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1、会计学1药理学甲状腺激素与抗甲状腺药药理学甲状腺激素与抗甲状腺药第三十一章第三十一章 甲状腺激素与抗甲状腺药甲状腺激素与抗甲状腺药n n 甲状腺激素包括四碘甲状腺原氨酸（甲状腺激素包括四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyroinie,Ttetraiodothyroinie,T4 4;甲状腺甲状腺素素,thyroxine,thyroxine）和三碘甲状腺原氨酸（）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine,Ttriiodothyronine,T3 3;碘甲腺胺酸）碘甲腺胺酸）。T T3 3是甲状腺激素主要生理活性物质。其活性约为是甲状腺激素主要生理活性物质。其活性约为T T4 4
2、的的4 4倍，但甲倍，但甲状腺分泌状腺分泌T T4 4的量较的量较T T3 3多。多。第1页/共61页【甲状腺激素的生物合成、分泌与调节甲状腺激素的生物合成、分泌与调节】n n.碘的摄取血液中碘被甲状腺细胞膜上的碘泵主动摄取，正常碘的摄取血液中碘被甲状腺细胞膜上的碘泵主动摄取，正常时甲状腺细胞内为血浆中时甲状腺细胞内为血浆中-浓度的倍，腺泡受刺激浓度的倍，腺泡受刺激时，可大于倍。转运系统受促甲状腺素时，可大于倍。转运系统受促甲状腺素(thyrotropin,TSH)(thyrotropin,TSH)刺激和受自控调节机制控制。当甲状腺内刺激和受自控调节机制控制。当甲状腺内-少时，摄取会增加；少时
3、，摄取会增加；反之，则减少。反之，则减少。第2页/共61页、合成、合成n n-在甲状腺过氧化物酶作用下，被氧化成较高氧化态的活性在甲状腺过氧化物酶作用下，被氧化成较高氧化态的活性碘碘(I(I0 0或或I I+),),随即碘化甲状腺球蛋白随即碘化甲状腺球蛋白(TG)(TG)上的酪氨酸上的酪氨酸,使成为一碘酪氨使成为一碘酪氨酸酸(MIT)(MIT)或二碘酪氨酸或二碘酪氨酸(DIT).(DIT).n nMIT+DIT=TMIT+DIT=T3 3（由过氧化酶催化），（由过氧化酶催化），n n2DIT=T2DIT=T4 4（由过氧化酶催化）。（由过氧化酶催化）。n nT T3 3和和T T4 4留在留在
4、TGTG上贮存在腺泡腔内胶质中。正常时，合成的上贮存在腺泡腔内胶质中。正常时，合成的T T4 4量多量多于于T T3 3量，当体内量，当体内I I-少时，少时，T T3 3形成会增多，使甲状腺素活性维持平衡。形成会增多，使甲状腺素活性维持平衡。第3页/共61页3、释放、释放n n 腺泡内胶体由细胞顶膜部位被胞饮入细胞后，与溶酶体融合。在蛋白水解酶作用下，裂解出T3 3和T4 4，经基底膜入血循环。第4页/共61页4、调节、调节n n 受下丘脑受下丘脑-垂体前叶垂体前叶-甲状腺轴调节。下丘脑分泌促甲状腺素释放激素甲状腺轴调节。下丘脑分泌促甲状腺素释放激素（thyrotropin releasin
5、g hormone,TRH)thyrotropin releasing hormone,TRH)，顺血流入垂体前叶，与腺细胞膜上特异，顺血流入垂体前叶，与腺细胞膜上特异受体结合，引起受体结合，引起TSHTSH分泌增加，从而促进甲状腺功能，使血中分泌增加，从而促进甲状腺功能，使血中T T3 3、T T4 4浓度升浓度升高，而血中的高，而血中的T T3 3、T T4 4又对又对TRHTRH和和TSHTSH的产生有负反馈作用的产生有负反馈作用。n n人体每天需摄入约人体每天需摄入约150g150g碘以供合成甲状腺素。碘摄入减少导致激素产生减少，碘以供合成甲状腺素。碘摄入减少导致激素产生减少，引起引起
6、TSHTSH分泌增加，长时间缺碘导致分泌增加，长时间缺碘导致TSHTSH过度分泌，最终产生甲状腺肥大。过度分泌，最终产生甲状腺肥大。第5页/共61页甲状腺激素甲状腺激素n n甲状腺激素是促进机体生长、发育和成熟的重要激素。n n缺乏此激素，儿童会患呆小病（cretinism)，成人会出现粘液性水肿(myxedema)。n n过多则会发生甲状腺功能亢进症。第6页/共61页甲状腺激素的作用：甲状腺激素的作用：n n1 1、促进代谢、促进代谢n n对糖代谢，对糖代谢，T T3 3、T T4 4能促进单糖的吸收，增加糖原分解和糖的氧化利能促进单糖的吸收，增加糖原分解和糖的氧化利用，使血糖不变或略增。用
7、，使血糖不变或略增。n n对脂肪代谢，可加速脂肪分解，促进胆固醇氧化，使血清胆固醇对脂肪代谢，可加速脂肪分解，促进胆固醇氧化，使血清胆固醇下降。下降。n n对蛋白质代谢，正常量使蛋白质合成增加，促进生长发育，大剂对蛋白质代谢，正常量使蛋白质合成增加，促进生长发育，大剂量反而会促进蛋白质分解。量反而会促进蛋白质分解。第7页/共61页甲状腺激素的作用：甲状腺激素的作用：n nT T3 3、T T4 4亦与水盐代谢有关。甲状腺功能低下者亦与水盐代谢有关。甲状腺功能低下者NaNa、ClCl-潴留，细胞间潴留，细胞间液增加，大量粘蛋白沉积于皮下组织，产生粘液性水肿。同时使液增加，大量粘蛋白沉积于皮下组织
8、，产生粘液性水肿。同时使代谢障碍，促红细胞生成素分泌减少，骨髓生成红细胞减少，引代谢障碍，促红细胞生成素分泌减少，骨髓生成红细胞减少，引起贫血。起贫血。n n在能量代谢方面，在能量代谢方面，T T3 3、T T4 4使细胞生物氧化率增加，产热与氧耗增加，使细胞生物氧化率增加，产热与氧耗增加，产生产生COCO2 2增加，基础代谢率上升。增加，基础代谢率上升。第8页/共61页甲状腺激素的作用：甲状腺激素的作用：n n2 2、促进生长发育、促进生长发育 T T3 3、T T4 4可促进中枢神经系统和长骨的发育。缺可促进中枢神经系统和长骨的发育。缺少甲状腺激素造成的呆少病人，表现为身材矮小，肢体粗矮，
9、智少甲状腺激素造成的呆少病人，表现为身材矮小，肢体粗矮，智力愚笨。力愚笨。n n3 3、神经系统、神经系统 促进正常功能，提高神经兴奋性。促进正常功能，提高神经兴奋性。n n4 4、心脏、心脏 有类似肾上腺素的作用，使心率加快，血压上升，心输有类似肾上腺素的作用，使心率加快，血压上升，心输出量和心脏耗氧量增加等。出量和心脏耗氧量增加等。n n有产生心房颤动等心律失常的倾向。有产生心房颤动等心律失常的倾向。第9页/共61页【作用机制作用机制】n n 甲状腺激素的作用主要由其特异性的核内受体介导。T3 3与高亲和力的核受体结合，然后与特异性基因的启动/调节区内的特异性DNA序列结合，调节基因转录，
10、影响其蛋白质结合，从而产生作用。T4 4与这些受体的亲和力比T3 3低得多，它主要起激素原的作用，其作用比T3 3弱。第10页/共61页【作用机制作用机制】n n 除了核受体介导作用外，甲状腺激素尚有几个非基因的作用，如与膜上受体结合，促使葡萄糖和氨基酸进入膜内；又如与线粒体受体结合，影响能量代谢，间接影响蛋白质合成。此外，T3 3还可直接激活膜Na+，K+-ATP酶，增加Na+和K+转运以及氧的利用。第11页/共61页【用途用途】n n主要用于替代疗法，需终身治疗。主要用于替代疗法，需终身治疗。n n1 1、呆小病、呆小病 应尽早诊治，发育仍可正常；否则即使躯体发育正常，应尽早诊治，发育仍可
11、正常；否则即使躯体发育正常，智力仍然低下。智力仍然低下。n n2 2、粘液性水肿、粘液性水肿 剂量大小依据病情轻重和病程长短而定。服甲状剂量大小依据病情轻重和病程长短而定。服甲状腺片由小量开始，逐渐增至足量。一般能消除浮肿、缓脉、困倦、腺片由小量开始，逐渐增至足量。一般能消除浮肿、缓脉、困倦、低体温和肌无力等症状。对粘液性水肿昏迷者，可立即静注左旋低体温和肌无力等症状。对粘液性水肿昏迷者，可立即静注左旋甲状腺素（甲状腺素（L-TL-T4 4）钠盐）钠盐0.1mg0.1mg，或左旋三碘甲状腺原氨酸（，或左旋三碘甲状腺原氨酸（L-TL-T3 3）2060g2060g，68h68h一次，待病人清醒后
12、改口服。一次，待病人清醒后改口服。第12页/共61页【用途用途】n n3、单纯性甲状腺肿 缺碘者应补碘。无明显原因者可给予适量甲状腺片，以补充内源性T3 3、T4 4不足，并可抑制TSH的过多分泌，缓解甲状腺组织增生肥大。第13页/共61页【不良反应不良反应】n n 过量可引起甲状腺功能亢进症状。老年和心脏病者可发生心绞痛和心力衰竭。一旦发生应立即停药，至少一周后再从小量开始用药。第14页/共61页第二节第二节 抗甲状腺素药抗甲状腺素药n n一、硫脲类(thioureas)包括两类：硫氧嘧啶类：如甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶咪唑类：如甲巯咪唑；他巴唑和卡比马唑（甲亢平）第15页/共61页【作用作用】
13、n n硫脲类药物能与甲状腺内的过氧化物酶结合而使之失活，从而使I-不能被氧化成活性碘，酪氨酸不能被碘化成一碘酪氨酸和二碘酪氨酸，且使MIT和DIT不能缩合成T3 3和T4 4。n n由于这类药物只影响合成，不影响释放，需待腺泡内T3 3、T4 4耗竭后，才呈现作用，故显效慢。一般服药12周后开始减轻症状，13月才能消除症状。第16页/共61页【作用作用】n nT3 3、T4 4的减少，可反馈引起TSH增加，因此，用药后期可使甲状腺细胞和血管增生肿大。丙硫氧嘧啶还可抑制T4 4在外周组织脱碘成T3 3，有利于甲状腺危象的治疗，甲巯咪唑则无此效应。第17页/共61页【用途用途】n n1、甲状腺功能
14、的亢进的内科治疗 适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。开始给大剂量，症状缓解后改用维持量，疗程12年。n n2、甲状腺功能亢进的手术前准备 术前给予硫脲类，使甲状腺功能恢复或接近正常，可减少麻醉药的剂量和术后并发症，防止术后发生甲状腺危象。术前2周，同时合用大剂量碘，可使腺体缩小，变硬，减少手术中出血。第18页/共61页【用途用途】n n3、甲状腺危象的综合治疗 应用大剂量硫脲类作辅助治疗第19页/共61页【药动学药动学】第20页/共61页【不良反应不良反应】n n丙硫氧嘧啶和如甲巯咪唑的不良反应率较低，分别为3%和7%，常见有皮疹、头痛、眩晕、淋巴结肿大、药热、关节痛等。粒细胞下降为最重要
15、的不良反应，但发生率仅为0.2%1.2%，及时停药可逆转。此外，黄疸和中毒性肝炎亦有发生，故久服者应定期检查血象及肝功能，本类药物慎用于孕妇，禁用于乳母，以免经胎盘和乳汁影响婴儿。第21页/共61页【药物相互作用药物相互作用】n n硫脲类可使口服抗凝药抗凝作用加强。磺胺类、磺酰脲类、对氨水杨酸、对氨苯甲酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉唑林、维生素B12等都有抑制甲状腺功能和引起甲状腺肿大的作用，故合用本类药时须注意。第22页/共61页二、碘及碘化物二、碘及碘化物n n（一）复方碘溶液（lugols solution)、碘化钾、碘化钠 第23页/共61页【作用及用途作用及用途】n n碘及碘化
16、物可因剂量不同而产生不同作用。碘及碘化物可因剂量不同而产生不同作用。n n1 1、单纯性甲状腺肿、单纯性甲状腺肿 用小剂量，可在食盐中加入用小剂量，可在食盐中加入1/101/104 41/101/105 5的碘化钾或碘化的碘化钾或碘化钠有效地防止发病。钠有效地防止发病。n n2 2、甲状腺功能亢进手术前准备、甲状腺功能亢进手术前准备 先用硫脲类控制症状，再在术前先用硫脲类控制症状，再在术前2 2周用大剂周用大剂量碘使腺体缩小变硬，以纠正硫脲类所引起的甲状腺组织增生、变软和充血，量碘使腺体缩小变硬，以纠正硫脲类所引起的甲状腺组织增生、变软和充血，以利进行手术。以利进行手术。n n3 3、甲状腺危
17、象、甲状腺危象 用大剂量碘，同时合用硫脲类和其他综合措施。用大剂量碘，同时合用硫脲类和其他综合措施。第24页/共61页【不良反应不良反应】n n少数人可发生过敏，引起血管神经性水肿，如上呼吸道粘膜充血，甚至喉头严重水肿。n n较长期应用可引起慢性碘中毒，表现为口腔有铜臭味、喉部烧灼感、唾液分泌增多、鼻炎、眼炎等。I-从腺体中排泄可引起局部刺激症状。I-可经胎盘和乳汁排出，引起新生儿甲状腺肿，孕妇和乳母应慎用。第25页/共61页【放射性碘放射性碘】n n临床用Na131I。131I的t1/2为8.1天，56天内其放射性消除99%以上。131I经甲状腺摄取后，在腺泡中放出射线，其中99%为射线，射
18、程约2mm，增生的甲状腺细胞对其敏感，而对其周围组织操作很少。因此其作用类似于手术切除部分甲状腺。第26页/共61页临床应用临床应用n n临床可用于不适合手术的甲状腺功能亢进者，或手术后复发及硫脲类无效或过敏的甲亢者，也可用于控制甲状腺癌的发展。此外，131I可用于检查甲状腺摄取碘功能。第27页/共61页不良反应与注意事项不良反应与注意事项n n本品剂量较难掌握，易用量过大而致甲状腺功能低下，使用中应严格掌握剂量和注意观察不良反应。白细胞低下者、孕妇和乳母或严重肝、肾功能不全者禁用。第28页/共61页三、三、受体阻断药受体阻断药n n主要用其阻断作用控制甲状腺功能亢进者的交感-肾上腺系统兴奋症
19、状，也能适当减少甲状腺激素的分泌。第29页/共61页第三十二章第三十二章 胰岛素及口服降血胰岛素及口服降血 糖药糖药n n胰岛素和口服降糖药是临床常用的治疗糖尿病的药物。胰岛素和口服降糖药是临床常用的治疗糖尿病的药物。n n胰岛是胰腺腺泡之间存在的散在的细胞集团，约占胰腺总体的胰岛是胰腺腺泡之间存在的散在的细胞集团，约占胰腺总体的1%2%1%2%，内含，内含4 4种细胞，各自分泌不同和激素，其中种细胞，各自分泌不同和激素，其中A A细胞分泌胰细胞分泌胰高血糖素，高血糖素，B B细胞分泌胰岛素，细胞分泌胰岛素，DD细胞分泌生长抑素，细胞分泌生长抑素，PPPP细胞分泌细胞分泌胰多肽，其中以胰岛素和
20、胰高血糖素为主。它们共同调节和维持胰多肽，其中以胰岛素和胰高血糖素为主。它们共同调节和维持血糖水平。血糖水平。第30页/共61页糖尿病的分型糖尿病的分型n n糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要症状群的代谢内分泌疾病，可分为二种类型：型（胰岛依赖型，insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）为胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效。型（非胰岛依赖型，noninsulin-,NIDDM），多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20%30%病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。第31页/共61页第一节第一节 胰岛素胰岛素n
21、 n胰岛素是一种小分子蛋白质，由51个氨基酸残基排列成A、B两肽链，中间有二硫键连接组成。人胰岛素分子量为5808。它是由前体物质胰岛素原裂解去C肽而来。药用品多由猪、羊、牛等胰中提得。第32页/共61页胰岛素胰岛素n n 现已有重组的人胰岛素，是经FDA批准后（1982）第一个投放市场的生物工程蛋白质药物。此外，人胰岛素亦可用半合成法制得，即用酶或微生物选择性地使猪胰岛素B链第30位上丙氨酸用苏氨酸取代。第33页/共61页【作用作用1、糖代谢、糖代谢】n n加速全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，使血糖降低。n n（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）对
22、葡萄糖的转运，促进葡萄糖通过细胞膜，增加外周组织对糖的摄取。n n（2）促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解第34页/共61页【作用作用1、糖代谢、糖代谢】n n（3）促进肝、肌肉等器官的糖原合成n n（4）促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸。n n（5 5）抑制糖异生：胰岛素能拮抗胰高血糖素，肾上腺素及糖皮）抑制糖异生：胰岛素能拮抗胰高血糖素，肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。胰岛素对糖异生过程中的关键酶，如葡萄质激素的糖异生作用。胰岛素对糖异生过程中的关键酶，如葡萄糖糖6-6-磷酸酶、果糖磷酸酶、果糖1 1，6-6-二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羟激酶和丙二磷酸酶、磷酸烯醇式丙酮酸羟激酶和丙酸羟化酶有
23、阻抑作用，使葡萄糖的异生减少。酸羟化酶有阻抑作用，使葡萄糖的异生减少。第35页/共61页【作用作用1、糖代谢、糖代谢】n n 总之，胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，总之，胰岛素使血糖的葡萄糖来源减少，而去路增加，因此，当胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值（当胰岛素不足时，可引起血糖增加，当高于肾阈值（160mg%160mg%）时，）时，就会发生尿糖就会发生尿糖 第36页/共61页作用作用-2、脂肪代谢、脂肪代谢n n 抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素和高血糖素的脂肪分解作用，使脂肪分解减慢；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪合成和甘油三酯形成，促进肝脏等的脂肪生成。第37页
24、/共61页作用作用-3、蛋白代谢及其它、蛋白代谢及其它n n3、蛋白质代谢 胰岛素能促进肌肉细胞对氨基酸的摄取，促进蛋白质合成中的转录和翻译，增进蛋白质合成，抑制蛋白质分解和肝脏的氨基酸氧化。n n4、促进K+进入细胞，故有降血K+作用。n n5、长时间作用第38页/共61页【作用机制作用机制】n n胰胰岛岛素素靠靠与与特特异异性性受受体体结结合合而而产产生生作作用用。肝肝、肌肌肉肉和和脂脂肪肪细细胞胞是是主主要要靶靶组组织织。胰胰岛岛素素受受体体是是大大的的跨跨膜膜糖糖蛋蛋白白复复合合物物（约约400kDa400kDa），由由两两个个 亚亚基基和和两两个个 亚亚基基经经二二硫硫键键连连接接组
25、组成成。亚亚基基完完全全裸裸露露在在细细胞胞膜膜外外，各各携携带带一一个个胰胰岛岛素素结结合合部部位位。亚亚单单位位是是带带有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白质质激激酶酶（TPKTPK）的的跨跨膜膜 蛋蛋白白，胰胰岛岛素素与与其其受受体体的的 亚亚其其结结合合后后迅迅速速引引起起 亚亚基基的的自自身身磷磷酸酸化化，进进而而激激活活 亚亚基基上上的的TPKTPK。由由此此导导致致细细胞胞内内其其他他活活性性蛋蛋白白的的一一系系列列磷磷酸酸化化，进进而而产产生生生生物物效效应应。第39页/共61页【药动学药动学】n n口服无效。皮下注射吸收迅速，但作用快慢与持续时间长短有差异，其起效为0.51h，15h作用
26、达峰，持续58h。血浆蛋白率为1%10%，主要在肝、肾被谷胱甘肽胰岛素转氢酶还原二硫键成巯基，使A、B二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。静注作用出现快，但消失亦快，血浆t1/29min。第40页/共61页【用途用途】n n1 1、糖糖尿尿病病 胰胰岛岛素素可可用用于于治治疗疗各各型型糖糖尿尿病病，特特别别对对IDDMIDDM是是唯唯一一有效的药物，其他各型主要为：有效的药物，其他各型主要为：n n经饮食控制或口服降糖药物未能控制的经饮食控制或口服降糖药物未能控制的NIDDMNIDDM。n n发生各种急性或严重并发症的糖尿病发生各种急性或严重并发症的糖尿病n n经经饮饮食食和和口口服服降降糖糖药
27、药物物治治疗疗无无效效的的糖糖尿尿病病。合合并并重重度度感感染染、高热、妊娠、分娩及大手术等的糖尿病。高热、妊娠、分娩及大手术等的糖尿病。第41页/共61页2、其他、其他n n高钾血症：由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+亦带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治高钾血症（糖：胰岛素-3g：1u）。n n纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心肌梗死早期，可防治心肌病变时的心律失常，减少死亡率。第42页/共61页【不良反应不良反应】n n1、低血糖反应 胰岛素过量所致，通常发生于作用高峰时，早期表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪
28、不稳等类似交感兴奋的症状。严重时大脑皮层功能明显失调，出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗葡萄糖。必须将低血糖昏迷与严重酮症酸血症昏迷相鉴别。第43页/共61页【不良反应不良反应】n n2、过敏反应 约25%可出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。产生过敏反应的原因有二：来自动物与人的胰岛素结构有差异，因此有抗原性。来自胰岛素原或其碎片的杂质，有免疫原性。用人胰岛素和提高制剂 纯度，将有利于减少过敏反应。第44页/共61页【不良反应不良反应】n n3、耐受性 急性耐受常因机体处于应激状态所致，甚者短期内需增加胰岛素剂量达数千单位。慢性耐
29、受原因有多种，可能是体内产生了抗胰岛素受体的抗体，使胰岛素的结合大大减少；也可能是胰岛素受体数目减少；或是耙细胞膜上葡萄糖转运系统失常。第45页/共61页【不良反应不良反应】n n4、皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，所以注射部位应有计划地顺序转换。第46页/共61页【制剂制剂】n n胰胰岛岛素素含含酸酸性性氨氨基基酸酸多多，等等电电点点为为pI5.35.8,pI5.35.8,在在体体液液偏偏碱碱性性条条件件下下,易易吸吸收收.若若与与碱碱性性蛋蛋白白结结合合后后,等等电电点点与与体体液液的的pHpH值值相相近近,在在皮皮下下注注射射部部位位形形成成沉沉淀淀,使使作作用用时间延长时
30、间延长,成为中效、长效制剂，加入微量锌可使其稳定。成为中效、长效制剂，加入微量锌可使其稳定。n n 此此外外，尚尚有有二二种种纯纯制制剂剂：单单峰峰胰胰岛岛素素：纯纯度度至至少少为为99%99%。单单组组分分胰胰岛岛素素：又又名名纯纯胰胰岛岛素素，含含胰胰岛岛素素原原不不超超过过1/101/10万万，由由于于它它们们几几乎乎不不含含胰胰岛岛素素原原、不不完完全全转转化化产产物物和和其其他他胰胰腺腺激激素素等等抗抗原原成成分分，因因此此不不易易引引起起抗抗原原反反应应和和产生耐药性。产生耐药性。第47页/共61页第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药n n 主要有磺酰脲类和双胍类。此外，还有一类
31、新型的口服降血糖药-糖甙水解酶抑制剂。因可口服，这类药口服较胰岛素方便，但作用慢而弱，只宜用于轻或中型糖尿病，不能完全替代胰岛素。第48页/共61页一、磺酰脲类一、磺酰脲类n n 本类药物具有磺酰脲结构。它们的作用及毒性相似，但作用强度、开始和持续时间不同。甲苯磺丁脲和氯磺丙脲是第一代磺酰脲类。第二代则作用强，但其效能与第一代相似，而副作用较少发生。主要包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲和格列喹酮等。第49页/共61页【作用机制作用机制】n n磺酰脲类的降血糖作用主要通过刺激胰细胞释放胰岛素所致。此过程开始于磺酰脲类与胰岛细胞表面磺酰脲受体结合，使ATP敏感的K+通道受阻滞，引起去极化
32、，使电压敏感性的Ca2+通道开放，Ca2+流入，引起胰岛素释放。所以胰岛中至少有30%正常细胞是其产生作用的必要条件。第50页/共61页本类药降糖的机制可能还有：本类药降糖的机制可能还有：n n减少胰岛素与血浆蛋白结合，减慢肝对胰岛素的消除；n n直接抑制胰腺细胞 分泌或通过促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素的分泌；增加胰岛素受体的数量和结合力，使周围组织对胰岛素更敏感。n n氯磺丙脲还可通过抗利尿激素分泌和增强其作用而产生抗利尿作用，可治疗尿崩症。合用氢氯噻嗪疗效可增强。第51页/共61页【药动学药动学】n n口服易吸收，血浆蛋白结合率高，大多数分布容积约0.2L/kg。肝内代谢，代谢物由肾排
33、出。第二代磺酰脲类作用强度约为第一代的100倍，其t1/2短，但在12-24h内降糖果作用显著，故常口服一次即可，其t1/2与作用时间不一致 原因尚不明。第52页/共61页【用途用途】n n主要用于单用饮食治疗不能控制的非胰岛素依赖型糖尿病。n n亦有利用其与胰岛素有相加作用，用于对胰岛素有耐受性的病人，可减少胰岛素用量。n n氯磺丙脲可用于尿崩症。第53页/共61页【不良反应不良反应】n n 常见有上腹部不适、食欲不振、恶心、腹痛、腹泻等胃肠道反应。减量后反应可减轻。n n少数病人可出现黄疸及肝损害，以及粒细胞减少，一般在服药后12月内发生，故应注意定期检查肝功能和血象。n n用量过大可致持
34、久性低血糖反应，特别是氯磺丙脲停药后低血糖反应可持续数天，必须反复静滴葡萄糖。第54页/共61页n n大剂量氯磺丙脲还可引起精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等中枢神经系统症状。n n肝、肾功能不全、白细胞减少、对磺胺类过敏者以及孕妇禁用本类药物。第55页/共61页【药物相互作用药物相互作用】n n水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素类和甲氨喋啶等与血浆蛋白结合率较高的药物，可使本类药物游离型增多，作用增强而诱发低血糖。n n氯霉素等竞争代谢酶的药物，可使甲苯磺丁脲和格列本脲的半衰期延长。第56页/共61页二、双胍类二、双胍类n n临床应用的主要有苯乙双胍（phenformin）和二甲双胍(metf
35、ormin)。n n【作用和用途】对不论有无胰岛功能的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人则无。第57页/共61页作用机制作用机制n n为抑制肠壁细胞吸收葡萄糖。加强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉组织的摄取葡萄糖和无氧酵解，增加肝细胞对葡萄糖的摄取，提高靶组织对胰岛素的敏感性，抑制胰高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物的作用。n n临床用于DIDDM及部分IDDM，可单用，亦可与磺酰脲类和胰岛素合用，增强胰岛素及磺酰脲类的降血糖作用。第58页/共61页【不良反应不良反应】n n可有食欲下降、口苦、金属味、恶心呕吐、腹泻等消化道反应。n n由于本类药物可增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，少数病人
36、可出现酮尿或乳酸血症，死亡率较高。n n相比之下，二甲双胍的作用较弱，一般不引起乳酸血症，应用较多。第59页/共61页三、葡萄糖苷酶抑制药三、葡萄糖苷酶抑制药n n 这这类类新新型型口口服服降降血血糖糖药药被被称称为为第第三三代代口口服服降降血血糖糖药药，临临床床应应用用的的有有阿阿卡卡波波糖糖。该该糖糖可可在在小小肠肠中中竞竞争争性性抑抑制制水水解解糖糖酐酐酶酶，从从而而减减少少碳碳水水化化合合物物分分解解为为葡葡萄萄糖糖，延延迟迟并并减减少少葡葡萄萄糖糖在在小小肠肠的的吸吸收收，使使饭饭后后高高血血糖糖降降低低。口口服服吸吸收收较较少少，t1/2t1/2约约2.8h2.8h。临临床床用用于于各各种种 糖糖尿尿病病，可可单单用用，亦亦可可与与其其他他降降糖糖药药合合用用，有有效效率率可可达达55%55%。由由于于它它使使碳碳水水化化合合物物在在肠肠道道分分解解和和吸吸收收障障碍碍，滞滞留留时时间间延延长长，因因而而导导致致细细菌菌酵酵解解产产气气增增加加，可可产产生生肠肠道道多多气气、腹腹痛痛、腹腹泻泻等等不不良良反反应应。个别亦可出现低血糖反应个别亦可出现低血糖反应。第60页/共61页