RAAS抑制剂的联合治疗.pptx

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1、ACE抑制剂和ARB：RAAS抑制血管紧张素原非-ACE 途径(eg,chymase)血管收缩血管收缩细胞生长细胞生长Na/H2O 潴留潴留交感神经激活交感神经激活肾素血管紧张素 I血管紧张素 IIACE咳嗽,血管性水肿益处?缓激肽非活化片断血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖(激肽激肽)醛固酮AT2AT1ACE抑制剂ARB第1页/共48页心脏保护的联合治疗证据Val-HeFTVALIANTCHARM-AddedONTARGET第2页/共48页VALSARTAN HEART FAILURE TRIAL缬沙坦治疗心力衰竭试验心衰治疗的里程碑心衰治疗的里程碑第3页/共48页012345YearsVal-H

2、eFT65岁健康白人男性V-HeFT I生存率(%)05060708090100SOLVD-T V-HeFT IIMERIT-HF 在主要心衰试验中生存率最高在主要心衰试验中生存率最高National Vital Statistics Report.1999;Cohn et al.NEJM 2001;345:1667;SOLVD Investigators.NEJM 1991;325:293;Cohn et al.NEJM 1986;12;Packer M,et al.NEJM 1996;Consensus Study Group NEJM 1987;Packer M,et al.NEJM 1

3、991;325:1468第4页/共48页 研究回顾50105010例患者例患者 18 18 岁岁;EF 40%;NYHA IIIV;EF 40%;NYHA IIIV利尿剂利尿剂 (85%),(85%),地高辛地高辛 (67%),(67%),-阻滞剂阻滞剂 (35%)(35%)ACE ACE 抑制剂抑制剂 (93%)(93%)缬沙坦缬沙坦40 mg bid 40 mg bid 调整至调整至160 mg bid160 mg bid随机分组随机分组接受基础治疗接受基础治疗安慰剂安慰剂第5页/共48页代文代文 降低所有原因病死率与发病率联合终点降低所有原因病死率与发病率联合终点13.2%Cohn JN

4、.Circulation.2000;102:2672-2676.0657075808590950369121518212427缬沙坦缬沙坦缬沙坦缬沙坦安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂100*p*p*p*p=0.009=0.009=0.009=0.009月月月月无事件概率无事件概率无事件概率无事件概率 (%)(%)13.2%危险降低*第6页/共48页 代文 降低心力衰竭住院*27.5%0657075808590950 03 36 69 9121215151818212124242727100*p*p*p*p0.000010.000010.000010.00001月月月月无事件概率无事件概率无事件概率无事

5、件概率*First hospitalization.Cohn JN.Circulation.2000;102:2672-2676.缬沙坦缬沙坦缬沙坦缬沙坦安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂27.5%危险降低*第7页/共48页代文降低所有原因病死率和病残率联合终点44%未接受未接受未接受未接受ACEIACEIACEIACEI基础治疗亚组基础治疗亚组基础治疗亚组基础治疗亚组03691215182124270.400.490.570.660.740.830.911.00*p*p0.000020.00002月月月月无事件生存率无事件生存率无事件生存率无事件生存率Maggioni AP,Anand IS et a

6、l.JACC,2002)缬沙坦缬沙坦缬沙坦缬沙坦 n=185n=185安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 n=181n=18144%危险降低*第8页/共48页50100036912151821242730生存率生存率(%)60708090随机分组后随机分组后(月月)*P=0.017代文降低所有原因死亡率33%Maggioni AP,Anand IS et al.JACC,2002)缬沙坦缬沙坦缬沙坦缬沙坦 n=185n=185安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 n=181n=181未接受未接受未接受未接受ACEIACEIACEIACEI基础治疗亚组基础治疗亚组基础治疗亚组基础治疗亚组33%危险降低*第9页/共48

7、页 主要终点主要终点:总死亡率总死亡率 次要终点次要终点:心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭 其他终点其他终点:安全性和耐受性安全性和耐受性卡托普利卡托普利 50mg tid50mg tid(n=4909)(n=4909)缬沙坦缬沙坦 160mg bid160mg bid (n=4909)(n=4909)卡托普利卡托普利 50mg tid+50mg tid+缬沙坦缬沙坦 80mg bid 80mg bid (n=4885)(n=4885)急性心肌梗死急性心肌梗死(0.510(0.510天天)符合符合SAVESAVE、AIREAIRE或者或者TRACETRACE研究的入

8、选标准研究的入选标准(具备心力衰竭的临床具备心力衰竭的临床/放射影象学证据和放射影象学证据和/或左室收缩功能障碍或左室收缩功能障碍)随机、双盲、活性对照随机、双盲、活性对照随机、双盲、活性对照随机、双盲、活性对照平均随访时间平均随访时间平均随访时间平均随访时间:24.7:24.7:24.7:24.7月月月月事件驱动事件驱动事件驱动事件驱动VALIANTVALIANT研究设计研究设计第10页/共48页Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349缬沙坦缬沙坦+卡托普利卡托普利 VS.VS.卡托普利卡托普利:危险比危险比 =0.98=0

9、.98；P=0.726P=0.726卡托普利卡托普利0 00.050.050.10.10.150.150.20.20.250.250.30.30 06 612121818242430303636月月缬沙坦缬沙坦 VS.VS.卡托普利卡托普利:危险比危险比 =1.00=1.00；P=0.982P=0.982 缬沙坦缬沙坦卡托普利卡托普利+缬沙坦缬沙坦VALIANTVALIANT研究主要终点：总死亡率研究主要终点：总死亡率总死亡率总死亡率第11页/共48页代文可降低心肌梗死高危患者死亡率达代文可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%25%死亡率危险比死亡率危险比利于有效药物利于有效药物利于安慰剂利于安

10、慰剂Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;3490.50.50.50.51 1 1 12 2 2 2三项研究的联合死亡率三项研究的联合死亡率TRACETRACESAVESAVEAIREAIREVALIANTVALIANT(归因分析归因分析)缬沙坦可保缬沙坦可保 留卡托普利留卡托普利99.6%99.6%的的生存利益生存利益25%25%第12页/共48页非劣效性成立非劣效性成立缬沙坦优于卡托普利缬沙坦优于卡托普利卡托普利优于缬沙坦卡托普利优于缬沙坦非劣效性不成立非劣效性不成立缬沙坦降低心血管死亡缬沙坦降低心血管死亡和主要心血管事件危险

11、与和主要心血管事件危险与ACEIACEI相当相当0.80.81 11.21.2危险比危险比(97.5%(97.5%可信区间可信区间)1.131.13P P值值(非劣效非劣效性性)非劣效性非劣效性 检验界值检验界值心血管死亡心血管死亡(1657(1657例事件例事件)0.0010.001心血管死亡或心衰心血管死亡或心衰 (2661(2661例事件例事件)0.00010.0001心血管死亡或心梗复发心血管死亡或心梗复发 (2234(2234例事件例事件)0.000010.00001心血管死亡、心血管死亡、心梗复发或心衰心梗复发或心衰 (3096(3096例事件例事件)0.0000010.00000

12、1心血管死亡率和并发症率心血管死亡率和并发症率第13页/共48页卡托普利卡托普利(n=4,909)n=4,909)VALIANTVALIANT：急性心梗后缬沙坦、卡托普利或两者对动脉粥样硬化事件的作用缬沙坦缬沙坦 (n=4,909)n=4,909)缬沙坦缬沙坦 +卡托普利卡托普利(n=4,885)n=4,885)25252020151510105 50 0至少发生一例事件的患者至少发生一例事件的患者(%)(%)心肌梗死心肌梗死心绞痛心绞痛血管重建血管重建卒中卒中Adapted from McMurray et al.Presented at ESC 2005第14页/共48页0 00.10.1

13、0.20.20.30.30.40.40 06 612121818242430303636月月事件概率事件概率缬沙坦中止治疗的发生率显著低于卡托普利所有原因中止所有原因中止不良事件中止不良事件中止*p0.05 vs*p0.05 vs 卡托普利卡托普利*卡托普利卡托普利缬沙坦缬沙坦 +卡托普利卡托普利缬沙坦缬沙坦*第15页/共48页CHARM-Added:Study designMcMurray JJV et al.Lancet.2003;362:761-71.Candesartan in Heart failure:Assessment of Reduction in Mortality and

14、 morbidity(CHARM)-AddedRandomized,double-blindNYHA class IIIV,LVEF 40%,stable ACEI dose for 30 daysN=2548Candesartan 32 mg qdn=1276Placebo n=1272Median follow-up:41 monthsPrimary outcome:CV death or hospitalization for HF ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor第16页/共48页CHARM-Added:Baseline char

15、acteristics by ACEI doseFDA maximum dose(n=2019)FDA maximum dose(n=529)Male(%)Mean BP(mm Hg)NYHA class(%)IIIIIIVMedical history(%)HF hospitalizationMIAngina HypertensionDiabetes78125/7525723.2775753462981126/7522762.57650525634McMurray JJV et al.Am Heart J.2006;151:985-91.第17页/共48页CHARM-Added:Daily

16、ACEI doseMcMurray JJV et al.Am Heart J.2006;151:985-91.*Based on European Society of Cardiology guidelines Not indicated for heart failureACEI(86%of patients)Meandose(mg/day)%onRxMeandose(mg/day)Patients(%)Meandose(mg/day)Patients(%)Enalapril172720524010Lisinopril181920522052Captopril8317150213002Ra

17、mipril71110391039Trandolapril2.56290427Perindopril46483161Subgroup analysis,most commonly used ACEIsRecommended(CHARM prespecified)*(n=1291)Maximum(FDA)(n=529)All patients(N=2548)第18页/共48页CHARM-Added:Primary outcome of CV death or HF hospitalizationN=2548McMurray JJV et al.Am Heart J.2006;151:985-91

18、.Recommended dose of ACEICHARM prespecifiedMaximum dose of ACEIFDA 2005CHARM-AddedCHARM-AlternativePooled results(low LVEF patients)NoYesNoYes125712912019529254820284576 0.26 0.29Patients(n)Candesartan betterPlacebo betterP value for interaction0.60.811.2Hazard ratio(95%Cl)第19页/共48页CHARM-Added:Prima

19、ry outcome in patients taking a -blockerMcMurray JJV et al.Am Heart J.2006;151:985-91.n=1413CV death or HF hospitalizationRecommended dose of ACEI CHARM prespecifiedMaximum dose of ACEI FDA 2005All patientsNoYesNoYes69272111003131413 0.69 0.64Patients(n)Candesartan betterPlacebo betterP value for in

20、teraction0.60.811.2Hazard ratio(95%Cl)第20页/共48页Summary:CHARM-AddedCandesartan reduced CV death or HF hospitalization in patients taking no ACEI,a moderate ACEI dose,or a high ACEI doseBenefits of candesartan in HF patients were not modified by either ACEI dose or concomitant therapy with a-blockerAC

21、EIs and angiotensin receptor blockers(ARBs)have distinct and complementary mechanisms of actionCombined use of an ACEI and the ARB,candesartan,improved outcomes in patients with HF vs ACE inhibition aloneMcMurray JJV et al.Am Heart J.2006;151:985-91.第21页/共48页ARBs 治疗心肌梗死和心力衰竭治疗心肌梗死和心力衰竭:现今的观点现今的观点CHA

22、RM,VALIANTCHARM,VALIANT之前之前CHARM,VALIANTCHARM,VALIANT之后之后ARBs ARBs 优越于优越于优越于优越于 ACEI?ACEI?No(ELITE II,No(ELITE II,OPTIMAAL)OPTIMAAL)NoNoARBs ARBs 不劣于不劣于不劣于不劣于 ACEI?ACEI?(ELITE II,?(ELITE II,OPTIMAAL)OPTIMAAL)YesYesARBs ARBs 在在在在 ACEIACEI基础上基础上基础上基础上加用加用加用加用?(Val-HeFT)?(Val-HeFT)Yes,HFYes,HFNo,post-M

23、INo,post-MI联合使用联合使用联合使用联合使用 ARB,ACEI,ARB,ACEI,和和和和 -阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂?(ELITE II,Val-?(ELITE II,Val-HeFT)HeFT)YesYesVoors AA,van Veldhuisen DJ.Int J Cardiol.2004;97:345-8.第22页/共48页 抗血小板药物 -阻滞剂(冠心病)他汀类 ACE抑制剂心血管高危人群基础药物治疗第23页/共48页疑问疑问：1.替米沙坦替米沙坦(ARB)“不劣于不劣于”雷米普利雷米普利(ACEI)?2.联合用药联合用药优于单用雷米普利优于单用雷米普利?终点事件：终点

24、事件：1.主要终点：主要终点：CV死亡、死亡、MI、卒中、卒中、CHF住院住院2.关键的次要终点：关键的次要终点：CV死亡、死亡、MI、卒中、卒中(HOPE试验的终试验的终点点)研究设计：研究设计：单盲入组单盲入组(n=29,019)在在40个国家的个国家的733个中心个中心(n=25,620)进行的随机、双盲、进行的随机、双盲、双模拟研究双模拟研究随访随访56个月，确认个月，确认99.8%的终点事件的终点事件ONTARGET 试验试验第24页/共48页575757 受体阻滞剂受体阻滞剂%818181抗血小板药抗血小板药%626261他汀他汀%142/82142/82142/82BP 3838

25、37糖尿病糖尿病%212121卒中卒中/TIA%757474CAD%272627女性女性%666666年龄年龄8,5028,5428,576N联合用药联合用药替米沙坦替米沙坦雷米普利雷米普利主要的基线特征主要的基线特征ONTARGET第25页/共48页与基线相比血压变化与基线相比血压变化雷米普利雷米普利替米沙坦替米沙坦联合治疗联合治疗收缩压（mmHg）-6.0-6.9-8.4舒张压（mmHg）-4.6-5.2-6.0与雷米普利组相比，联合治疗组血压进一步下降2.4/1.4mmHg，替米沙坦组进一步下降0.9/0.6mmHg第26页/共48页主要终点三组无显著差异主要终点三组无显著差异第27页/

26、共48页临床意义ONTARGET研究验证并丰富了在心血管高危人群通过抑制RAS能显著减少心血管病事件。这对RAS抑制剂(转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂)治疗心血管高危患者提供了更坚实的循证基础。第28页/共48页 HOPEHOPE与ONTARGETONTARGET主要终点事件发生率比较(心肌梗死、脑卒中、心血管死亡/%/4年)HOPE(2000)ONTARGET(2008)安慰剂 Ramipril Ramipril Telmisartan17.8 14 14.11 13.93第29页/共48页 抗血小板药物 -阻滞剂(冠心病)他汀类 ACEACE抑制剂或ARBARB心血管高危人群基础药物治

27、疗第30页/共48页0.00011.202,4952,099任何原因任何原因0.00501.589460肾功能不全肾功能不全0.300.731825血管性水肿血管性水肿0.00013.283912腹泻腹泻0.18851.10392360咳嗽咳嗽0.0321.952915晕厥晕厥130/80 130/80 mmHg mmHg，则剂量加倍（，则剂量加倍（160 mg/10 mg160 mg/10 mg），治疗），治疗8 8周血压仍未控制，则开周血压仍未控制，则开 放性加用其他抗高血压药治疗（放性加用其他抗高血压药治疗（ACEIACEI除外）除外）SMART Group.Diabetes Care

28、2007;30:1581-1583.第43页/共48页代文 组和氨氯地平组降压疗效相同P=NS131 代文组14875 代文组82131 氨氯地平组14875 氨氯地平组810204060801001201401601800123456月血压变化(mmHg)P=NS代文组 80-160 mg/d（n=73）氨氯地平组 5-10 mg/d（n=77）n n SMARTSMART研究结果：研究结果：收缩压舒张压SMART Group.Diabetes Care 2007;30:1581-1583.第44页/共48页代文显著降低微量白蛋白尿时间(月)0-20-40201623450p0.001+18

29、%-32%ACR较基线变化率(%)代文组 80-160 mg/d（n=73)氨氯地平组 5-10 mg/d（n=77）从第1个月开始代文即显著降低蛋白尿水平，而且随着治疗时间的延长，治疗效果逐渐加强 SMARTSMART研究结果：研究结果：SMART Group.Diabetes Care 2007;30:1581-1583.第45页/共48页-382517-3421-36-50-40-30-20-1001020304050ACR较基线变化值（mg/g Cr）所有患者(n=150)未用ACEI治疗组(n=78)ACEI 治疗组(n=72)代文亚组(n=34)氨氯地平亚组(n=38)P=0.00001P=0.042p=0.00001对合并使用ACEI的患者，代文 仍显著降低蛋白尿代文组 80-160 mg氨氯地平组 5-10 mgn n SMARTSMART研究结果：研究结果：SMART Group.Diabetes Care 2007;30:1581-1583.第46页/共48页谢谢 谢！谢！第47页/共48页感谢您的观看！第48页/共48页