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1、临临 床床 药药 理理 学学1 1第一章第一章 绪绪 论论2 2药理学药理学临床药理学临床药理学区别3 3药理学药理学基础药理学基础药理学临床药理学临床药理学研究对象实验动物人体药理学的研究首先要进行动物实验，药理学的研究首先要进行动物实验，然后外推其适应症而进行临床药理学研究。然后外推其适应症而进行临床药理学研究。4 4临床药理学研究的必要性临床药理学研究的必要性n药物作用的种属特异性。药物作用的种属特异性。n影响情感、行为等方面的药物对实验动物的影响情感、行为等方面的药物对实验动物的 效应与人的效应存在明显区别。效应与人的效应存在明显区别。n许多因素如疾病、心理行为、社会、环境等许多因素如
2、疾病、心理行为、社会、环境等 均会对药物作用产生影响。均会对药物作用产生影响。n药物的人体试验存在着实验技术、法律法规药物的人体试验存在着实验技术、法律法规 及伦理道德等方面的限制。及伦理道德等方面的限制。5 5第一节第一节 临床药理学发展概况临床药理学发展概况6 6祖国医学史：祖国医学史：“神农尝百草，一日遇七十毒神农尝百草，一日遇七十毒”“君有病饮药臣先尝之君有病饮药臣先尝之”7 7n2020世纪世纪3030年代，提出临床药理学概念。年代，提出临床药理学概念。n19471947年年 美国首次授予临床药理学代表人物美国首次授予临床药理学代表人物 Harry GoldHarry Gold教授为
3、院士。教授为院士。n19541954年年 John HopkinsJohn Hopkins大学建立第一个临床药理大学建立第一个临床药理 实验室，并开始讲授临床药理课程。实验室，并开始讲授临床药理课程。n6060年代初，反应停事件后，整个世界才开始大年代初，反应停事件后，整个世界才开始大 规模研究。规模研究。n我国：始于我国：始于2020世纪世纪6060年代，年代，19801980年建立临床药理年建立临床药理 研究机构，研究机构，19821982年建立临床药理学术机构，年建立临床药理学术机构，19831983 年建立临床药理研究基地。年建立临床药理研究基地。8 8第二节第二节 临床药理学的研究内
4、容临床药理学的研究内容临床药效学临床药效学临床药动学临床药动学毒理学（安全性研究）毒理学（安全性研究）临床试验临床试验药物相互作用药物相互作用9 9一、临床药效学一、临床药效学定义：研究药物对人体定义：研究药物对人体(包括老、幼、正常包括老、幼、正常 人与病人人与病人)生理与生化功能的影响和生理与生化功能的影响和 临床效应，以及药物的作用原理。临床效应，以及药物的作用原理。n简言之，即研究药物对人体的影响。简言之，即研究药物对人体的影响。1010最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度血血 药药 浓浓 度度时时 间间036912151821241111量反应量效曲线量反应量效曲线nEC
5、minnEC50nEmaxn效价效价n效能效能1212药效学研究目的药效学研究目的确定人体的治疗剂量，以便在每个病人确定人体的治疗剂量，以便在每个病人 身上能得到最大的疗效和最少的副作用；身上能得到最大的疗效和最少的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效 之间的关系。之间的关系。1313二、临床药动学二、临床药动学n研究药物在正常人与患者体内的吸收、研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性。分布、代谢和排泄的规律性。n简言之，即研究机体对药物的处理。简言之，即研究机体对药物的处理。n具体包括：健康人体内的药动学参数、具体包括：健康人体内的
6、药动学参数、生物利用度、生物利用度、TDM等等1414生物利用度生物利用度n用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。的常用指标。n药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的药物生物利用度常受药物的剂型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。吸收和肝脏首关效应的影响。n分类：分类：绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂 的曲线下面积之比的曲线下面积之比 相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服相对生物利用度：被
7、试药制剂与其参比制剂口服 后的曲线下面积之比后的曲线下面积之比1515三、毒理学三、毒理学n n定义：在研究药物疗效时应同时观察药物定义：在研究药物疗效时应同时观察药物 可能发生的不良反应。可能发生的不良反应。n n在用药过程中应详细记录受试者的各项主、在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。应分析其发生原因，提出可能的防治措施。1616四、临床试验四、临床试验n评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断试验做出最后判断 n我国我国199
8、9年年5月月1日实施日实施药品审批办法药品审批办法将我国新药的临床试验分为四期将我国新药的临床试验分为四期17171818表表1 1 我国新药临床试验分期和要求我国新药临床试验分期和要求分期分期分期分期内容内容内容内容受试者受试者受试者受试者耐受性试验耐受性试验耐受性试验耐受性试验药动学研究药动学研究药动学研究药动学研究健康志愿者健康志愿者健康志愿者健康志愿者对药物有效性和安全性作出对药物有效性和安全性作出对药物有效性和安全性作出对药物有效性和安全性作出初步评价初步评价初步评价初步评价推荐临床给药剂量推荐临床给药剂量推荐临床给药剂量推荐临床给药剂量病人病人病人病人扩大的多中心试验，进一步扩大的
9、多中心试验，进一步扩大的多中心试验，进一步扩大的多中心试验，进一步评价有效性和安全性评价有效性和安全性评价有效性和安全性评价有效性和安全性病人病人病人病人上市后监测，继续观察疗效上市后监测，继续观察疗效上市后监测，继续观察疗效上市后监测，继续观察疗效和不良反应和不良反应和不良反应和不良反应病人病人病人病人19192020n期临床试验：初步的临床药理学及人体期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；案提供依据；n期临床试验：随机盲法对照临床试验。期临
10、床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；荐临床给药剂量；2121n期临床试验：扩大的多中心临床试验。期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；安全性；n期临床试验：新药上市后监测。在广泛期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见注意罕见不良反应不良反应)。2222五、药物相互作用研究五、药物相互作用研究 n定义：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯定义：指两种或两种以上的药物合并或先后
11、序贯 使用时，所引起的药物作用和效应的变化。使用时，所引起的药物作用和效应的变化。n药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用药物相互作用可以是药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者时间延长或缩短，从而导致有益的治疗作用，或者是产生有害的不良反应。是产生有害的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。遇而产生的不良反应。2323第三节第三节 临床药理学的学科任务临床药理学的学科任务 n n新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价n n市场药物的再评价市场药物的再评价n n药物不良反
12、应监察药物不良反应监察n n承担临床药理教学与培训工作承担临床药理教学与培训工作n n开展临床药理服务开展临床药理服务2424一、新药的临床研究与评价一、新药的临床研究与评价历史发展：历史发展：n20世纪世纪80年代以来，西方发达国家先后制定年代以来，西方发达国家先后制定“药药物临床试验质量管理规范物临床试验质量管理规范”(GCP)n1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议年举行一次国际协调会议(ICH)n 1993年年WHO公布药物临床试验管理规范公布药物临床试验管理规范2525n我国我国1992
13、年开始起草年开始起草GCP，经，经7次修订，次修订，1998年年3月由卫生部批准颁布试行月由卫生部批准颁布试行n1999年国家药品监督管理局组织专家进年国家药品监督管理局组织专家进行修定，同年行修定，同年5月月1日发布实施。日发布实施。2626新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点药品注册管理审评办法药品注册管理审评办法将新药临床试验分为将新药临床试验分为、和和期期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位
14、和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国必须符合中国GCP的要求的要求 注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的 可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。2727二、市场药物的再评价二、市场药物的再评价评价已上市的药品在社会人群中的不良评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药是否符合安全、有效、经济的合理用药原则原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药药物再评价
15、的结果也是遴选国家基本药物、处方药及非处方药物等的重要依据物、处方药及非处方药物等的重要依据2828市场药物的再评价工作分类：市场药物的再评价工作分类：根据上市药物已存在的问题，设计临床根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究研究方案进行对比研究进行流行病学调查研究，对再评价品种进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价的安全有效性进行评价2929三、药物不良反应监察三、药物不良反应监察n定义：合格药品在正常用法用量下出现定义：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应的与用药目的无关或意外的有害反应 n不良反应监测管理办法不良反应监测管理办法303
16、0 近六十年发生的药物毒性的严重事件近六十年发生的药物毒性的严重事件 年代年代 药药 品品 中中 毒毒 事事 件件 19351937 用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡用二硝基酚减肥，引发白内障、骨髓抑制，死亡177人（美）人（美）1937 磺胺醑剂（二甘醇）口服死磺胺醑剂（二甘醇）口服死170人（美）人（美）19371939 用孕激素保胎，治先兆流产，女婴用孕激素保胎，治先兆流产，女婴600多例生殖器多例生殖器官男性化（美）官男性化（美）19541956 有机锡有机锡(Stalinon)制剂治疗疮，死亡制剂治疗疮，死亡100人人(法法)19591961 反应停反应停(Thalidom
17、ide)灾难，畸胎出生灾难，畸胎出生200010000人，（德、西欧）人，（德、西欧）19661972 氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的氯碘喹啉治阿米巴病，出现严重数千例至万余例的亚急性髓鞘亚急性髓鞘视神经病变视神经病变(日本日本)其他其他 甘汞甘汞(应用百年应用百年)，氨基比林，氨基比林(应用应用47年年)发现骨髓抑制阿司匹林发现骨髓抑制阿司匹林(应用应用 39-50)确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现髓抑制。确证可致胃出血，氯酶毒应用多年发现髓抑制。3131药物不良反应监察历史发展：药物不良反应监察历史发展：n20世纪世纪60年代，西方国家发生沙利度胺事件年代，西方国家发生沙利
18、度胺事件n澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。了医药人员自愿报告药物不良反应制度。n全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅收集各成员国的收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信报告，还定期通报药物安全信息。息。n我国自我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验n1997年年10月正式加入该组织，承担起药物安全性监察月正式
19、加入该组织，承担起药物安全性监察的国际义务的国际义务3232四、治疗药物监测（四、治疗药物监测（TDM）nTDM：是近：是近20年在治疗医学领域内崛起的一门年在治疗医学领域内崛起的一门 新的边缘学科新的边缘学科,其目的是通过测定体液（主其目的是通过测定体液（主 要是血液）中要是血液）中药物的浓度药物的浓度,利用利用药代动力学药代动力学 的原理和的原理和计算机手段计算机手段,使使临床给药方案个体临床给药方案个体 化化,以以提高疗效提高疗效,避免或减少毒副反应避免或减少毒副反应,同时同时 为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的 依据。依据。n近年来国外又将其统
20、称为临床药代动力学监测近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（CPM）。）。3333TDM的临床意义的临床意义n n使给药方案个体化使给药方案个体化 n n诊断和处理药物过量中毒诊断和处理药物过量中毒 n n进行临床药代动力学和药效学的研究，进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案探讨新药的给药方案 n n节省患者治疗时间，提高治疗成功率节省患者治疗时间，提高治疗成功率 n n降低治疗费用降低治疗费用 n n避免法律纠纷避免法律纠纷3434n n TDMTDM的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做的开展改变了按常规固定剂量用药的传统做的开展改
21、变了按常规固定剂量用药的传统做法。血药浓度监测有助于实现剂量个体化，并可法。血药浓度监测有助于实现剂量个体化，并可法。血药浓度监测有助于实现剂量个体化，并可法。血药浓度监测有助于实现剂量个体化，并可解释药物常量时无效或中毒的原因。解释药物常量时无效或中毒的原因。解释药物常量时无效或中毒的原因。解释药物常量时无效或中毒的原因。n n多年来，国内外充分肯定多年来，国内外充分肯定多年来，国内外充分肯定多年来，国内外充分肯定TDMTDM对药物治疗的指导对药物治疗的指导对药物治疗的指导对药物治疗的指导与评价作用与评价作用与评价作用与评价作用:例如，通例如，通例如，通例如，通过过过过TDMTDM和个体和个
22、体和个体和个体给药给药给药给药方案，使方案，使方案，使方案，使癫痫发癫痫发癫痫发癫痫发作作作作的控制率从的控制率从的控制率从的控制率从4747：提高到：提高到：提高到：提高到7474。在在在在TDMTDM之前，老年心衰患者使用地高辛之前，老年心衰患者使用地高辛之前，老年心衰患者使用地高辛之前，老年心衰患者使用地高辛时时时时，中，中，中，中毒率达毒率达毒率达毒率达4444，经经经经TDMTDM及及及及给药给药给药给药方案方案方案方案调调调调整后；中毒率整后；中毒率整后；中毒率整后；中毒率控制在控制在控制在控制在5 5以下。以下。以下。以下。3535五、承担临床药理教学与培训工作五、承担临床药理教
23、学与培训工作n我国的临床药理学发展不平衡，队伍还我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。义现代化建设的需要差距甚远。3636六、开展临床药理服务六、开展临床药理服务 n承担新药的临床药理研究任务承担新药的临床药理研究任务 n开展治疗药物监测开展治疗药物监测n协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划n临床药理会诊，指导临床合理用药临床药理会诊，指导临床合理用药3737正确诊断正确诊断理想疗效理想疗效合理方合理方案案3838后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用3939主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！4040致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求4141The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field4242