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1、化疗药物常见化疗药物常见(chn jin)(chn jin)不良反应及不良反应及应对应对第一页，共四十八页。什么(shn me)叫化疗化学药物治疗：是一种利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制(yzh)肿瘤细胞生长繁殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式。化疗药物：针对增殖活跃的细胞；人体内有哪些增殖活跃的细胞？2第二页，共四十八页。化疗药物的作用化疗药物的作用(zuyng)(zuyng)特点特点在杀死肿瘤细胞的同时：损伤机体(jt)代谢旺盛的器官组织 损害解毒排泄器官 有些药物选择性的损伤某一特定的组织或器官3第三页，共四十八页。化疗化疗(hu lio)(hu lio)常见不良反应常见不良反应消化系统：
2、恶心呕吐、腹泻、肝功能损害(snhi)；血液系统：骨髓抑制；心血管系统：心脏毒性、静脉炎；泌尿系统：肾功能损害、膀胱炎；神经系统毒性：肠麻痹、四肢末端麻木；其他：粘膜炎、过敏、脱发等4第四页，共四十八页。癌症癌症(i zhn)患者对化疗的担忧：患者对化疗的担忧：患者担忧患者担忧(dnyu)(dnyu)程度程度不能正确的认识化疗的有益性不能正确的认识化疗的有益性不能正确的认识化疗的有益性不能正确的认识化疗的有益性害怕和担心害怕和担心害怕和担心害怕和担心(dn xn)(dn xn)身体不能耐受化疗身体不能耐受化疗身体不能耐受化疗身体不能耐受化疗的毒副作用的毒副作用的毒副作用的毒副作用10%20%1
3、0%20%需要化疗的患者拒绝需要化疗的患者拒绝症状症状严重程度（评分）严重程度（评分）呕吐呕吐1 1（168168）恶心恶心2 2（156156）脱发脱发3 3（108108）顾虑将要进行的化疗顾虑将要进行的化疗4 4（9696）在门诊接受治疗在门诊接受治疗5 5（5454）不得不接受注射不得不接受注射6 6（5353）呼吸短促呼吸短促7 7（4949）持续疲劳持续疲劳8 8（4747）失眠失眠9 9（4040）影响家庭影响家庭/伴侣伴侣1010（3939）影响工作影响工作/家务家务1111（3434）焦虑焦虑/紧张紧张1212（2929）抑郁抑郁1313（2626）体重下降体重下降1313（
4、2626）5第五页，共四十八页。呕吐严重影响患者生活质量(zhling)和治疗依从性6第六页，共四十八页。化疗导致的恶心化疗导致的恶心(xn)(xn)(xn)(xn)呕吐分为三类：呕吐分为三类：急性急性 延迟性延迟性 预期性预期性7第七页，共四十八页。化疗药物(yow)(yow)致吐风险分个风险等级8第八页，共四十八页。CINV的其它(qt)(qt)高危险因素年龄年龄 50 男性男性少量饮酒史（少量饮酒史（History of light alcohol useHistory of light alcohol use）既往使用化疗药物出现过呕吐既往使用化疗药物出现过呕吐 其他危险因素其他危险因
5、素(yn s)(yn s)精神病史精神病史 妊娠反应：恶心呕吐妊娠反应：恶心呕吐焦虑史焦虑史ASHP.Am J Health Syst Pharm.1999:56:729-764;Balfour and Goa.Drugs.1997:54:273-298.9第九页，共四十八页。CINV相关(xinggun)(xinggun)神经递质分类*Gamma-aminobutyric acid.Diemunsch P,Grlot L Drugs 2000;60:533546.Grunberg SM,Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796.Hornby PJ A
6、m J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055G1060.乙酰胆碱乙酰胆碱组胺组胺内啡肽类内啡肽类P P物质物质氨基丁酸氨基丁酸呕吐反射呕吐反射10第十页，共四十八页。不同(b tn)(b tn)阶段CINV与不同(b tn)(b tn)神经递质相关11第十一页，共四十八页。止吐药物分类(fn li)(fn li)5-羟色胺拮抗剂NK1 R拮抗剂多巴胺拮抗剂吩噻嗪类(异丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮类(氟哌啶醇)甲氧氯普胺皮质激素苯二氮卓类(劳拉西泮)：皮质机制大麻酚类(屈大麻酚,大麻隆)抗阻胺药：止吐和对抗(dukng)多巴胺受体拮抗剂的张
7、力障碍作用草药：姜、薄荷12第十二页，共四十八页。止吐药物的发展(fzhn)(fzhn)历史13第十三页，共四十八页。5-HT3受体拮抗剂的研发(yn f)成功:止吐革命性进步 分代分代英文名英文名通用中文名通用中文名（商品名）（商品名）研发与上市公司研发与上市公司首次上市首次上市时间时间上市国家上市国家国内国内上市时间上市时间第一代第一代短效短效5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂Ondansetron昂丹司琼昂丹司琼(枢复宁枢复宁)葛兰素史克葛兰素史克1991英美英美1995Granisetron格拉司琼格拉司琼(凯特瑞凯特瑞)罗氏罗氏1994美国美国1996Tropisetron托烷司琼托烷司
8、琼 (呕必停呕必停)诺华诺华1992瑞士瑞士1997Azasetron阿扎司琼阿扎司琼(苏罗同苏罗同)日本吉富制药日本吉富制药1995日本日本1998Ramosetron雷莫司琼雷莫司琼(奈西雅奈西雅)日本山之内日本山之内1996日本日本2003Dolasetron多拉司琼多拉司琼法国法国sanofi-aventis公司公司1997澳大利亚、澳大利亚、美国美国无无第二代第二代长效长效5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂Palonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼瑞士瑞士Helsinn Healthcare2003美国美国200814第十四页，共四十八页。第一代5-HT3RA与第二代比较(bjio)第
9、二代相当或优于第一代呕吐全程控制第二代优于第一代急性呕吐延迟性呕吐恶心程度15第十五页，共四十八页。CINV治疗治疗(zhlio)(zhlio)策略的发展策略的发展Monotherapy(a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist)more16第十六页，共四十八页。17第十七页，共四十八页。1820152015年年第十八页，共四十八页。NK1受体拮抗剂高度致吐风险高度致吐风险(f(f ngxingxin)n)化疗的药物预防化疗的药
10、物预防5-HT3 R拮抗剂地 塞米 松劳 拉西 泮 第1天 第2天 第3天 第4天19第十九页，共四十八页。预期性呕吐预期性呕吐(u t)u t)的预防的预防p最有效的治疗方法是在每个抗肿瘤治疗周期中使用最佳(zu ji)止吐方案来阻止它的发生；p行为疗法：催眠和诱导联想；p系统脱敏法；p抗焦虑药劳拉西半和阿普唑仑常与止吐药联合应用。20第二十页，共四十八页。止吐药物不良反应处理止吐药物不良反应处理(ch(chl l)最常见为便秘，便秘会加重呕心呕吐，重在预防(yfng)及处理及时21第二十一页，共四十八页。小小 结结pCINV的发生影响患者的生存期及生活质量p预防(yfng)重于治疗p联合规
11、范用药优于单药p个体化用药是获得疗效的保证22第二十二页，共四十八页。血液系统毒性血液系统毒性(d xn)(d xn)：骨髓抑制：骨髓抑制常见的毒性反应，约占90%临床表现白细胞减少(jinsho)(最为常见)多在用药后第2天开始，7-10天降至最低血小板减少贫血低危药物低危药物高危药物高危药物VCR、博来霉素、博来霉素、DDP 紫杉醇、紫杉醇、CBP、米托蒽醌、米托蒽醌、IFO、长春地辛、替尼泊苷、氮芥类长春地辛、替尼泊苷、氮芥类严重感染和出血肿瘤学周彩存等主编(zhbin).同济大学出版社 2010年1月第一版.23第二十三页，共四十八页。骨髓(su)抑制较明显的药物有：多烯紫杉醇、长春瑞
12、滨、伊立替康、丝裂霉素、亚硝脲类、白消安、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、顺铂、氟尿嘧啶、博来霉素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氟达拉宾等。血液系统血液系统血液系统血液系统(xtng)(xtng)(xtng)(xtng)毒性毒性毒性毒性第二十四页，共四十八页。血液成分(chng fn)的半衰期：RBC（weeks）、PLT（days）、WBC（hours）慢、少 快、多分级：CTC-AE 4.0版250度度I度度II度度III度度IV度度血红蛋白血红蛋白(g/L)11095-10980-9465-7965白细胞白细胞(109/L)4
13、.03.0-3.92.0-2.91.0-1.91.0粒细胞粒细胞(109/L)2.01.5-1.91.0-1.40.5-0.90.5血小板血小板(109/L)10075-9950-7425-4925出血出血无无瘀点瘀点轻度失血轻度失血明显失血明显失血严重失血严重失血第二十五页，共四十八页。骨髓抑制骨髓抑制(yzh)：中性粒细胞减少：中性粒细胞减少中性粒细胞减少引起(ynq)白细胞减少症(白细胞计数4000/mL)1同时存在免疫功能抑制2中性粒细胞减少性发热1严重的并发症诊断：中性粒细胞减少伴发热，排除癌性发热可并发重度感染，甚至死亡常见并发感染：肺炎、败血症、腹膜炎死亡率：4%-21%粒细胞缺
14、乏症500-1000/mL粒细胞减少症1800-2000/mL1肺癌(fi i)诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.2肿瘤规范化诊疗指南于世英主编.华中科技大学出版社 2009年7月第一版26第二十六页，共四十八页。中性粒细胞减少中性粒细胞减少(jinsho)的处理方法的处理方法口服(kuf)升白药为主如利血生、鲨肝醇等白细胞计数 109/L 3.0109/L 1.0109/L3.0109/L-4.0109/L皮下注射粒细胞、巨噬细胞集落刺激(cj)因子使用升白药外，可给予成分输血，如白细胞肿瘤规范化诊疗指南于世英主编.华中科技大学出版社 2009年7月第一版27第二十
15、七页，共四十八页。发热发热(f r)性中性粒细胞减少的治疗性中性粒细胞减少的治疗CSF(G-CSF和GM-CSF)的使用规则初次化疗者原则上不预防性应用CSF，出现概率超过40%可考虑初次化疗中出现发热性中性粒细胞减少并延迟化疗进行，下周期化疗时可预防性使用CSF建议化疗后1-3天内（通常为48小时后）开始给予G-CSF剂量5ug/kg，皮下注射，至中性粒细胞恢复/接近正常水平不推荐常规使用CFS来提高化疗药物剂量针对病原体治疗(zhlio)临床指南建议，白细胞减少性发热患者开始发热时，使用广谱抗菌药物肿瘤规范化诊疗(zhnlio)指南于世英主编.华中科技大学出版社 2009年7月第一版28第
16、二十八页，共四十八页。发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少(jinsho)的治疗的治疗CSF(G-CSF和GM-CSF)的使用规则初次化疗者原则上不预防性应用CSF，出现概率超过(chogu)40%可考虑初次化疗中出现发热性中性粒细胞减少并延迟化疗进行，下周期化疗时可预防性使用CSF建议化疗后1-3天内（通常为48小时后）开始给予G-CSF剂量5ug/kg，皮下注射，至中性粒细胞恢复/接近正常水平不推荐常规使用CFS来提高化疗药物剂量针对病原体治疗 临床指南建议，白细胞减少性发热患者开始发热时，使用广谱抗菌药物肿瘤规范化诊疗(zhnlio)指南于世英主编.华中科技大学出版社 2009年7月
17、第一版29第二十九页，共四十八页。骨髓抑制骨髓抑制(yzh)：血小板减少：血小板减少血小板减少为剂量限制性毒性(d xn)的药物主要有：卡铂、洛铂、吉西他滨、亚硝脲类等丝裂霉素反复应用时常可至慢性血小板减少。肺癌(fi i)诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.30第三十页，共四十八页。骨髓骨髓(su)抑制：血小板减少抑制：血小板减少导致自发性出血外周血小板计数50109/L，引起皮肤或黏膜(ninm)出血外周血小板计数20109/L，有自发性出血可能治疗方法：血小板成分输血细胞因子IL-11：多效造血因子，诱导早期祖细胞分化TPO：调节巨核细胞，分裂形成有功能的血小板肺
18、癌(fi i)诊断治疗学石远凯主编.人民卫生出版社 2008年7月第一版.31第三十一页，共四十八页。骨髓抑制骨髓抑制(yzh)：贫血：贫血贫血(pnxu)的治疗促红细胞生成素(EPO)输血(sh xu)lEPO：减少输血，改善患者生活质量 Hb10g/dL，且有症状，EPO治疗l指征：Hb8.5g/dL，且有气促、低血压症状l种类浓缩红细胞全血肿瘤规范化诊疗指南于世英主编.华中科技大学出版社 2009年7月第一版32第三十二页，共四十八页。心脏心脏(xnzng)(xnzng)毒性毒性药物(yow)：蒽环类、CTX、IFO、BLM、TXT、5-FU 心脏毒性表现：S-T段下移、QRS波下降，V
19、EF下降、各种心律失常、心肌病、心包炎等监测心电图及心脏超声：LVEF50%或较基线时15%时停药34第三十四页，共四十八页。蒽环类药物蒽环类药物蒽环类药物蒽环类药物(yow)(yow)(yow)(yow)的最大累积剂量的最大累积剂量的最大累积剂量的最大累积剂量Barry E,Alvarez JA,Scully RE,et al.Anthracycline-induced cardiotoxicity:course,pathophysiology,prevention and managementJ.Pharmacother.2007,8:1039-1058.蒽环类药物推荐最大累积剂量阿霉素（
20、ADM）550 mg/m2（放射或合并用药，350-400 mg/m2）表阿霉素（EPI）900-1000 mg/m2（用过ADM，800 mg/m2）柔红霉素（DNR）600 mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）93 mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM 800mg）米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用过ADM等药物，120 mg/m2）第三十五页，共四十八页。减少蒽环类药物减少蒽环类药物减少蒽环类药物减少蒽环类药物(yow)(yow)(yow)(yow)心脏毒性的策略心脏毒性的策略心脏毒性的策略心脏毒性的策略 第三十六页，共四十八页。肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)
21、毒性毒性损伤机制：肝细胞直接损伤坏死（大多数化疗药）肝纤维化（MTX）肝静脉闭塞(bs)（5-Fu、大剂量化疗、移植）临床表现：乏力恶心厌食血清酶学的改变B超或CT：肝颗粒增粗、脂肪变、肝硬化严重者：肝大、腹痛、肝硬化、腹水、肝性脑病等37第三十七页，共四十八页。肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)毒性毒性与其他原因引起的肝损伤(snshng)相区别肿瘤直接的影响（肝转移、门脉癌栓）既往肝病（肝炎、肝硬化）全身状况（营养不良、恶病质、贫血、发热、感染等）抗肿瘤药物的调整（一般认为）2倍正常值：正常使用5倍正常值：停用之间：减量使用38第三十八页，共四十八页。肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)
22、毒性毒性保肝药物的使用传统药物：WitC、肝泰乐还原型谷胱甘肽异甘草酸镁复方甘草酸苷多烯磷脂酰胆碱(dn jin)复合辅酶糖皮质激素 等等39第三十九页，共四十八页。肾脏肾脏(shnzng)(shnzng)毒性毒性损伤机制：直接损伤肾小球及肾小管细胞肿瘤(zhngli)溶解综合征尿酸性肾病综合征临床表现：乏力恶心厌食、少尿无尿、血尿蛋白尿尿素氮肌酐异常高血钾、高尿酸、高磷酸、低钙血症B超或CT：肾积水、尿路闭塞严重者：肾病综合征、尿毒症40第四十页，共四十八页。肾脏肾脏(shnzng)(shnzng)毒性毒性引起(ynq)肾毒性的药物：DDP、MMC、CTX、IFO、MTX、VCR等对策：当D
23、DP 60mg/Day时水化25003000ml/Day利尿：应用HD-DDP前后6小时 尿量150200ml/h 以后23天尿量100ml/h细胞保护剂：氨磷汀、硫代硫酸钠等IFO、CTX 美司钠41第四十一页，共四十八页。神经神经(shnjng)(shnjng)毒性毒性引起神经毒性的药物：MTX：鞘内注射(zhsh)脑脊髓膜炎、脊髓病5-Fu：小脑损伤VCR：末梢神经损伤，VLB、VDS、NVBDDP：听力障碍、腱反射低下OXA：外周感觉减退或异常PTX：175mg/m2开始出现、250mg/m2 70%DTX：累积剂量 400mg/m2，严重神经毒性42第四十二页，共四十八页。神经神经(
24、shnjng)(shnjng)毒性毒性对策：对策：促进排泄促进排泄：水化、利尿注意用药剂量，严格控制累积剂量药物保护药物保护(boh)(boh)：B族Wit、还原性谷胱甘肽 氨磷汀 钙-镁离子43第四十三页，共四十八页。粘膜炎粘膜炎抗代谢(dixi)类药物：MTX、5-Fu多见给药后210天出现化疗药直接损伤、WBC感染引起WHO分级：-红斑；-孤立溃疡；-融合溃疡；-出血性溃疡44第四十四页，共四十八页。粘膜炎防治粘膜炎防治(fngzh)(fngzh)减少至粘膜的化疗药量：冷却 50%；别嘌醇漱口2/3调整上皮细胞的增殖(zngzh)：G-CSF、WinE 重组人表皮生长因子（金因肽）减轻症
25、状：冷却、利多卡因/地卡因止痛 呋喃西林液漱口抗感染45第四十五页，共四十八页。其他其他(qt)(qt)毒性毒性肺毒性：CTX、IFO、BLM、CPT-11内分泌毒性：激素水平下降；生殖毒性：精子、卵子冻存，生育过敏反应：紫杉类、靶向药物(yow)皮肤毒性、脱发；46第四十六页，共四十八页。谢谢谢谢(xi xie)(xi xie)聆听聆听47第四十七页，共四十八页。内容(nirng)总结化疗药物常见不良反应及应对。化疗药物致吐风险(fngxin)分个风险(fngxin)等级。Dual Therapy(plus dexamethasone)。肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.。肿瘤学周彩存等主编.同济大学出版社 2010年1月第一版.。引起白细胞减少症(白细胞计数4000/mL)1。诊断：中性粒细胞减少伴发热，排除癌性发热。血小板减少可使用白细胞介素-II或输注血小板。47第四十八页，共四十八页。