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1、内容糖尿病的定义糖尿病分型发病机制（2型糖尿病）临床表现诊断标准实验室检查治疗第1页/共69页糖尿病是由多种病因引起以糖尿病是由多种病因引起以慢性血葡萄糖升高慢性血葡萄糖升高为为特征的特征的代谢性代谢性疾病群疾病群，由于胰岛素分泌或由于胰岛素分泌或作用缺陷作用缺陷，或两者同，或两者同时存在，引起糖时存在，引起糖、蛋白质蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时代谢紊乱。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。可发生急性代谢紊乱。持续持续高血糖高血糖是基本特征。是基本特征。定义第2页/共69页血糖的定义及作用血糖的定
2、义血液中的游离葡萄糖，正常血糖水平3.89-6.11mmol/L(80-120mg/dl)之间，2013年ADA协会推荐参考范围上限为5.6mmol/L(100mg/dl）血糖的作用为机体各种组织细胞的代谢活动提供能量第3页/共69页糖的生理功能碳源提供提供合成某些氨基酸、脂肪胆固醇、核苷等物质的原料机体组成成分糖是糖蛋白、蛋白聚糖、糖脂等的组成成分氧化供能最主要的生理功能第4页/共69页血糖的来源和去路5来 源正常去路血糖(3.89-6.11mmol/L)消化吸收分解糖异生食物糖肝糖原非糖物质氧化分解脂类氨基酸代谢糖原合成磷酸戊糖途径等CO2+H2O脂肪氨基酸其他糖肝、肌糖原第5页/共69页
3、血糖平衡的调节血糖平衡的意义血糖的相对稳定状态，对于保证人体各种组织和器官的能量供应，进而保持人体健康有重要意义第6页/共69页机体血糖的平衡 空腹状态v血糖主要来源于食物、糖原分解和糖异生v血糖稳定要求葡萄糖的利用和内源性葡萄糖的产生或饮食中糖的消化吸收能维持平衡v进食后机体吸收进入循环系统的葡萄糖，内源性产生的葡萄糖过程受到抑制，肝、肌肉和脂肪对葡萄糖的利用加剧v机体吸收外源性葡萄糖，血糖水平回到吸收后状态进食状态第7页/共69页机体血糖的平衡 禁食状态v禁食状态的内源性葡萄糖生成量约为160-350g/24hv糖原分解占75%，糖异生占25%v运动时，肌肉利用葡萄糖增多，内源性葡萄糖生成
4、增多使血浆葡萄糖浓度维持在正常范围v运动时，葡萄糖生产的主要调节激素是儿茶酚胺，也与肝脏的迷走神经活动和调节有关运动状态第8页/共69页血糖的主要调节方式-激素调节降血糖激素v胰岛素v生长激素（使用急性外源性GH时）v胰岛素样生长因子-2（IGF-2）v胰淀粉样多肽（IAPP）v胰高血糖素样肽-1（GLP-1）升血糖激素v胰高血糖素v肾上腺素v生长激素和皮质醇v肾上腺髓质素和肾上腺髓质素前体第9页/共69页正常血糖的动态平衡10第10页/共69页血糖水平的异常低血糖v血糖浓度低于3.0mmol/Lv原因：胰性、肝性、内分泌异常、肿瘤、饥饿不能进食者高血糖和糖尿v高血糖：空腹血糖大于6.0mmo
5、l/Lv血糖浓度超过了肾小管的重新收能力（肾糖阈），则可出现糖尿v原因：糖尿病、遗传性胰岛素受体缺陷、慢性肾炎、肾病综合征、生理性高血糖和糖尿、静脉滴注葡萄糖速度过快第11页/共69页内容糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查治疗第12页/共69页糖尿病分型：1999 WHO1型糖尿病u细胞破坏，常导致胰岛素绝对缺乏自身免疫型 特发型2型糖尿病u胰岛素抵抗及/或分泌缺陷特殊类型妊娠糖尿病u细胞功能基因缺陷 u胰岛素作用的基因缺陷u胰腺外分泌疾病u内分泌病u怀孕前未患有糖尿病，而在怀孕期间才出现高血糖的现象u药物或化学制剂u感染u非常见型免疫介导的糖尿病u伴糖尿病的其他遗传综合
6、征中华医学会糖尿病学分会中国2 型糖尿病防治指南.201013第13页/共69页内容糖尿病的定义糖尿病分型发病机制（2型糖尿病）临床表现诊断标准实验室检查治疗第14页/共69页胰岛素抵抗遗传因素环境因素2型糖尿病IR胰岛素分泌缺陷2型糖尿病病因及发病机制胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的中心环节第15页/共69页2型糖尿病病因-遗传因素TCF7L2:（与糖尿病关系最密切）PPARG:KCNJ11:IGF2BP2:CDKN2A/B:FTO:CDKAL1:HHEX:SLC30A8:chr11:2007年以前发现2007年发现第16页/共69页2型糖尿病病因-环境因素吸烟肥 胖衰老其他饮食
7、运动精神因素T2DM第17页/共69页2型糖尿病发病机制-胰岛素抵抗定义：机体对胰岛素代谢性效应的抵抗胰岛素对内源性葡萄糖产生的抑制效应降低胰岛素介导外周组织葡萄糖摄取和糖原合成的刺激性效应降低 胰岛素对脂肪组织脂肪分解的 抑制性效应降低第18页/共69页2型糖尿病发病机制-胰岛素抵抗分类胰岛素受体前水平抵抗由于胰岛素分子变化，不能与受体结合引起的抵抗胰岛素受体水平抵抗由于胰岛素受体基因突变不能与胰岛素结合引起的抵抗胰岛素受体后水平抵抗胰岛素受体后的信号传导系统障碍引起的抵抗，占90%以上-细胞胰岛素细胞膜葡萄糖介质与/或磷酸化作用细胞内酶、蛋白质、RNA、DNA的合成第19页/共69页2型糖
8、尿病发病机制-胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌模式异常第1时相胰岛素分泌缺陷胰岛素脉冲式分泌异常胰岛素分泌量的缺陷第20页/共69页GLP-1受体胰岛素颗粒胰腺细胞ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式Gromada J,et al.Pflugers Arch Eur J Physiol.1998;435:583-594;MacDonald PE,et al.Diabetes.2002;51:S434-S442.21第21页/共69页03060100755025时间(分)注射葡萄糖第一时相35分钟第二时相3060分钟
9、正常人胰岛素的双时相分泌血浆胰岛素 mU/L许曼音主编.糖尿病学.上海科学技术出版社.P64-6522第一相:血糖 5min内Ins,510min后Ins第二相:血糖 15min后,Ins再次,23h达峰并持续较长时间第22页/共69页p第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在3-5分钟后出现快速分泌峰,持续10分钟左右减弱。反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌，生理意义：抑制肝糖原输出，促进肝糖原的摄取，降低餐后血糖，减轻分泌后期的高胰岛素血症p第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的胰岛素分泌,于刺激后10-20分钟左右出现，可持续几个小时。反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌Pra
10、tley RE et al.Diabetologia 2001;44:92945.23正常人胰岛素的双时相分泌第23页/共69页第一时相胰岛素分泌缺陷2型糖尿病患者存在第一时相胰岛素分泌缺失该图为9例2型糖尿病患者和9例正常血糖对照者分别给与20g葡萄糖静脉刺激后的免疫反应性胰岛素反应：2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应（0-10min）完全缺失，而第二时相胰岛素反应（从第10min起直至整个高血糖期间）存在并且大于对照组第24页/共69页胰岛素脉冲式分泌异常血糖（mmol/L）血浆胰岛素（pmol/L）血糖（mmol/L）血浆胰岛素（pmol/L）小剂量葡萄糖间断输注发现：T2DM患者脉冲幅
11、度降低、节律紊乱第25页/共69页胰岛素抵抗与细胞功能在T2DM发展中的相互作用胰岛素抵抗胰岛素抵抗细胞功能异常胰岛素相对缺乏2型糖尿病细胞功能正常代偿的高胰岛素血症不发生糖尿病遗传、环境第26页/共69页内容糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查治疗第27页/共69页临床表现典型症状 多饮、多尿、多食、消瘦非典型症状 乏力反复生疖长痈、皮肤损伤或手术后伤口不愈合皮肤瘙痒，尤其是女性外阴瘙痒或泌尿系感染不明原因的双眼视力减退、视物模糊下肢麻木、烧灼感第28页/共69页内容糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查治疗第29页/共69页诊断标准-中国采用WHO 1
12、999诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L糖尿病症状+随机血糖11.1或空腹血糖（FPG）7.0或OGTT试验2 h血糖11.1无糖尿病症状者，需改日重复检查第30页/共69页诊断标准-ADA 2013诊断标准糖化血红蛋白6.5%或空腹血糖（FPG）7.0mmol/L或OGTT试验2h血糖11.1 mmol/L或糖尿病症状+随机血糖11.1mmol/L无糖尿病症状者，需改日重复检查第31页/共69页诊断新标准的解释糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT中2小时血糖值空腹指至少8小时内无任何热量摄入随机指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量OGTT是指以75克无水葡萄糖为负荷量，溶于
13、水内口服(如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克)第32页/共69页33空腹血糖受损（空腹血糖受损（IFG）IFG+IGT糖耐量减低糖耐量减低（IGT）7.06.17.811.1糖尿病糖尿病（DM）空腹血糖 mmol/l负荷后2小时血糖 mmol/l糖代谢状态分类-WHO 1999正常糖耐量正常糖耐量（NRGNRG）注：IFG和IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）第33页/共69页举例空腹口服空腹口服7575克无水葡萄糖克无水葡萄糖：时间时间静脉血浆血糖静脉血浆血糖(mmol/L)0分分5.57.86.530分分10.212.011.8120分分8.99.911.0诊断诊断第34页/
14、共69页内容糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查治疗第35页/共69页实验室检查实验室检查项目意义尿糖间接判断血糖水平血生化综合评价、用药参考血糖了解血糖水平 HbA1c反映取血前8-12周血糖平均水平 糖化血清白蛋白反映取血前2-3周血糖平均水平胰岛素及C-肽释放实验评价胰岛细胞功能血尿酮体诊断糖尿病酮症糖尿病自身抗体辅助判断分型尿白蛋白定量判断糖尿病肾病葡萄糖耐量试验（OGTT)判断糖代谢状态分类第36页/共69页内容糖尿病的定义糖尿病分型发病机制临床表现诊断标准实验室检查治疗第37页/共69页糖尿病治疗的五驾马车饮食运动药物监测教育第38页/共69页自我监测血糖自我监
15、测血糖自我监测测定：每餐前、后，睡前控制好者：每周测1或2天，或更少控制差：每天监测直至理想水平特殊情况：随时测尿糖的自我监测尿糖的自我监测四段尿糖不能警示低血糖肾糖阈异常患病时需测尿酮第39页/共69页第40页/共69页第41页/共69页药物一、种类口服降糖药胰岛素治疗许曼音,糖尿病学第二版.上海科学技术出版社,P266-277第42页/共69页药物一、种类口服降糖药胰岛素治疗第43页/共69页口服降糖药分类类 别代表药物主要商品名胰岛素促泌剂磺脲类第一代甲苯磺丁脲，氯磺丙脲甲糖宁，特必胰第二代格列苯脲，格列齐特，格列吡嗪，格列喹酮优降糖，达美康，瑞易宁，糖适平等第三代*格列美脲亚莫利等非磺
16、脲类（格列奈类）瑞格列奈，那格列奈诺和龙，唐力等双胍类苯乙双胍，二甲双胍格华止等阿卡波糖，伏格列波糖拜糖苹，倍欣等-糖苷酶抑制剂曲格列酮，罗格列酮，吡格列酮文迪雅，艾可拓等噻唑烷二酮类第44页/共69页促进胰岛素分泌磺脲类，格列奈类双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物的吸收糖苷酶抑制剂双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类抑制肝糖的产生和输出降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢口服降糖药不同的作用机制第45页/共69页胰岛素促泌剂作用机制那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体（SUR-1)磺脲类药物磺脲类药物受体受体(SUR-1)去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲
17、（140kD）Kir-6.2通过关闭细胞膜上ATP依耐的钾离子通道（KATP）刺激胰岛素分泌KATP是由Kir-6.2亚单位和SUR-1亚单位组成的四聚体SUR-1亚单位是所有胰岛素促泌剂的结合部位不同的胰岛素促泌剂与SUR-1结合的亲和力和动力学特征不同第46页/共69页磺脲类促泌剂主要临床特点优点降糖效果明确，特别是对于2型糖尿病初期患者一定的胰岛细胞功能保护作用缺点最主要不良反应为低血糖，个体差异较大，老年人需慎用一定的体重增加少数胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等许曼音，糖尿病学.2010:285-28947第47页/共69页优点对胰岛素分泌的刺激作用迅
18、速且持续时间短暂起效快，可有效降低餐后血糖低血糖发生率低且一般较轻微缺点作用时间短，不刺激基础胰岛素的分泌需每日多次给药，用药时间和剂量需根据进餐内容调整格列奈类促泌剂主要临床特点许曼音，糖尿病学.2010:335-34048第48页/共69页双胍类l 作用机制l提高外周组织（肌肉、脂肪）对葡萄糖的摄取和利用l抑制糖原的异生和糖原分解，减少肝糖输出l降低脂肪酸氧化l提高葡萄糖的运转能力l减轻胰岛素抵抗 l降低体重l使糖酵解增快,乳酸生成增多l 适应症l主要用于治疗T2DM，T1DM患者应用胰岛素如血糖波动较大，可加用双胍类第49页/共69页胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类（TZD）作用机制l通过与细
19、胞核的过氧化物酶体增殖激活受体(PPARr)结合，从而调节代谢控制各途径的基因表达。能增强肝脏及外周组织对胰岛素的敏感性，减低胰岛素抵抗而不刺激胰岛素分泌，具降糖、改善血脂、降压等作用但其作用的发挥，需要有胰岛素的存在，故不宜单独用于T1DM者。适应症T2DM患者，尤其胰岛素抵抗明显者不良反应：水肿第50页/共69页 葡萄糖苷酶抑制剂作用机制主要是抑制麦芽糖酶和蔗糖酶起作用适应症空腹血糖正常（或不太高）而餐后血糖明显升高者不良反应胃肠反应：腹胀、排气增多、腹泻单药使用不引起低血糖，一旦发生低血糖，需应用葡萄糖处理，进食双糖或淀粉类食物无效第51页/共69页药物一、种类口服降糖药胰岛素治疗许曼音
20、,糖尿病学第二版.上海科学技术出版社,P266-277第52页/共69页胰岛的基本解剖生理53第53页/共69页胰岛细胞的种类胰岛细胞种类所占比例分泌激素细胞（A）20-23%胰高血糖素、胰高血糖素样肽细胞（B）70%左右胰岛素、胰岛淀粉样多肽等细胞（D）2-10%生长抑素PP细胞（F）2%左右胰多肽54第54页/共69页胰岛素原/胰岛素/C肽u胰岛素原胰岛素C肽 86 氨基酸 9000分子量u胰岛素A链B链 3个SS 51氨基酸 5800分子量uC肽 31氨基酸 3020 分子量 只表示B细胞分泌功能21A 链C 肽B 链1二肽连接二肽连接131301赖氨酸精氨酸Joslin 糖尿病学,20
21、07；697055第55页/共69页人胰岛素的一级结构56GLy LIe Val Glu GLn CysThr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSSB30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸Kahn C.R.
22、等著,潘长玉等译.Joslin糖尿病学（第14版）.北京:人民卫生出版社,2007,78第56页/共69页胰岛素分泌和代谢基础分泌：基础分泌：2424 单位单位/天天餐后分泌：餐后分泌：2426 单位单位/天天低血糖时低血糖时 (血糖血糖30mg/dl):):停止分泌停止分泌内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍倍,静脉的静脉的3-4倍倍半衰期半衰期:内源胰岛素内源胰岛素5分钟分钟,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素20分钟分钟C肽肽 :5%在肝脏代谢在肝脏代谢;C肽半寿期肽半寿期:11.1 分钟
23、分钟;C肽外周血浓度是胰岛素的肽外周血浓度是胰岛素的5倍倍第57页/共69页胰岛素是一种促进合成代谢、调节血糖浓度的激素姚泰等.生理学（第五版）.北京:人民卫生出版社,2003,402-403胰岛素的生物学作用促 进抑 制葡萄糖摄取、利用和糖原合成糖原分解葡萄糖转变为脂肪酸及甘油三酯糖异生氨基酸进入细胞合成蛋白质脂肪或蛋白质分解58第58页/共69页胰岛素的种类许曼音,糖尿病学.上海科学技术出版社,2010.5(2):277-345.通用名类别来源成分商品名公司动物胰岛素猪/牛胰岛素短效动物猪/牛胰岛素胰岛素注射液江苏万邦人胰岛素常规人胰岛素短效基因合成常规人胰岛素诺和灵R诺和诺德优泌林R礼来
24、重和林R拜耳低精蛋白锌人胰岛素(NPH)中效基因合成NPH诺和灵N诺和诺德优泌林N礼来重和林N拜耳中性可溶性人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素预混基因合成常规人胰岛素诺和灵30R/50R诺和诺德优泌林70/30礼来重和林M30拜耳人胰岛素类似物门冬胰岛素速效基因合成门冬胰岛素诺和锐诺和诺德赖脯胰岛素赖脯胰岛素优泌乐礼来谷赖胰岛素谷赖胰岛素艾倍得赛诺菲甘精胰岛素长效基因合成甘精胰岛素来得时赛诺菲长秀霖甘李地特胰岛素地特胰岛素诺和平诺和诺德双时相门冬胰岛素预混基因合成70%精蛋白门冬胰岛素+30%可溶性门冬胰岛素诺和锐30诺和诺德精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液75%精蛋白锌赖脯胰岛素+25%赖脯胰岛素/
25、50%+50%优泌乐25优泌乐50礼来59第59页/共69页胰岛素治疗的适应症1型糖尿病2型糖尿病饮食及口服药治疗欠佳 急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等第60页/共69页胰岛素治疗的不良反应低血糖反应水肿（4-6周）眼屈光不正2型糖尿病肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药黎明丽.许焱成。中国校医.2008，22（5）,603-60361第61页/共69页低血糖症低血糖症血糖3.0mmol/L+低血糖症状体征，及进糖后可缓解低血糖反应低血糖反应有低血
26、糖相应的临床症状和体征，但血糖值不一定2.8mmol/L，主要与血糖下降速度过快引起升糖激素释放（如儿茶酚胺）所致的症状及体征有关糖尿病低血糖症第62页/共69页常见低血糖药源性低血糖：由可能导致低血糖的药物引起反应性低血糖症：多发生在T2DM早期或发病前，与胰岛素分泌高峰延迟有关胰岛素瘤其他第63页/共69页64糖尿病低血糖症处理处理 及时、有效、足够长时间地急症处理密切随查，防止低血糖复发，有的需长达一周的处理，应嘱病人去除诱因血糖恢复、神志清楚后，要注意防止糖尿病恶化及酮症酸中毒预防：糖尿病教育，特别是用胰岛素治疗的病人预防：糖尿病教育，特别是用胰岛素治疗的病人第64页/共69页与T2D
27、M有关的几个概念高糖毒性糖化血红蛋白（HbA1c)长期高血糖环境使胰岛素需求不断增加，细胞处于持续激活状态，导致胰岛细胞内胰岛素储存消耗，加重高血糖，反过来使细胞功能更加恶化是红细胞中血红蛋白与葡萄糖缓慢、持续且不可逆地进行非酶促蛋白糖化反应的产物，形成2周后不易分开。由于人体内红细胞的寿命一般为120天，因此HbAlc水平反映的是在检测前2-3个月内的平均血糖水平。第65页/共69页黎明现象：夜间血糖控制良好，也无低血糖发生，仅于黎明短时间内出现高血糖Somogyi效应：即在夜间曾有低血糖，在睡眠中未被察觉，但导致体内胰岛素拮抗素激素分泌增加，继而发生低血糖后的反跳性高血糖10pm12am2am4am6am8am正常血糖水平血糖水平黎明现象Somogyi效应与T2DM有关的几个概念第66页/共69页第67页/共69页 第68页/共69页