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1、酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的肝毒性陆军军医高校新桥医院药学部 张 蓉 王 璇 胡 敏 2018.5.19 患者，女性，5岁，2016年月患者无明显诱因出现发热，体温38.，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位难过可稍减轻；伴晨起咳嗽、咳痰，痰中带血次，每次米粒大小鲜红色血。无气促，无喘息，无夜间盗汗。于我院PETCT示“左肺下叶中心型肺癌并堵塞性炎症、肺不张，纵隔及左肺门淋巴结转移”，肺穿刺活检结果示“左下肺低分化腺癌”，EGFR检测为阴性，ALK融合基因检测阳性，诊断为“左下肺低分化腺癌并左肺门及纵隔淋结巴结转移”，遂于2016年月日始予克唑替尼（250mg Bid）靶向
2、治疗。病 例 2016年10月8日查肝功能提示ALT 96 U/L、AST 64 U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST上升，如下图。病 例治疗前10月8日 12月18日 1月25日2月27日5月9日0501001502002501196232145722420641952046340ALTAST2016-9-1克唑替尼0.25g bid2017-1-18克唑替尼0.25g qd书目/Contents01背 景02相关研究03讨 论01酪氨酸激酶抑制剂的探讨进展细胞毒 靶向格列卫易瑞沙阿瓦斯汀抗肿瘤治疗的演化单药治疗联合治疗靶向治疗以EGFR TKIs进行个体化治疗的开启IPASS试验确
3、定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFR TKIs具有敏感性欧洲药品管理局（EMA）批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药发觉表皮生长因子受体(EGFR)报告EGFR突变IDEAL-1/2 试验(吉非替尼)发表20042003200919782005BR.21(厄洛替尼)发表十余项临床探讨验证了TKI对于相关基因突变阳性患者的疗效是卓越的、一样的研究 发表时间分组ORR 中位PFS IPASS 2009吉非替尼卡铂/紫杉醇71.2%vs 47.3%9.5 vs 6.3 月 First-SIGNAL 2012吉非替尼顺铂/吉西他滨84.6%vs 37.5
4、%8.0 vs 6.3 月 WJTOG 3405 2010吉非替尼顺铂/多西他赛62.1%vs 32.1%9.6 vs 6.6月 NEJ0022009吉非替尼卡铂/紫杉醇73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL2011厄洛替尼卡铂/吉西他滨83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 ENSURE2014厄洛替尼顺铂/吉西他滨62.7%vs 33.6%11.0 vs 5.5 月 EURTAC2012厄洛替尼含铂两药58%vs 15%9.7 vs 5.2月 LUX-Lung 32012阿法替尼顺铂/培美曲塞56.1%vs 22.6%11.1 vs 6.9 月 LUX-
5、Lung 62013阿法替尼顺铂/吉西他滨66.9%vs 23.0%11.0 vs 5.6 月 CONVINCE2016埃克替尼顺铂/培美曲塞64.8%vs 33.8%9.7 vs 7.2月 TKI 相对于传统化疗平安性更高过敏反应骨髓抑制肝毒性胃肠道反应泌尿系统毒性心血管毒性神经毒性传统化疗皮肤毒性胃肠道反应肝脏毒性TKITKI 用药相关的肝毒性警示02TKIs肝毒性的相关探讨文献纳入排除流程图纳入研究基本信息*ALT*ALT上升上升33级发生率；级发生率；ASTAST上升上升33级发生率；级发生率；TBILTBIL上升上升33级发生率。级发生率。亚组1亚组2纳入研究质量评价图纳入探讨的方法
6、学质量较高，结果具有良好的参考价值。Meta 分析结果表现为ALT升高3级的肝毒性亚组1（TKI VS.劝慰剂）OR=5.68，95%CI(2.81,11.48)，P0.000，试验组患者ALT上升3级的发生率比比照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2（TKI+化疗 VS.劝慰剂+化疗）OR=1.62，95%CI(0.47,5.57)，P=0.44，试验组患者ALT上升3级的发生率比比照组高，两组比较差异无统计学意义。Meta 分析结果表现为AST升高3级的肝毒性亚组1（TKI VS.劝慰剂）OR=7.21，95%CI(3.03,17.16)，P0.000，试验组患者AST上升3级的发生率比
7、比照组高，两组比较差异有统计学意义。亚组2（TKI+化疗 VS.劝慰剂+化疗）OR=2.91，95%CI(1.81,4.71)，P 0.05P0.05）肝功能损伤情况n21例患者中8例出现以血清转氨酶或胆红素或碱性磷酸酶上升为表现的肝毒性。n肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天）n在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的经验，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。*肝功能指标按常见不良反应事务评价标准肝功能指标按常见不良反应事务评价标准 CTCAE 4.0 CTCAE 4.0 版标准进行评价版标准进行评价肝功能损伤例数分布*发生发生1 1级肝功能损伤的有级肝功能损伤
8、的有4 4例，发生例，发生2 2级肝功能损伤的有级肝功能损伤的有2 2例，发生例，发生3 3级级肝功能损伤的有肝功能损伤的有2 2例例，没有患者发生，没有患者发生4 4级肝功能损伤级肝功能损伤各组间CYP3A5*3基因型GG：CYP3A5*3/*3，突变纯合型GA：CYP3A5*1/*3，突变杂合型AA：CYP3A5*1/*1，野生纯合型CYP3A5*3的基因突变频率为78.57%。关联分析CYP3A5*3突变与克唑替尼肝毒性的发生无显著性关联。03讨 论剂量依靠性细胞毒性服用小剂量克唑替尼平安的人群中占主导地位免疫过敏机制服用小剂量克唑替尼仍旧导致肝毒性的人群中占主导地位克唑替尼的肝毒性机制n 剂量依靠性细胞毒性机制和免疫过敏机制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。具有*3/*3的3例再次发生了肝毒性联用CYP3A4抑制剂对其的影响8例患者发生肝毒性4例服用了CYP3A4抑制剂，减量处理1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性n这是一项回顾性探讨，部分患者在入组时已经停止运用克唑替尼了，所以没有药动学/药效学的探讨。n我们也没有通过肝活检来测定药物在肝脏内的浓度和CYP酶的活性。不足：回顾性探讨nTKI导致肝毒性的后续治疗报道较少，只有少数的回顾性报道或个例报道。这些报道建议削减剂量，更改治疗策略，如与化疗序贯，或转换为另一种TKI。TKI导致肝毒性的后续治疗谢 谢