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1、第第22章章 动脉粥样硬化的临床用药动脉粥样硬化的临床用药（Antiatherosclerotic Drugs）动脉硬化动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬，管是动脉管壁增厚、变硬，管腔缩小的退行性和增生性病变的总称。腔缩小的退行性和增生性病变的总称。动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中常见的类型，为心肌梗是动脉硬化中常见的类型，为心肌梗死和脑梗死的主要病因。死和脑梗死的主要病因。可用于可用于AS治疗的药物主要有扩血管药、治疗的药物主要有扩血管药、调节血脂药、抗血小板药等。调节血脂药、抗血小板药等。以下主要对以下主要对调节血脂药调节血脂药加以介绍。加以介绍。脂蛋
2、白分类脂蛋白分类（根据超速离心及电泳分离而分）（根据超速离心及电泳分离而分）乳糜微粒（乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（中间密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（高密度脂蛋白（HDL）促进动脉硬化因素促进动脉硬化因素 TC、LDL、TG、VLDL、IDL及及apoB HDL、apoA 调血脂药的作用：调血脂药的作用：1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 2HDL、apoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂药物：美伐他汀（药物：美伐他汀（Mevastation）乐伐他汀（乐伐他汀（Lovastatin）塞伐他汀（塞
3、伐他汀（Simvastatin）普伐他汀普伐他汀 (pravastatin)作用机制：作用机制：抑制抑制HMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇LDL受体表达受体表达LDL，IDL入肝入肝apoB-100VLDL合成合成 乐伐他汀乐伐他汀临床应用：临床应用：2080mg/日，日，4周周 TC17-29%，LDL-C2440%TG 29%，HDL-C1013%首选：首选：原发性高胆固醇血症、杂合子原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白型高脂蛋白血症、糖尿病性、肾性高脂血症血症、糖尿病性、肾性高脂血症不良反应不良反应 在某些国家已大量使用，一般耐受良在某些国家已
4、大量使用，一般耐受良好无严重不良反应。好无严重不良反应。胃肠反应胃肠反应 2%肝或肾功能异常肝或肾功能异常，不严重。持续不，不严重。持续不恢复应停药恢复应停药 肌痛、头痛、无力肌痛、头痛、无力 老人适当减量老人适当减量 孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常者禁用孕妇、哺乳妇、肝及肾功能异常者禁用 与氯贝丁酯类、烟酸或环孢素与氯贝丁酯类、烟酸或环孢素A合用，合用，易引起急性肾功能衰竭及易引起急性肾功能衰竭及骨骼肌溶解症骨骼肌溶解症。与吉非罗齐药物的相互作用，可与吉非罗齐药物的相互作用，可能导致横纹肌溶解的危险性增加。能导致横纹肌溶解的危险性增加。胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂药物：考来烯胺（药物：考来烯胺
5、（Colestyramine，消胆胺）消胆胺）考来替泊（考来替泊（Colostipol，降胆宁）降胆宁）药理作用：药理作用：1血浆血浆TC、LDL-C 2血浆血浆HDL临床应用临床应用 用于用于a型高脂血症（型高脂血症（LDL、CE）3806名男性，追踪名男性，追踪7.4年，年，24g/日，日，TC及及LDL-C分别分别13.4%及及20.3%非致死性心非致死性心肌梗塞肌梗塞19%结论：结论：TC1%，冠心病危险冠心病危险2%不良反应不良反应1恶心、腹胀、便秘（恶心、腹胀、便秘（2周后大都周后大都 消失）消失）2脂溶性脂溶性Vit缺乏（长期用）缺乏（长期用）3妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地妨碍噻嗪
6、类、香豆素类、洋地 黄类吸收（用前黄类吸收（用前1h或或4h服）服）作作用用机机制制烟酸（烟酸（Nicotinic Acid）药理作用：药理作用：1主要主要血浆甘油三酯：血浆甘油三酯：2050%（1-4天）天）2长期用药也长期用药也胆固醇：胆固醇：57天天 机制：机制：1甘油三酯酶活性甘油三酯酶活性脂肪组织分解脂肪组织分解血游血游 离脂肪酸离脂肪酸肝合成甘油三酯肝合成甘油三酯 2胆固醇从肠道排出胆固醇从肠道排出 3细胞细胞cAMP抑血小板聚集、舒张血管抑血小板聚集、舒张血管 HDL-C临床应用临床应用、型高脂血症型高脂血症长期应用能长期应用能冠心病发作、冠心病发作、死亡率死亡率不良反应不良反应
7、皮肤潮红、瘙痒等皮肤潮红、瘙痒等:由由PGs介导，介导，Aspirin可可胃肠症状胃肠症状大剂量：血糖大剂量：血糖、尿酸、尿酸、肝功能异常、肝功能异常苯氧酸类苯氧酸类 药物：药物：氯贝特（氯贝特（Chlofibrate，安妥明）安妥明）吉非贝齐（吉非贝齐（Gemfibrozil）苯扎贝特（苯扎贝特（Bezafibrate）非诺贝特（非诺贝特（Fenofibrate）环丙贝特（环丙贝特（Ciprofibrate）药理作用药理作用1血浆血浆VLDL与与TG：TG50-55%，VLDL相应相应（用药（用药3-4周）周）2轻度轻度TC及及LDL：LDC 10%3HDL：15-20%4抗血小板聚集、抗凝
8、血、抗血小板聚集、抗凝血、血浆粘血浆粘 度、度、纤溶酶活性纤溶酶活性机制机制1脂蛋白脂酶活性，促进脂蛋白脂酶活性，促进TG分解分解2肝合成与分泌肝合成与分泌VLDL3HDL 临床应用临床应用a、型（型（TG、VLDL、IDL为为主）主）有报道有报道12周周TG、TC及及HDL-C分别为分别为53%、19.4%、26.8%不良反应不良反应较轻较轻胃肠反应胃肠反应偶见皮疹、脱发、视物模糊、血象异常偶见皮疹、脱发、视物模糊、血象异常抗氧化剂抗氧化剂 血管内皮损伤血管内皮损伤 氧自由基氧自由基 促促A粥样硬化粥样硬化 对对LDL进行氧化修饰进行氧化修饰 抗氧化剂：抗氧化剂：VitC、VitC、普罗布考
9、普罗布考 普罗布考普罗布考（Probucol，丙丁酚）丙丁酚）药理作用药理作用1 1 血脂、血脂、血脂、血脂、TC25%TC25%、LDL-C10LDL-C1015%15%、HDL-HDL-C30%C30%2 2抗抗抗抗A A粥样硬化作用：粥样硬化作用：粥样硬化作用：粥样硬化作用：A.A.阻滞阻滞阻滞阻滞A A粥样硬化：粥样硬化：粥样硬化：粥样硬化：先天性高脂血症兔实验：先天性高脂血症兔实验：先天性高脂血症兔实验：先天性高脂血症兔实验：主主主主AAAA粥样硬化复盖率：用药粥样硬化复盖率：用药粥样硬化复盖率：用药粥样硬化复盖率：用药23.023.0，对照，对照，对照，对照87.787.7B B促
10、促促促A A粥样硬化消退：粥样硬化消退：粥样硬化消退：粥样硬化消退：从从从从8 8月龄开始用药，经月龄开始用药，经月龄开始用药，经月龄开始用药，经6 6个月后处死个月后处死个月后处死个月后处死 用药用药用药用药38.138.1，对照，对照，对照，对照82.782.7临床应用临床应用 杂合子及纯合子家族性高胆固醇血杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症、非家族高胆固醇血症、及糖尿病、症、非家族高胆固醇血症、及糖尿病、肾病所致高胆固醇血症肾病所致高胆固醇血症 有报告称：促有报告称：促A粥样硬化消退，使粥样硬化消退，使冠心病发病率冠心病发病率普罗布普罗布考与脂考与脂蛋白结蛋白结合，合，阻滞细阻滞细胞对胞对
11、LDL的的氧化修氧化修饰饰不良反应不良反应 胃肠反应：胃肠反应：10%偶见嗜酸球偶见嗜酸球、感觉异常、血管神经性、感觉异常、血管神经性 水肿水肿 偶见偶见EKG QT延长、对心肌损伤、心室延长、对心肌损伤、心室 自律性自律性者禁用。不宜与能延长者禁用。不宜与能延长QT的的 洋地黄、奎尼丁、索他洛尔、红霉素等洋地黄、奎尼丁、索他洛尔、红霉素等 合用。合用。多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类也称也称不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸（PUFAs），），有有2个或个或2个以上个以上不饱和键结构的脂肪酸，根据第一个不饱和键位不饱和键结构的脂肪酸，根据第一个不饱和键位置不同，可分置不同，可分n-6、n-3二大类。二大类。n
12、-6类：类：亚油酸、亚油酸、-亚麻油酸（含亚麻油酸（含18个个C原子）原子）存在于：存在于：玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油玉米油、葵花子油、红花油、亚麻子油等植物油等植物油成药：成药：脉通、益寿宁、月见草油脉通、益寿宁、月见草油疗效：疗效：可疑可疑n-3类药物：药物：二十碳五烯酸（二十碳五烯酸（EPA）、）、二十二二十二碳六烯酸（碳六烯酸（DHA）（存在于：存在于：海藻、海鱼、贝壳类）海藻、海鱼、贝壳类）药理作用：药理作用：抗抗A粥样硬化粥样硬化1调血脂：调血脂：血浆血浆VLDL-TG 42-52%TG 2028%2血浆血浆HDL-C 910%，HDL-Z 3234%3见下图见下图4舒张血
13、管：舒张血管：EPA转化为转化为PGI3所致所致 内皮细胞舒张因子舒张冠内皮细胞舒张因子舒张冠A的作用的作用临床应用临床应用 n-3PVFAs（包括鱼油及纯包括鱼油及纯EPA、DHA）作为防治心血管药物受到普遍重作为防治心血管药物受到普遍重视与接受。患者有视与接受。患者有TG、高血压与糖尿高血压与糖尿病更适宜。病更适宜。不良反应不良反应 少少 可能出血时间可能出血时间 可能引起可能引起VitA、D中毒中毒保护动脉内皮药保护动脉内皮药保护动脉内皮对防止动脉粥样硬化有重要保护动脉内皮对防止动脉粥样硬化有重要意义意义硫酸多糖硫酸多糖（Polysaccharide Sulfate）药物：药物：肝素（肝
14、素（Heparin）、）、硫酸软骨素硫酸软骨素A（Chondroitin Sulfate A）、）、硫本葡聚糖（右旋糖酐）等硫本葡聚糖（右旋糖酐）等作用：作用：籍其带大量阴电荷结合于血管内皮表籍其带大量阴电荷结合于血管内皮表面，防止面，防止WBC、血小板以及有害因子粘血小板以及有害因子粘附，并能抑制平滑肌细胞增生。附，并能抑制平滑肌细胞增生。高脂蛋白血症的合并用药高脂蛋白血症的合并用药 需要合并用药的指征：需要合并用药的指征：1、使用胆汁酸结合树脂治疗高胆固醇血症过程、使用胆汁酸结合树脂治疗高胆固醇血症过程中，中，VLDL显著升高；显著升高；2、LDL和和VLDL同时升高；同时升高；3、同一种药物治疗不能使、同一种药物治疗不能使LDL和和VLDL降至降至正常；正常；4、Lp（a）升高和其他高脂血症同时存在时。）升高和其他高脂血症同时存在时。药物的合用方式：药物的合用方式：1、吉非贝齐合并胆汁酸结合树脂；、吉非贝齐合并胆汁酸结合树脂；2、HMG-CoA还原酶抑制剂合并胆汁酸结合还原酶抑制剂合并胆汁酸结合树脂；树脂；3、烟酸合并胆汁酸结合树脂；、烟酸合并胆汁酸结合树脂；4、烟酸合并、烟酸合并HMG-CoA还原酶抑制剂；还原酶抑制剂；5、树脂、烟酸和还原酶抑制剂三者合并；、树脂、烟酸和还原酶抑制剂三者合并；谢谢！谢谢！