如果果在在人人群群中中，基基因因突突变变频频率率1，则则不不属属于于多多态态性性，有有可可能能是是致致病病

25、突突变变，欲欲确确认认其其是是否否为为致致病病突突变变，至至少需具备少需具备2个方面基本的证据：个方面基本的证据：在人群中确认只在病患者个体中出现该突变，在人群中确认只在病患者个体中出现该突变，是在病患者家系中，只有患病者才出现该突变。是在病患者家系中，只有患病者才出现该突变。（四）讨论基因突变与疾病关系时需（四）讨论基因突变与疾病关系时需考虑几个因素考虑几个因素 1 1致病突变与基因多态性有别致病突变与基因多态性有别目目 录录 目前已发现人类基因组目前已发现人类基因组DNA的突变有数万种，归纳的突变有数万种，归纳成以下几种主要类型：成以下几种主要类型：n碱基置换（点突变）碱基置换（点突变）:

26、60n缺失缺失:约约22n插入插入/重复重复n复合重组复合重组 这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致病突变，据统计，约病突变，据统计，约60遗传病存在特定的基因的碱基遗传病存在特定的基因的碱基置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因。分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因。2 2单基因遗传病与主要基因突变有关单基因遗传病与主要基因突变有

27、关9595以上以上目目 录录 对对于于常常见见的的多多基基因因复复杂杂性性状状疾疾病病，也也涉涉及及上上述述各各种种类类型型突突变变，但通常它们只是但通常它们只是基因突变（基因突变（gene mutation）。）。由由于于涉涉及及突突变变和和候候选选易易感感基基因因数数量量较较多多，每每个个基基因因对对疾疾病病发发生生的的贡贡献献率率又又小小，故故筛筛查查、鉴鉴定定和和克克隆隆此此类类疾疾病病的的易易感感基基因因难难度度较大，到目前为止，大致上经过了较大，到目前为止，大致上经过了3个阶段：个阶段：n候选基因筛查策略（候选基因筛查策略（candidate gene strategy）阶段；）阶

28、段；n基因组定位扫描（基因组定位扫描（genome-wild scanning）阶段；）阶段；n基因组关联研究（基因组关联研究（genome-wild association study,GWAS）阶段。）阶段。目目前前国国际际上上对对数数十十种种人人类类最最常常见见的的多多基基因因复复杂杂性性状状疾疾病病如如冠冠心心病病、高高血血压压、糖糖尿尿病病、癌癌症症、精精神神神神经经性性疾疾病病、骨骨质质疏疏松松症症，肥肥胖胖.进行了进行了GWAS，鉴定出众多候选的疾病易感基因。鉴定出众多候选的疾病易感基因。3.3.多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多目目 录

29、录 “常常 见见 病病 常常 见见 变变 异异 体体”（common disease-common variant）模模型型：每每种种疾疾病病都都存存在在共共同同的的基基因因变变异异体体，而而且且这这些些基基因因变变异异体体在在远远祖祖时时期期就就已已形形成成并并一一直直遗传下来。遗传下来。按按照照这这一一理理论论模模型型，采采用用常常规规的的遗遗传传分分析析方方法法即即可可找找到到有有明明确确疾疾病病表表型型的的基基因因变变异异体体，而而事事实实上上，有有许许多多疾疾病病采采用用常常规规的的遗遗传传分分析析方方法法找找不不到到与与疾疾病病表表型型相相关关的的基因变异体。基因变异体。4 4鉴定

30、致病或与疾病相关的基因变异体是关键鉴定致病或与疾病相关的基因变异体是关键目目 录录 “常常见见病病稀稀有有变变异异体体”（common disease-rare variant）模模型型：不不少少疾疾病病的的基基因因变变异异体体不不是是由由其其祖祖先先遗遗传传而来，而是在较近时期突变而来。而来，而是在较近时期突变而来。可可见见，根根据据后后一一种种理理论论模模型型，单单纯纯采采用用常常规规的的遗遗传传分分析析方方法法难难以以奏奏效效，而而必必须须采采用用多多方方面面的的分分析析手手段段，特特别别是是随随着着基基因因组组深深度度测测序序技技术术和和基基因因组组信信息息学学的的深深入入发发展展，为

31、为鉴鉴定定致致病病的的或或与与疾疾病病相相关关的的基基因因变变异异体体（特特别别是是稀稀有有突突变变体）提供了有力的手段。体）提供了有力的手段。目目 录录 近近年年来来，在在已已被被鉴鉴定定的的疾疾病病相相关关的的基基因因变变异异体体中中，除除了了上上述述提提到到的的几几种种主主要要类类型型基基因因突突变变外外，还还发发现现了了一一些些其其他他变变异异体体形形式式，这这里里特特别别提提出出稀稀有有变变异异体体和和拷拷贝贝数数变变异异体体这这两两种种变异体。变异体。稀稀有有变变异异体体是是基基因因序序列列小小的的改改变变（重重复复或或缺缺失失）。Gardner综综合合征征（表表现现为为软软组组织

32、织、骨骨骼骼、脏脏器器发发育育异异常常和和畸畸形形）和和精精神神分分裂裂症症等等疾疾病病均均存存在在比比正正常常人人高高数数倍倍的的稀稀有有变变异异体。体。拷拷贝贝数数变变异异（copy number variations,CNVs）也也可可称称拷拷贝贝数数多多态态性性（copy number polymorphisms,CNPS），是是指指从从1000bp到到106bp范范围围内内的的缺缺失失、插插入入、重重复复和和复复杂杂多多位位点点的的变变异异。人人类类基基因因组组中中，涉涉及及CNVs的的基基因因约约占占12。人人与与人人之之间间CNVs差差异异加加上上其其他他变变异异所所造造成成的的

33、差差异异，使使得得彼彼此此基因组基因组DNA的差异可能高达的差异可能高达10。目目 录录 2006年年11月，第一代人类基因组拷贝数变异图谱绘月，第一代人类基因组拷贝数变异图谱绘制完成。制完成。目目前前在在人人类类基基因因组组中中已已发发现现4000多多个个CNVs，其其中中300400个个CNVs具具有有致致病病危危险险性性，有有的的则则与与某某些些表表型型特特性性有有关关，例例如如-谷谷氨氨酰酰基基转转移移酶酶基基因因中中含含有有的的CNVs与与食食物物中中毒毒素素的的解解毒毒有有关关，水水通通道道蛋蛋白白7（aquaporin 7）基因所含）基因所含CNVs与出汗及耐力跑有关。与出汗及耐

34、力跑有关。现已发现，许多复杂性状疾病如精神分裂症、肿现已发现，许多复杂性状疾病如精神分裂症、肿瘤、艾滋病、老年性痴呆和牛皮癣等等，其发病易感瘤、艾滋病、老年性痴呆和牛皮癣等等，其发病易感性与特定基因的性与特定基因的CNVs密切相关。密切相关。目目 录录 不同基因型决定相同表型的现象称为不同基因型决定相同表型的现象称为遗传异质性遗传异质性。由由此此可可见见，无无论论单单基基因因遗遗传传病病或或多多基基因因遗遗传传病病，都都存存在遗传异质性。在遗传异质性。此外，由于同一群体的不同个体或同一物种的不同群此外，由于同一群体的不同个体或同一物种的不同群体存在不同的基因型，故在物种、群体和个体水平上也存体

35、存在不同的基因型，故在物种、群体和个体水平上也存在遗传异质性。在遗传异质性。造造成成遗遗传传异异质质性性的的原原因因是是基基因因多多态态性性或或突突变变、表表观观遗遗传传、遗遗传传模模式式、环环境境因因素素、生生活活方方式式与与习习惯惯以以及及修修饰饰基基因因（见（见box modifier gene）等的综合作用。）等的综合作用。遗传异质性遗传异质性目目 录录基因突变对表型的影响大致上通过以下基因突变对表型的影响大致上通过以下两种主要途径而实现：两种主要途径而实现：（一）影响其产物组成或结构（一）影响其产物组成或结构（二）影响其表达的量（二）影响其表达的量四、基因突变改变表达产物的四、基因突

36、变改变表达产物的 “质质”和和“量量”引起疾病引起疾病目目 录录 碱基置换若发生在密码子上，有可能改变其相对应的碱基置换若发生在密码子上，有可能改变其相对应的氨基酸类型，产生所谓氨基酸类型，产生所谓错义突变错义突变：p 如果被改变的氨基酸位于多肽链的关键部分，如活性中心、催如果被改变的氨基酸位于多肽链的关键部分，如活性中心、催化中心或分子结合部位，则有可能改变这一产物的生物学活性和化中心或分子结合部位，则有可能改变这一产物的生物学活性和作用，改变的程度则视具体情况而定。作用，改变的程度则视具体情况而定。p 如果基因突变只在非关键的部位发生，如在密码子第如果基因突变只在非关键的部位发生，如在密码

37、子第3 3位由于兼位由于兼并性而发生的同义突变并不会改变氨基酸，也可能不影响其产物并性而发生的同义突变并不会改变氨基酸，也可能不影响其产物的生物学活性和性质。的生物学活性和性质。如如果果由由于于基基因因突突变变在在本本来来不不是是终终止止密密码码处处产产生生终终止止密密码码，即即所所谓谓无无义义突突变变，会会使使基基因因表表达达产产生生的的多多肽肽链链缩缩短短，失去或大大减弱肽链的功能。失去或大大减弱肽链的功能。（一）基因突变改变表达产物组成和结构（一）基因突变改变表达产物组成和结构目目 录录 当基因中不同的碱基发生了两次突变，其中一次抑制当基因中不同的碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次

38、的遗传效应，则最终表现出来的效应很弱或无突了另一次的遗传效应，则最终表现出来的效应很弱或无突变效应发生，这类突变即所谓变效应发生，这类突变即所谓抑制型基因突变（抑制型基因突变（suppressor gene mutation）。如如果果由由于于突突变变在在原原来来终终止止密密码码处处产产生生非非终终止止密密码码，变变成成编编码码氨氨基基酸酸密密码码，叫叫做做终终止止密密码码突突变变（termination codon mutation），则则其其表表达达产产物物多多肽肽链链会会延延长长，也也会会失失去去或大大减弱正常多肽链的功能。或大大减弱正常多肽链的功能。当当基基因因核核苷苷酸酸序序列列插插

39、入入或或丢丢失失1个个、2个个或或不不构构成成三三联联体体密密码码或或其其倍倍数数的的多多个个碱碱基基后后，在在插插入入或或丢丢失失部部位位后后面面的的三三联联体体密密码码会会发发生生移移码码，称称为为移移码码突突变变（frame-shift mutation），造造成成其其表表达达的的多多肽肽链链截截短短或或延延长长，从从而而丧丧失失或大大减弱正常多肽链的功能。或大大减弱正常多肽链的功能。目目 录录 当当基基因因中中密密码码子子之之间间插插入入或或丢丢失失1个个或或几几个个密密码码子子，其其产产物物中中此此插插入入或或丢丢失失部部位位前前后后的的氨氨基基酸酸顺顺序序无无变变化化，只只是是在在

40、该该部部位位增增加加或或减减少少1个个或或几几个个氨氨基基酸酸，这这种种密密码码子子插入或丢失对其功能的影响需视具体情形而定。插入或丢失对其功能的影响需视具体情形而定。如如果果基基因因突突变变发发生生在在外外显显子子与与内内含含子子交交界界处处的的剪剪切切位位点点（splicing site），基基因因转转录录时时会会产产生生剪剪切切方方式式的的改改变变，从从而而产产生异常产物。生异常产物。生生殖殖细细胞胞在在减减数数分分裂裂期期间间由由于于同同源源染染色色体体在在重重组组时时可可能能因因配配对对不不精精确确而而产产生生不不等等交交换换，造造成成一一部部分分基基因因缺缺失失和和一一部部分分基基

41、因因重重复复，这这不不单单是是单单个个基基因因发发生生改改变变，还还涉涉及及染染色色体体水水平平上上多多种种基基因的改变。因的改变。目目 录录 有不少疾病基因本身并无突变发生，但有不少疾病基因本身并无突变发生，但调控疾病基调控疾病基因因的基因发生了突变，这些突变可以发挥正调控作用，也的基因发生了突变，这些突变可以发挥正调控作用，也可以发挥负调控作用，其产物通过改变疾病基因的表达程可以发挥负调控作用，其产物通过改变疾病基因的表达程度而引起相应表型的改变。度而引起相应表型的改变。如如某某些些酶酶基基因因表表达达缺缺失失或或过过量量引引起起的的遗遗传传性性疾疾病病就就是是这这种种情情况况。有有的的基

42、基因因突突变变只只对对其其表表达达水水平平产产生生影影响响，但但其其表表达达产产物物的的组组成成和和结结构构不不受受影影响响，这这种种情情况况下下，表表达达水水平的改变可能引起相应的表型改变。平的改变可能引起相应的表型改变。至至于于调调控控基基因因突突变变所所致致或或疾疾病病基基因因本本身身突突变变所所致致的的疾疾病病基基因因表表达达改改变变是是如如何何引引起起相相应应表表型型改改变变的的，其其中中的的分分子遗传机制十分复杂，特别对于多基因疾病更是如此。子遗传机制十分复杂，特别对于多基因疾病更是如此。(二二)基因突变改变基因表达水平基因突变改变基因表达水平目目 录录研究基因与疾病关系主要目的在

43、于：研究基因与疾病关系主要目的在于：确定致病基因或疾病易感基因；确定致病基因或疾病易感基因；阐明这些基因的功能和在疾病发生发展中的作用机制；阐明这些基因的功能和在疾病发生发展中的作用机制；指导临床诊断、治疗和预后的实践。指导临床诊断、治疗和预后的实践。已已有有不不少少的的致致病病基基因因和和易易感感基基因因的的结结构构改改变变特特点点，生生物物学学功功能能和和作作用用的的分分子子机机制制得得到到完完全全阐阐明明或或初初步步阐阐明明，认认识识到到基基因因突突变变的的异异质质性性和和对对疾疾病病表表型型影影响响因因素素的的复复杂杂性性。从从遗遗传传-环环境境-表表型型的的复复杂杂关关系系中中归归纳

44、纳出出一一些些有有规规律律性性和和特特征征性性的的性性质质，如如突突变变类类型型、修修饰饰基基因因、表表观观遗遗传传、多多基基因因作作用用、基基因因组组不不稳稳定定性性等等等等，为为临临床床诊诊断断提提供供可可靠靠指指标标，为为疾疾病病治治疗疗特特别别是是个个体体化化治治疗疗提提供供新新靶靶点点和和新新思思路路，为为疾疾病病预预测测、预预防防和预后提供依据。和预后提供依据。目目 录录 第二节第二节 人类单基因疾病人类单基因疾病Human Monogenic Diseases目目 录录 人人类类单单基基因因疾疾病病性性状状相相关关的的基基因因位位于于细细胞胞核核染染色色体体上，按孟德尔遗传模式传

45、递，上，按孟德尔遗传模式传递，主要分为：主要分为：1.1.常染色体显性遗传疾病常染色体显性遗传疾病2.2.常染色体隐性遗传疾病常染色体隐性遗传疾病3.3.性连锁遗传疾病性连锁遗传疾病 这这些些类类型型单单基基因因遗遗传传疾疾病病其其致致病病基基因因及及其其突突变变情情况况各各异异，基基因因型型与与表表型型的的关关系系也也表表现现出出复复杂杂性性，发发病病的的分分子机制更是复杂多样。子机制更是复杂多样。目目 录录 一一种种性性状状或或遗遗传传病病的的基基因因位位于于常常染染色色体体上上且且其其表表现现为为显显性性者者，该该基基因因称称为为显显性性基基因因，与与其其对对应应的的性性状状或或遗遗传传

46、病病则叫则叫常染色体显性遗传常染色体显性遗传。常常染染色色体体显显性性遗遗传传疾疾病病在在家家系系中中呈呈垂垂直直传传递递模模型型，患患者者双双亲亲之之一一常常是是患患者者，患患者者的的同同胞胞中中约约有有1/21/2发发病病，男男女女发发病机会均等，双亲无病时，子女中一般不出现患者。病机会均等，双亲无病时，子女中一般不出现患者。一、常染色体显性遗传疾病一、常染色体显性遗传疾病 呈高度异质性和复杂性呈高度异质性和复杂性（一）常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递（一）常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递目目 录录 但但有有些些情情况况需需注注意意：如如引引起起该该类类单单基基因因遗遗传传病病

47、的的致致病病基基因因突突变变形形式式多多样样，不不同同突突变变形形式式及及相相同同突突变变形形式式在在同同一一家家系系内内患患者者表表现现出出不不同同的的遗遗传传效效应应即即外外显显率率和和表表现现度。度。有有的的致致病病基基因因的的突突变变会会影影响响生生育育，患患者者通通常常活活不不到到生生育育年年龄龄，这这类类疾疾病病家家系系往往往往具具有有各各自自独独立立的的致致病病基基因因突变，如突变，如Duchenne氏肌肉萎缩症。氏肌肉萎缩症。常常染染色色体体显显性性遗遗传传病病还还存存在在基基因因前前突突变变作作用用。此此外外，还还要要考考虑虑环环境境因因素素的的作作用用和和基基因因修修饰饰等

48、等参参与与的的作作用用和和影影响。响。目目 录录 现已确定很多常染色体显性遗传病与现已确定很多常染色体显性遗传病与3 3类基因缺陷有类基因缺陷有关，这就是关，这就是1.1.动态突变动态突变2.2.单一基因突变（如单一的点突变、缺失、重复等）单一基因突变（如单一的点突变、缺失、重复等）3.3.多种突变组合多种突变组合（二）常染色体显性遗传病有（二）常染色体显性遗传病有3类基因缺陷类基因缺陷目目 录录已发现的动态突变至少有已发现的动态突变至少有1414种，其突变形式有种，其突变形式有三联体重复三联体重复十二苷酸串联重复十二苷酸串联重复十三苷酸串联重复十三苷酸串联重复 三三联联体体重重复复的的位位置

49、置可可能能不不同同，可可出出现现在在外外显显子子、内内含含子子、3 3非非翻翻译译区区或或5 5非非翻翻译译区区。以以三三联联体体重重复复序序列发生动态突变为例，解释其发病机制有如下列发生动态突变为例，解释其发病机制有如下3 3种情况种情况:1 1动态突变发生的串联重复序列扩增数不稳定动态突变发生的串联重复序列扩增数不稳定目目 录录（1）三三联联体体重重复复次次数数扩扩增增使使突突变变的的等等位位基基因因产产生生异异常常蛋蛋白白，从从而而阻阻碍碍了了正正常常等等位位基基因因产产物物蛋蛋白白的的功功能能发发挥挥。例例如如，通通常常IT15基基因因外外显显子子1中中存存在在三三联联体体重重复复序序

50、列列(CAG)n，正正常常人人n=736，而而亨亨廷廷顿顿舞舞蹈蹈病病（Huntingtons disease，HD）n=37102，在在传传代代过程中过程中n数进一步扩大，是遗传早现的分子基础。数进一步扩大，是遗传早现的分子基础。目目 录录(2)三三联联体体密密码码重重复复次次数数扩扩增增使使正正常常基基因因失失活活或或功功能能受受损损。例例如如，Friedreich共共济济失失调调症症（fridreichs ataxia，FRDA）患患者者STM7基基因因（编编码码4-磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇蛋蛋白白激激酶酶类类产产物物）18内内含含子子(GAA)n存存在在扩扩增增（正正常常人人n722；患患