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1、第1页/共50页胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病第2页/共50页胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识 遵照循证医学的原则编写，给出证据的循证医学等级。遵照循证医学的原则编写，给出证据的循证医学等级。共识可作为当前胆汁淤积性肝病治疗的参考共识可作为当前胆汁淤积性肝病治疗的参考 应在规范化基础上进行个体化治疗应在规范化基础上进行个体化治疗 随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对随着相关临床证据的不断积累，专家委员会将对共识共识内容进行更新内容进行更新第3页/共50页胆汁淤积性肝病相关定义 胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病，包括胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的疾病
2、，包括PBCPBC、PSCPSC、PBC-AIHPBC-AIH重叠综合症、重叠综合症、ICPICP与药物性胆汁淤积性肝病等。与药物性胆汁淤积性肝病等。胆汁淤积是是胆汁形成、分泌、排泄异常的病理生理过程。可分为肝内、胆汁淤积是是胆汁形成、分泌、排泄异常的病理生理过程。可分为肝内、肝外胆汁淤积；肝细胞性与胆管性胆汁淤积。肝外胆汁淤积；肝细胞性与胆管性胆汁淤积。胆汁淤积的生化学标准：胆汁淤积的生化学标准：AKP1.5ULN AKP1.5ULN 并且并且 GT 3ULNGT 3ULN。胆汁淤积持续超过胆汁淤积持续超过6 6个月称为慢性胆汁淤积。个月称为慢性胆汁淤积。第4页/共50页胆总管右肝管肝段胆管
3、区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管肝细胞Hering 管胆汁形成与胆汁淤积发生机制胆汁形成与胆汁淤积发生机制胆汁组分摄取异常：如转运蛋白异常。肝实质病变导致胆汁成分转化异常胆汁排泌异常，如ATP酶功能异常等胆汁流异常，如细胞骨架异常等胆管损伤，如PBC等各种因素导致胆管梗阻第5页/共50页胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering 管肝细胞胆汁炎症,药物酒精,胆酸激素PBC,PFICBRIC,ICP 囊性纤维化PSC胆石肿瘤PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积ICP:妊娠肝内胆汁淤积第6页/共50页第7页/共50页慢性肝病伴肝内胆汁淤积慢性肝病伴肝
4、内胆汁淤积(IHC)(IHC)发生率发生率Bortolini M et al.Drug Invest 1992;4:83-89;IHC发生率发生率0204060804354肝硬化肝硬化6732533555原发性原发性胆汁性胆汁性肝硬化肝硬化原发性原发性硬化性硬化性胆管炎胆管炎药物相药物相关性肝关性肝炎炎自身免自身免疫性肝疫性肝炎炎酒精性酒精性肝炎肝炎慢性肝炎慢性肝炎N2520第8页/共50页肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积的诊断流程诊断流程确定存在胆汁淤积疾病诊断第9页/共50页肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积的诊断流程诊断流程查找病因，排除肝外胆汁淤积疾病诊断第10页/共50页肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积
5、的诊断流程诊断流程完善相关检查，如自身抗体及病毒性肝炎指标等进一步查找病因疾病诊断第11页/共50页肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积的诊断流程诊断流程根据患者情况选择，进一步排查胆汁淤积的病因，如AMA阴性PBC，SC疾病诊断第12页/共50页肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积的诊断流程诊断流程进一步病因诊断，如PSC与IAC、继发性SC鉴别等疾病诊断第13页/共50页常见胆汁淤积性肝病的治疗 原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBCPBC）PBC-AIHPBC-AIH重叠综合征重叠综合征原发性硬化性胆管炎（PSC）妊娠期肝内胆汁淤积妊娠期肝内胆汁淤积 （ICP)ICP)药物性胆汁淤积性肝病药物性胆汁
6、淤积性肝病 病毒性肝炎导致胆汁淤积病毒性肝炎导致胆汁淤积 酒精性肝病导致胆汁淤积酒精性肝病导致胆汁淤积第14页/共50页胆汁淤积性肝病的治疗pp 熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCAUDCAUDCA）pp 激素和免疫抑制剂激素和免疫抑制剂pp S-S-S-S-腺苷腺苷-L-L-L-L-蛋氨酸蛋氨酸pp ERCPERCPERCPERCP和内镜下治疗和内镜下治疗pp 肝移植肝移植pp 血液净化治疗血液净化治疗pp 其他其他胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管肝细胞Hering 管第15页/共50页SAMepp是存在于人体组织的一种生理活性分子，可用于妊娠是存在于人体组织的一种生理
7、活性分子，可用于妊娠期患者。期患者。pp作用机制：作用机制：1.1.甲基供体促进膜磷脂甲基化，增加膜流动性并甲基供体促进膜磷脂甲基化，增加膜流动性并 增增 加加Na+-K+ATPNa+-K+ATP酶活性，加快胆酸的转运；酶活性，加快胆酸的转运；2.2.转硫基作用，增加谷胱甘肽和半胱氨酸，增加转硫基作用，增加谷胱甘肽和半胱氨酸，增加 肝细胞的解毒作用抗自由基作用肝细胞的解毒作用抗自由基作用第16页/共50页进 口 药 品 许 可 证 号：X20040385 (500mg 片剂)X20040384 (500mg 针剂)腺苷蛋氨酸思美泰腺苷蛋氨酸思美泰思美泰针剂500mg/支,5支/盒思美泰片剂50
8、0mg/片,10片/盒思美泰(丁二磺酸腺苷蛋氨酸)第17页/共50页思美泰作用机理腺苷蛋氨酸腺苷同型半胱氨酸谷胱甘肽硫酸盐同型半胱氨酸牛磺酸半胱氨酸CH3抗氧化胆汁酸的摄取胆汁分泌胆汁分泌鸟氨酸腐胺亚精胺精胺腺苷蛋氨酸腺苷蛋胺MTA腺苷蛋氨酸腺苷蛋胺MTA促进正常肝细胞再生激素神经递质细胞膜磷脂核酸蛋白腺苷蛋氨酸CH3通过生成磷脂酰胆碱和甲基化磷脂等，改善细胞膜的流动性保护细胞骨架和毛细胆管膜周围的肌动蛋白参与生成谷胱甘肽，促进肝细胞摄取胆汁酸、促进胆汁分泌第18页/共50页妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)第19页/共50页ICP的诊断pICP的诊断依据 妊娠期的瘙痒；血清ALT升高，血清BA明显
9、升高；排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病。分娩后肝功能恢复正常有助于ICP的诊断；p常见需排除的疾病包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎，这些疾病在妊娠后期也可出现瘙痒。第20页/共50页ICP管理推荐意见p ICP增加患者自发性与医源性流产的发生率，应加强胎儿的监护与防护；pSAMe唯一被SFDA批准用于ICP治疗。pUDCA用于妊娠中晚期有症状的患者，可减轻瘙痒症状与肝功能指标,但无足够证据表明可以减少胎儿的并发症；第21页/共50页思美泰治疗妊娠肝内胆汁淤积观察80例单胎妊娠ICP患者,分为观察组(孕期平均为30周)和对照组(孕期平均为31周)治疗方案:观察组：静脉滴注思美泰1000mg/天
10、；对照组：VitC+辅酶A+ATP静脉滴注，疗程为10天 观察指标：肝功能生化指标血清胆红素、ALT、ALP 等瘙痒症状评分妊娠周数、分娩方式、胎儿窒息率王芳 中国妇产科临床杂志 2006；7(2)139-140第22页/共50页结 果 两组治疗后ALT均有明显下降，而血清胆汁酸、总 胆红素、直接胆红素下降程度以思美泰治疗组为明显（p0.05)瘙痒评分：Ribalta评分标准 0分为无瘙痒；4分为持续性瘙痒瘙痒评分思美泰012343.53.0对照组*p0.013.4治疗前思美泰对照组治疗后1.2王芳 中国妇产科临床杂志 2006；7(2)139-140第23页/共50页结 果*p 2 ULN或
11、R值（R为ALT/ULN与AKP/ULN的比值）2，预后相对良好。病史询问较困难，应反复追问近6周内的用药史。治疗关键是停用和避免再次应用该种或同类的致肝损伤药物，多数患者停药后可逐渐恢复。治疗用药可以选择SAMe、UDCA、抗氧化剂（如还原型谷胱甘肽等）。对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可以考虑使用激素治疗。第27页/共50页药物腺苷蛋氨酸对药物性肝损伤的作用Lee et al.Aliment Pharmacol Ther 1993;7:477-483;Sherlock SDooley Alcohol and the liver.Diseases of the liver and biliar
12、y system.1993;322-389亲电子基团自由基脂质过氧化物 代谢产物CYP450烷化物 转硫基作用Na+K+ATP酶活性 肝细胞损伤、坏死与肝细胞共价结合增加谷胱甘肽的阻断作用腺苷蛋氨酸胆汁淤积转甲基作用腺苷蛋氨酸增加膜流动性第28页/共50页外源性谷胱甘酞不能增加血清谷胱甘肽含量研究显示，研究显示，CFTRCFTR基因敲除小鼠模型（囊性纤维化病）口服谷胱甘肽后并不能增加血清谷胱甘肽的含量基因敲除小鼠模型（囊性纤维化病）口服谷胱甘肽后并不能增加血清谷胱甘肽的含量补充外源性补充外源性GSHGSH治疗肝病，疗效值得商榷治疗肝病，疗效值得商榷Reduced L-glutathione.I
13、nvestigators brochure.2007第29页/共50页思美泰对药物性肝内胆汁淤积的作用毒性制剂毒性制剂临床特征临床特征思美泰思美泰作用作用雌激素口服避孕药/妊娠性肝内胆汁郁积预防预防/逆转逆转氯丙嗪精神药物引起的肝损伤预防预防/逆转逆转对乙酰氨基酚药物性肝损/急性肝功能损伤预防预防/逆转逆转环孢霉素A环孢霉素A肝毒性预防预防乙醇酒精性肝病,肝纤维化预防预防/逆转逆转四氯化碳肝纤维化预防预防/逆转逆转Carubbi F et al.Hepatology 1995;22(p12):400A第30页/共50页Daniele Santini et al.Anti Cancer Res.
14、2003;23:5173-5180化疗间隙期预防性使用思美泰化疗间隙期预防性使用思美泰，持续保护肝脏，持续保护肝脏，保障化疗正常进行保障化疗正常进行思美泰思美泰有效预防化疗引起的肝脏损有效预防化疗引起的肝脏损伤伤n=50第31页/共50页思美泰思美泰 预防环孢霉素对肝脏的毒性预防环孢霉素对肝脏的毒性*肝酶：转氨酶、碱性磷酸酶、y-谷氨酰转肽酶Neri et al.200272例使用环孢霉素患者，一组单用环孢霉素，一组接受同等剂量环孢霉素治疗同时静脉应用思美泰400mg/天治疗。第32页/共50页指南推荐对药物性肝损，除了对因治疗，比如停相关药物等，对药物性肝损，除了对因治疗，比如停相关药物等，
15、推荐使用解毒药物或推荐使用解毒药物或/和防肝损伤药物，比如和防肝损伤药物，比如S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸。第33页/共50页病毒性肝炎导致胆汁淤积第34页/共50页病毒性肝炎导致胆汁淤积各型病毒感染均可引起胆汁淤积，成人以HBV、HEV为主，婴幼儿以CMV感染更常见。针对特异性病原的治疗是关键。可选用UDCA、SAMe以及中西医结合方案治疗胆汁淤积。在排除禁忌证情况下，可短程使用激素，但要密切监测其不良反应。第35页/共50页血清总胆红素01234567BL2468mg/dL思美泰思美泰治疗慢性病毒性肝炎合并肝细胞性黄疸治疗慢性病毒性肝炎合并肝细胞性黄疸明显优于明显优于传统中药传统中药组组组
16、间比较，p 0.01周茵栀黄腺苷蛋氨酸Wang Baoen et al,Clin Drug Invest 2001:21(11):765-773多中心、随机、开放、对照临床试验。组1：静脉腺苷蛋氨酸1000mg/day x 4周，然后口服腺苷蛋氨酸1000mg/day x 4周.组2：传统中药组：静脉茵栀黄30ml/day,4周，然后口服茵栀黄30ml/day，同时口服丹参6片/day,4周。病人总数 289例，思美泰组141例，传统中药组148例ALTU/L01002003004005006002BL468周组间比较，P0.05第36页/共50页腺苷蛋氨酸治疗腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型胆汁淤积
17、型病毒性肝炎疗效观病毒性肝炎疗效观察察第37页/共50页思美泰大剂量疗效更佳秦波,等.腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎疗效察.中华肝脏病杂志,2000症状改善比例（）第38页/共50页酒精性肝病导致胆汁淤积第39页/共50页酒精性肝病导致胆汁淤积慢性酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不良戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗SAMeSAMe可改善酒精性淤胆性肝病的生化指标，长期治疗可延长生存期或延迟肝移植合并胆汁淤积的重症病例，如果MaddreyMaddrey评分大于3232，且排除胃肠道出血、细菌感染等激素禁忌证，推荐使用激素1 1至2 2周治疗第40页/共50页
18、SAMe治疗酒精性肝病机制恢复肝脏MAT等酶的活性减轻肝脏的氧应激降低肝细胞内的脂肪含量 下调TNF等促炎症因子的表达上调IL-10抑制炎症因子的表达第41页/共50页思美泰思美泰明显逆转乙醇导致的肝脏形态学的损明显逆转乙醇导致的肝脏形态学的损害害乙醇组乙醇+思美泰组乙醇组：大泡性肝细胞脂肪变乙醇+思美泰组：小泡性肝细胞脂肪变130260260130乙醇组：乙醇灌胃，13g/kg/d，持续一个月；乙醇+思美泰组：乙醇+思美泰1g/kg。实验结束肝脏切片HE染色，观察肝脏的形态学改变。乙醇+思美泰组图片中脂肪所占的面积明显低于乙醇组（P0.05），说明思美泰能明显逆转乙醇导致的肝细胞脂肪变性。B
19、ardag-Gorce F,et al.Exp Mol Pathol.2010;Mar 17.Epub ahead of print 第42页/共50页腺苷蛋氨酸可以提高酒精肝转甲基指数Kusum K.Kharbanda et al.The journal of nutrition.2005 Mar;135(3):519-24第43页/共50页腺苷蛋氨酸改善酒精性肝病的脂肪肝严重程度 Micali et al 1983,Caballeria et al 1990肌肉注射腺苷蛋氨酸 2个月（第一个月注射100mg/天,第二个月隔天注射100mg），2个月前后超声评价酒精性肝病患者脂肪肝严重程度(
20、与治疗前比较P0.01)治疗前 患者%（28例）0102030405060正常I级II级III级治疗后*p0.01*第44页/共50页一项随机双盲、安慰剂对照对123例酒精性肝硬化的随访两年的临床试验(口服腺苷蛋氨酸，1200mg/天)Jose M.Mato et al Journal of Hepatology 1999;30;1081-1089排除Child C级病人后的病人数腺苷蛋氨酸长期使用提高酒精性肝硬化生存率60思美泰组安慰剂组*p=0.01788%*71%12%*29%01020304050生存率死亡或肝移植*p=0.025第45页/共50页国外：国外：各种急慢性肝病引起各种急慢
21、性肝病引起的肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积抑郁抑郁骨关节炎骨关节炎腺苷蛋氨酸思美泰临床应用YesterdayToday各种急慢性肝病引起各种急慢性肝病引起的肝内胆汁淤积的肝内胆汁淤积肝纤维化肝纤维化酒精性肝病酒精性肝病药物性肝病药物性肝病Tomorrow肝癌肝癌治疗治疗治疗预防治疗预防预防预防第46页/共50页敲除MAT1A基因的小鼠正常肝脏脂肪性肝炎3M3MLu SC,Mato JM。Alcohol.2005 Apr;35(3):227-34 原发性肝癌18M18M长期缺乏SAM会导致肝癌的发生第47页/共50页SAM对肝癌发生发展的影响低蛋氨酸饮食导致动物肝癌补充SAM可以预防致癌物诱发的大鼠肝癌；而DNA甲基转移酶抑制剂可以抑制SAM对肝癌的预防作用补充SAM可以诱导肝癌细胞凋亡补充SAM可以通过DNA甲基化下调MAT2A的表达补充SAM可以增加肝脏GSH的含量，降低过氧化物的含量补充SAM可以抑制肝脏的炎症反应第48页/共50页小 结胆汁淤积性肝病相关概念胆汁淤积的发生机制胆汁淤积性肝病诊断流程胆汁淤积性肝病常用治疗常见胆汁淤积性肝病的诊疗第49页/共50页感谢您的观看！第50页/共50页