《毒作用机理》PPT课件.ppt

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1、外源化学物的毒外源化学物的毒作用机理作用机理毒物如何进入机体、如何与靶分子发生毒物如何进入机体、如何与靶分子发生作用、如何产生其有害结果及机体的反应作用、如何产生其有害结果及机体的反应 从整体水平、器官水平、细胞水平和分子从整体水平、器官水平、细胞水平和分子水平不同层次解释和阐明毒作用机制水平不同层次解释和阐明毒作用机制毒作用机理的判定标准毒作用机理的判定标准 能说明毒作用的启动能说明毒作用的启动 能说明多种毒物的中毒能说明多种毒物的中毒 能依次说明随后发生的病理生理过程能依次说明随后发生的病理生理过程基本思路基本思路毒作用机理可从整体直至分子水平毒作用机理可从整体直至分子水平 从不同层次上加

2、以阐明从不同层次上加以阐明从整体水平从整体水平缺氧缺氧(如如CO与血红素之间结合，或由于呼吸与血红素之间结合，或由于呼吸 或循环衰竭而引起缺氧或循环衰竭而引起缺氧)呼吸衰竭呼吸衰竭(如有机磷农药或神经毒剂如有机磷农药或神经毒剂呼吸肌麻痹呼吸肌麻痹)中枢神经系统紊乱中枢神经系统紊乱(如有机磷农药如有机磷农药乙酰胆碱乙酰胆碱)高或低血糖高或低血糖(如肼如肼血糖血糖，氯乙醇，氯乙醇血糖血糖)机体敏感性增高机体敏感性增高(氟代烷类氟代烷类心肌对内源性儿心肌对内源性儿 茶酚胺类茶酚胺类敏感性大大增高，甚至突然死亡敏感性大大增高，甚至突然死亡)改变机体免疫状态改变机体免疫状态从器官水平上解释毒作用机理从器

3、官水平上解释毒作用机理1.分布与蓄积分布与蓄积(如汞蒸气能透过血脑屏障而分布如汞蒸气能透过血脑屏障而分布于脑组织，而汞盐则不能；百草枯无论经何途于脑组织，而汞盐则不能；百草枯无论经何途径均蓄积在肺径均蓄积在肺)2.生物转化生物转化(甲醇甲醇甲醛、甲酸甲醛、甲酸CO2+H2O,眼缺眼缺乏降解酶，故特别敏感乏降解酶，故特别敏感)3.器官敏感性器官敏感性(如大鼠如大鼠Zymbal腺，小鼠眼眶后副腺，小鼠眼眶后副泪腺等对多种化学致癌物特别敏感泪腺等对多种化学致癌物特别敏感)4.其他因素其他因素(见见MNNU)2-萘胺萘胺肝肝2-氨基氨基-1-萘酚萘酚葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸葡糖苷酸葡糖苷酸肾肾膀胱膀胱2-

4、葡糖苷酸酶葡糖苷酸酶2-氨基氨基-1-萘酚萘酚吸附于膀胱粘膜吸附于膀胱粘膜 膀胱癌膀胱癌2-萘胺的致癌机制萘胺的致癌机制葡糖苷酸葡糖苷酸N-甲基甲基-N-亚硝基脲亚硝基脲(MNU)的致癌性的致癌性大鼠致癌大鼠致癌 部位部位脑脑肾肾肝肝切除修复酶切除修复酶发生率发生率从细胞水平上解释毒作用机理从细胞水平上解释毒作用机理 1.细胞内酶系或某些发现组分存在差异细胞内酶系或某些发现组分存在差异磷磷CV铁铁烯丙基甲酸醚烯丙基甲酸醚铍铍CCl4氟氟氟氟烷烷烷烷溴溴溴溴苯苯苯苯NgaioneCHCl3醋氨酚醋氨酚CCl4引起肝引起肝小叶不小叶不同区域同区域坏死的坏死的化学物化学物2.细胞间间隙连接通讯抑制细

5、胞间间隙连接通讯抑制 外源化学物对细胞间隙连接的影响，外源化学物对细胞间隙连接的影响，按其作用方式可分为：按其作用方式可分为：与受体结合与受体结合,并直接激活蛋白激酶并直接激活蛋白激酶C 不需与受体结合不需与受体结合,而是通过细胞游离而是通过细胞游离Ca离子浓度升高激活蛋白激酶离子浓度升高激活蛋白激酶C从分子水平上解释毒作用机理从分子水平上解释毒作用机理 1.为解释不同毒物的中毒机理提供某些共为解释不同毒物的中毒机理提供某些共2.同的规律同的规律2.可解释毒物的启动作用而其他水平仅解可解释毒物的启动作用而其他水平仅解 释了现象释了现象3.可为研究解毒药提供依据可为研究解毒药提供依据优点：优点：

6、从分子水平上解释毒作用机理从分子水平上解释毒作用机理 共价结合共价结合自由基与脂质自由基与脂质 过氧化过氧化细胞内钙稳态细胞内钙稳态基因表达失调基因表达失调转录失调信号转录失调信号转导失调转导失调信息产生失调信息产生失调修复修复失调失调靶分子功能异常靶分子功能异常靶分子破坏靶分子破坏新抗原形成新抗原形成疾病疾病状态状态毒物毒物处处置置毒毒作作用用化学物引起毒作用的三种途径化学物引起毒作用的三种途径生物环境生物环境的改变的改变与靶分子与靶分子相互作用相互作用功能紊乱功能紊乱损伤损伤修复失调修复失调(1 1)化学物不与靶分子发化学物不与靶分子发化学物不与靶分子发化学物不与靶分子发生作用而直接作用于

7、接触生作用而直接作用于接触生作用而直接作用于接触生作用而直接作用于接触的部位，如某些物质沉积的部位，如某些物质沉积的部位，如某些物质沉积的部位，如某些物质沉积于肾小管；于肾小管；于肾小管；于肾小管；(2 2)毒物与靶分子发生作毒物与靶分子发生作毒物与靶分子发生作毒物与靶分子发生作用造成细胞功能障碍或损用造成细胞功能障碍或损用造成细胞功能障碍或损用造成细胞功能障碍或损伤伤伤伤,如河豚毒素进入机体如河豚毒素进入机体如河豚毒素进入机体如河豚毒素进入机体后阻断运动神经元的钠离后阻断运动神经元的钠离后阻断运动神经元的钠离后阻断运动神经元的钠离子通道子通道子通道子通道,导致骨骼肌麻痹导致骨骼肌麻痹导致骨骼

8、肌麻痹导致骨骼肌麻痹;(3 3)毒物造成细胞损伤后毒物造成细胞损伤后毒物造成细胞损伤后毒物造成细胞损伤后,机体出现异常修复机体出现异常修复机体出现异常修复机体出现异常修复(包括包括包括包括分子水平、细胞水平和组分子水平、细胞水平和组分子水平、细胞水平和组分子水平、细胞水平和组织水平的修复织水平的修复织水平的修复织水平的修复)。从暴露从暴露部位到部位到作用靶作用靶暴露部位暴露部位皮肤、胃肠道、呼吸道、皮肤、胃肠道、呼吸道、注射注射/受伤部位、胎盘受伤部位、胎盘毒毒物物向靶器官分布向靶器官分布吸收吸收重吸收重吸收中毒中毒进入体循环前的排出进入体循环前的排出延迟向靶器官分布延迟向靶器官分布排泄排泄解

9、毒解毒靶分子靶分子（蛋白质、脂质、核酸、大（蛋白质、脂质、核酸、大分子复合物）分子复合物）靶部位靶部位终毒物终毒物毒物处毒物处置过程置过程是产生是产生毒性的毒性的第一步第一步输输送送到到作作用用部部位位外源化学物在体内的转运外源化学物在体内的转运1.1.毛细血管内皮层间隙的转运毛细血管内皮层间隙的转运 如肝窦状小管和如肝窦状小管和肾毛细管的内皮层细胞具有较大的毛细管内皮层肾毛细管的内皮层细胞具有较大的毛细管内皮层间隙间隙(直径约直径约5050100nm),100nm),能使与蛋白结合的外源能使与蛋白结合的外源化学物透过，可加剧化学物在肝肾的积累。化学物透过，可加剧化学物在肝肾的积累。2.2.某

10、些特殊的膜转运机制某些特殊的膜转运机制 如钙离子通道能使铅如钙离子通道能使铅和钡进入可兴奋细胞，百草枯进入肺细胞和钡进入可兴奋细胞，百草枯进入肺细胞作用部位的运输过程作用部位的运输过程接触部位接触部位加速毒物转运的机制加速毒物转运的机制减缓毒物转运的机制减缓毒物转运的机制1.与血浆蛋白的结合率与血浆蛋白的结合率2.特殊的屏障作用特殊的屏障作用3.转运到储存部位转运到储存部位4.与细胞内的结合蛋白连接与细胞内的结合蛋白连接(指与非靶大分子结合指与非靶大分子结合)5.排出细胞排出细胞 含含ATP膜转运蛋白膜转运蛋白(P糖蛋白糖蛋白)大脑毛大脑毛细血管内皮细胞、卵母细胞等能排出某些化学物细血管内皮细

11、胞、卵母细胞等能排出某些化学物3.3.细胞内的可逆性结合细胞内的可逆性结合 指有机和无机阳离子、多指有机和无机阳离子、多环芳烃等，通过与细胞内一种阴离子芳香族多聚体环芳烃等，通过与细胞内一种阴离子芳香族多聚体黑色素结合而沉积在含黑色素的细胞内。与黑色黑色素结合而沉积在含黑色素的细胞内。与黑色素结合的毒物解离后能直接对肾脏产生毒性，如氯素结合的毒物解离后能直接对肾脏产生毒性，如氯丙嗪和氯喹对皮肤产生的损伤即是此种机制。解离丙嗪和氯喹对皮肤产生的损伤即是此种机制。解离后的多环芳烃化学物能诱发黑色素瘤后的多环芳烃化学物能诱发黑色素瘤.外源化学的增毒与终毒物的形成外源化学的增毒与终毒物的形成概念：概念

12、：n终毒物终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、）是指与内源靶分子（如受体、酶、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。（微）环境、启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。n终毒物可为机体所暴露的终毒物可为机体所暴露的原化学物原化学物（母化合物）；而另外一（母化合物）；而另外一些毒物的毒性主要是由于些毒物的毒性主要是由于其代谢物其代谢物引起，生物转化为有害产引起，生物转化为有害产物的过程称为物的过程称为增毒（增毒（toxication）或代谢活化）或代谢活化（m

13、etabolic activation）。）。n最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（NO）转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。转变为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。n毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续时间。时间。亲电子剂的形成亲电子剂的形成n亲电子剂亲电子剂是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使荷）的分子。该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易通过共享电子对

14、的方式与亲核剂中富含电子其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。的原子反应。n化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。亲电子剂化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。亲电子剂经常是在外源化合物被细胞色素经常是在外源化合物被细胞色素P-450P-450或其他酶氧化成或其他酶氧化成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、酮类、环氧化物及芳烃氧化物、,-,-不饱和酮及醛类、不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的。醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的。苯并苯并(a)芘芘benzo(a)pyrene，BaPP-4507,8-环氧苯并环氧苯并(a)芘芘7,8-二羟二羟-BaP7,8-二

15、羟基二羟基-9,10-环氧环氧BaP环氧化物水解环氧化物水解酶酶(终致癌物终致癌物)自由基形成自由基形成n自由基自由基（free radicalsfree radicals）是独立游离存在的带有不成对电是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共价。自由基主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅能以以ss计，作用半径短。计，作用半径短。n在与生物体有关的自由基中，最

16、主要的是氧中心自由基，在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基，这类自由基持续不断地在机体内产生。这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧活性氧(reactive(reactive oxygen species,ROS)oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词，不这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括氧中心自由基如仅包括氧中心自由基如O O2 2-，和，和OHOH，而且也包括某些氧，而且也包括某些氧的非自由基衍生物，如的非自由基衍生物，如H H2 2O O2 2、单线态氧和次氯酸，甚至还包、单线态氧和次氯酸，甚至还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合

17、物的环括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基团。自由基的来源与类型n自由基在生物体内来源有二自由基在生物体内来源有二：一是细胞正常生理过程一是细胞正常生理过程产生；二是化学毒物在体内代谢过程产生。产生；二是化学毒物在体内代谢过程产生。n许多外来化合物许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基可通过各种不同途径产生自由基，但，但其中最主要的途径是通过其中最主要的途径是通过氧化还原反应（氧化还原反应（redox redox cyclingcycling）。它通过加入一个单电子使化学物还原

18、为不。它通过加入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这个电子转移给分子氧而形成稳定的中间产物，随后这个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基(O(O2 2-)，而中间产物则再生为原化，而中间产物则再生为原化学物。如：百草枯学物。如：百草枯(PQ+)(PQ+)、阿霉素、阿霉素(DR)(DR)和硝化呋喃托和硝化呋喃托英英(NF)(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。可从还原酶接受一个电子形成自由基。自由基形成自由基形成亲核物的形成亲核物的形成n亲亲核核物物的的形形成成是是毒毒物物活活化化作作用用较较少少见见的的一一种种机机制制。例例如如：苦苦杏杏仁仁经经肠肠道道糖糖苷

19、苷酶酶催催化化形形成成氰氰化化物物；丙丙烯烯氰氰环环氧氧化化和和随随后后谷谷胱胱甘甘肽肽结结合合形形成成的的氰氰化化物物；以以及及硝硝普普钠钠经经巯巯基基诱诱导导降解后形成氰化物，等。降解后形成氰化物，等。氧化还原活性还原剂的形成氧化还原活性还原剂的形成n除了上述那些机制外，还存在着一种特殊的产除了上述那些机制外，还存在着一种特殊的产生氧生氧 化还原活性还原剂的机制。化还原活性还原剂的机制。引起高铁血红蛋引起高铁血红蛋白的亚硝酸盐，既可在小肠中由硝酸盐经细菌白的亚硝酸盐，既可在小肠中由硝酸盐经细菌还原生成，也可由亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘还原生成，也可由亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。还原

20、性化合物如抗坏血酸等以肽反应而生成。还原性化合物如抗坏血酸等以及及NADPH依赖性黄素酶等还原酶可使依赖性黄素酶等还原酶可使Cr6+还还原为原为Cr5+。Cr5+反过来又可催化反过来又可催化HO生成。生成。解解 毒毒（1）无功能基团毒物的解毒：）无功能基团毒物的解毒：一般情况下，苯和甲苯等不含功能基团化学物的一般情况下，苯和甲苯等不含功能基团化学物的解毒分两相。首先，通常由细胞色素解毒分两相。首先，通常由细胞色素P450将羧基和将羧基和羟基等功能基团引入分子中。随后，通过转移酶将内羟基等功能基团引入分子中。随后，通过转移酶将内源性酸如葡糖醛酸、硫酸或氨基酸结合到这些功能基源性酸如葡糖醛酸、硫酸

21、或氨基酸结合到这些功能基团上。除了某些例外，多数化合物的最终产物无反应团上。除了某些例外，多数化合物的最终产物无反应活性，是易于排泄的高度亲水的有机酸。活性，是易于排泄的高度亲水的有机酸。（2）亲电子剂的解毒：）亲电子剂的解毒：亲电性毒物较为普遍的解毒方式是与亲核剂谷胱苷肽结合。亲电性毒物较为普遍的解毒方式是与亲核剂谷胱苷肽结合。该结合反应可以是自发的，也可由谷胱甘肽该结合反应可以是自发的，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化。转移酶催化。Ag+、Cd2+、Hg2+和和CH3Hg+等金属离子易与谷胱甘肽结合而解等金属离子易与谷胱甘肽结合而解毒。亲电子剂较为特殊的解毒机制是环氧化物和芳烃环氧化物毒。亲

22、电子剂较为特殊的解毒机制是环氧化物和芳烃环氧化物被环氧化物水化酶催化分别生成二醇类及二氢二醇类化合物。被环氧化物水化酶催化分别生成二醇类及二氢二醇类化合物。其他的解毒方式还有，由其他的解毒方式还有，由DL-黄递酶催化氢醌的双电子还原黄递酶催化氢醌的双电子还原反应；醇脱氢酶催化反应；醇脱氢酶催化,-不饱和醛还原成醇，或醛脱氢酶催化不饱和醛还原成醇，或醛脱氢酶催化,-不饱和醛氧化成酸不饱和醛氧化成酸;金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离子形成复合物；具有氧化子形成复合物；具有氧化-还原活性的亚铁离子可为铁蛋白结还原活性的亚铁离子可为铁蛋白结合解毒。合解毒。解解 毒毒

23、（3）亲核剂的解毒：亲核剂的解毒：亲核剂一般通过亲核性功能基团的结合反应进行解毒。如亲核剂一般通过亲核性功能基团的结合反应进行解毒。如羟基化合物与硫酸或葡糖醛酸结合，硫醇类与葡糖醛酸结合，羟基化合物与硫酸或葡糖醛酸结合，硫醇类与葡糖醛酸结合，胺类和肼类化合物被乙酰化。这些结合反应可防止过氧化物酶胺类和肼类化合物被乙酰化。这些结合反应可防止过氧化物酶催化亲核剂生成自由基，也可防止酚类、氨基酚类、儿茶酚类催化亲核剂生成自由基，也可防止酚类、氨基酚类、儿茶酚类以及氢醌类化合物经生物转化形成亲电性醌类及醌亚胺类化合以及氢醌类化合物经生物转化形成亲电性醌类及醌亚胺类化合物。消除硫醇类、胺类及肼类化合物的

24、另一机制是含黄素单加物。消除硫醇类、胺类及肼类化合物的另一机制是含黄素单加氧酶催化的氧化反应。乙醇等醇类化合物可通过醇脱氢酶或醛氧酶催化的氧化反应。乙醇等醇类化合物可通过醇脱氢酶或醛脱氢酶催化的反应氧化成羧酸而被解毒。硫氰酸酶催化的氰化脱氢酶催化的反应氧化成羧酸而被解毒。硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲核剂解毒机制。物生成硫氰酸是较特殊的亲核剂解毒机制。解解 毒毒（4）自由基的解毒：自由基的解毒：酶性抗氧化系统酶性抗氧化系统 a a SODSOD：是是一一类类含含有有不不同同辅辅基基的的金金属属结结合合酶酶家家族族，如如CuZn-CuZn-SODSOD、Fe-SODFe-SOD与与

25、Mn-SODMn-SOD。它它 们们 在在 细细 胞胞 内内 定定 位位 变变 化化 很很 大大，CuZnSODCuZnSOD存存在在多多种种脏脏器器内内如如肝肝脏脏、红红细细胞胞，而而Mn-SODMn-SOD主主要要在在线线粒粒体体。它它的的唯唯一一生生理理功功能能是是歧歧化化超超氧氧阴阴离离子子(O(O2 2-)，生生成成H H2 2O O2 2和和O O2 2。b b 过过氧氧化化氢氢酶酶（CATCAT）：位位于于肝肝细细胞胞和和红红细细胞胞内内过过氧氧化化小小体中，其主要功能是将体中，其主要功能是将H H2 2O O2 2转化为水。转化为水。c c GSH-PxGSH-Px（GPOGP

26、O）：在在机机体体内内广广泛泛存存在在，能能特特异异地地催催化化谷谷胱胱苷苷肽肽对对过过氧氧化化物物的的还还原原反反应应，使使过过氧氧化化物物转转化化为为水水或或相相应应的醇类。可阻断脂质过氧化的链锁反应。的醇类。可阻断脂质过氧化的链锁反应。d d 谷谷胱胱苷苷肽肽还还原原酶酶（GRGR）：其其分分布布同同GSH-PxGSH-Px，主主要要功功能能是是产生还原型的谷胱苷肽产生还原型的谷胱苷肽(GSH)(GSH)，以保护机体解毒功能的执行。，以保护机体解毒功能的执行。e e 心肌黄酶心肌黄酶(DT diaphorase):(DT diaphorase):葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶。磷酸脱氢

27、酶。解解 毒毒（4）自由基的解毒：自由基的解毒：非酶性抗氧化系统非酶性抗氧化系统 在在生生物物体体系系中中广广泛泛分分布布着着许许多多小小分分子子，它它们们能能通通过过非非酶酶促促反反应应而而清清除除氧氧自自由由基基。例例如如，维维生生素素C C、维维生生素素E E、GSHGSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。谷谷胱胱苷苷肽肽(GSH)(GSH)参参与与GSHPxGSHPx的的作作用用，使使过过氧氧化化物物还还原原为为H H2 2O O和和氧氧化化型型谷谷胱胱苷苷肽肽(GSSG)(GSSG)。有有些些有有毒毒化化学学物物可可耗耗竭竭肝肝脏脏GSHGSH而继发脂质过氧化，

28、如丙烯腈、苯乙烯等。而继发脂质过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。维生素维生素E E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸先与氧自由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸GSHGSH氧化还原偶联反应而还原。它属于氧化还原偶联反应而还原。它属于“链断裂链断裂”抗抗氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基和烷基氧化剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。自由基，从而防止脂质过氧化。解解 毒毒（5）蛋白毒素的解毒：）蛋白毒素的解毒：胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。胞内或胞外的

29、蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中发现的几种毒素在蛇毒中发现的几种毒素(如如,-环蛇毒素，永良部海蛇毒素，环蛇毒素，永良部海蛇毒素，磷酯酶磷酯酶)中含有分子内二硫键，这些二硫键是其保持活性必中含有分子内二硫键，这些二硫键是其保持活性必不可少的。硫氧化还原蛋白可使上述几种蛋白失活。硫氧化不可少的。硫氧化还原蛋白可使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必需二硫键的内源性二巯基蛋白。还原蛋白是一种可还原必需二硫键的内源性二巯基蛋白。解解 毒毒终毒物终毒物与靶分与靶分子的作子的作用是产用是产生毒性生毒性的第二的第二步步靶的属性靶的属性：。反应性反应性。可达性。可达性。关键反应。关键反

30、应1靶分子靶分子后果后果：.功能紊乱功能紊乱.结构破坏结构破坏.新抗原形成新抗原形成3反应类型反应类型：.非共价结非共价结合合.共价结合共价结合.氢离子萃氢离子萃取取.电子转移电子转移.酶反应酶反应2终毒物终毒物n实际上所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标，然而毒理学上实际上所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标，然而毒理学上相关的靶标是相关的靶标是大分子大分子，如，如核酸（特别是核酸（特别是DNADNA）和蛋白质）和蛋白质。在小。在小分子中，膜脂质最为常见。分子中，膜脂质最为常见。n内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的反应性和（或）空内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的反应性和（或）空间构型，

31、以容许终毒物发生共价或非共价反应。为了发生这些间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应。为了发生这些反应，反应，靶分子必须接触足够高浓度的终毒物靶分子必须接触足够高浓度的终毒物，因此，处于反应，因此，处于反应活性化学物活性化学物邻近或接近它们形成部位的内源性分子邻近或接近它们形成部位的内源性分子常常是靶分常常是靶分子。子。活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物形成的活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物形成的酶或邻近的细胞内结构酶或邻近的细胞内结构，例如，负责甲状腺激素合成的酶甲，例如，负责甲状腺激素合成的酶甲状腺过氧化物酶将某些亲核的外源性化学物转变为活性自由基状腺过氧化物酶将某

32、些亲核的外源性化学物转变为活性自由基代谢物，这些自由基代谢物又使甲状腺过氧化物酶失活，这使代谢物，这些自由基代谢物又使甲状腺过氧化物酶失活，这使这些化学物抗甲状腺作用以及诱发甲状腺肿瘤的基础。这些化学物抗甲状腺作用以及诱发甲状腺肿瘤的基础。终毒物与靶分子的反应终毒物与靶分子的反应毒物与靶分子的结合方式毒物与靶分子的结合方式毒物与靶分子的结合方式毒物与靶分子的结合方式1.共价结合（共价结合（convalent binding）:指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生发生共价结合

33、，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子的化学结构与其生物学功能。物大分子的化学结构与其生物学功能。加合物加合物(adducts)指指活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。物。一般是不可逆的，能永久地改变内源性分子的结构，一般是不可逆的，能永久地改变内源性分子的结构，故这类反应具有重要的毒理学意义。这类毒物能故这类反应具有重要的毒理学意义。这类毒物能与大分子的蛋白质和核酸的亲核原子发生反应。与大分子的蛋白质和核酸的亲核原子发生反应。2.2.非共价结合（非共价结合（nonconvalent bindingnonconvale

34、nt binding）:通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。酶等靶分子的交互作用。由于非共价结合的能量相对较低，所以这种结合一般是由于非共价结合的能量相对较低，所以这种结合一般是可逆的。可逆的。3.3.去氢反应：去氢反应：4.4.电子转移：电子转移：靶分子的功能紊乱靶分子的功能紊乱毒物对靶分子的作用毒物对靶分子的作用模拟内源配体激活靶分子蛋白模拟内源配体激活靶分子蛋白模拟内源配体激活靶分子蛋白模拟内源配体激活靶分子蛋白

35、受体受体 蛋白激酶蛋白激酶C 抑制靶分子功能抑制靶分子功能 干扰离子通道干扰离子通道 抑制线粒体电子传递链抑制线粒体电子传递链 毒物常作用于蛋白质结构的关键部位，如巯毒物常作用于蛋白质结构的关键部位，如巯基基团。该部位直接参与蛋白质的催化功能和基基团。该部位直接参与蛋白质的催化功能和组装大分子的功能。很多蛋白质的活性非选择组装大分子的功能。很多蛋白质的活性非选择性受损就是起因于巯基基团的破坏。性受损就是起因于巯基基团的破坏。毒物对靶分子的影响毒物对靶分子的影响(一一)脂质过氧化损害：脂质过氧化损害：脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化(lipid peroxidation)(lipid p

36、eroxidation)(lipid peroxidation)(lipid peroxidation)：指主要由自由基引起的多不饱：指主要由自由基引起的多不饱：指主要由自由基引起的多不饱：指主要由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。1.1.1.1.自由基的形成与脂质过氧化的关系自由基的形成与脂质过氧化的关系自由基的形成与脂质过氧化的关系自由基的形成与脂质过氧化的关系 启动阶段启动阶段启动阶段启动阶段：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲

37、叉碳上除去一个：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除去一个：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除去一个：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除去一个氢的化合物所启动。氢的化合物所启动。氢的化合物所启动。氢的化合物所启动。OHOHOHOH是最重要的脂质过氧化的诱导物。是最重要的脂质过氧化的诱导物。是最重要的脂质过氧化的诱导物。是最重要的脂质过氧化的诱导物。发展阶段发展阶段发展阶段发展阶段：已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，使反应发展下去。在发展阶段中，形成的

38、自由基总数保持不使反应发展下去。在发展阶段中，形成的自由基总数保持不使反应发展下去。在发展阶段中，形成的自由基总数保持不使反应发展下去。在发展阶段中，形成的自由基总数保持不变，一种自由基团可经多种反应转变成另一种形式的自由基变，一种自由基团可经多种反应转变成另一种形式的自由基变，一种自由基团可经多种反应转变成另一种形式的自由基变，一种自由基团可经多种反应转变成另一种形式的自由基团。去氢后的碳原子形成中心自由基团。去氢后的碳原子形成中心自由基团。去氢后的碳原子形成中心自由基团。去氢后的碳原子形成中心自由基(L)(L)(L)(L)。与脂质过氧化反。与脂质过氧化反。与脂质过氧化反。与脂质过氧化反应关

39、系最重要的是脂质过氧化自由基和脂质过氧化物的形成。应关系最重要的是脂质过氧化自由基和脂质过氧化物的形成。应关系最重要的是脂质过氧化自由基和脂质过氧化物的形成。应关系最重要的是脂质过氧化自由基和脂质过氧化物的形成。终止阶段终止阶段终止阶段终止阶段：只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链终止，消除自由基。终止，消除自由基。终止，消除自由基。终止，消除自由基。2 2脂质过氧化的后果：脂质过氧化的后果：细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。脂

40、质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些不饱和醛类别有害的是一些不饱和醛类。对对DNADNA影响：影响：一是脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起一是脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNADNA碱基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化；碱基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化；一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式导致价结合方式导致DNADNA链断裂和交联。链断裂和交联。对低密度脂蛋白对低密度脂蛋白(LDL)(LDL)的作用。的作用。（二）蛋白质的氧化损伤（二）蛋白质的氧化损伤1 1机制：机制：(1)对对脂脂肪肪

41、族族氨氨基基酸酸氧氧化化损损伤伤最最常常见见的的途途径径为为：在在-位位置置上上将将一一个个氢氢原原子子除除去去，形形成成C中中心心自自由由基基，再再加加氧氧其其上上，生生成成过过氧氧基基衍衍生生物物。后后者者分分解解成成NH3及及-酮酮酸酸，或或生生成成NH3、CO2与与醛醛类类或或羧羧酸，破坏脂肪族氨基酸的结构。酸，破坏脂肪族氨基酸的结构。(2)芳芳香香氨氨基基酸酸很很少少出出现现-除除氢氢，而而多多出出现现羟羟基基衍衍生生物物。后后者者可可将将苯苯环环打打开开或或在在酪酪氨氨酸酸处处交交联联成成二聚体。二聚体。毒物对靶分子的影响毒物对靶分子的影响1 1机制：机制：(3)由由过过渡渡金金属

42、属介介导导出出现现氧氧化化损损伤伤，主主要要通通过过Fenton反反应应。其其损损伤伤特特点点为为部部位位特特异异性性。因因为为，在在蛋蛋白白质质结结构构内内只只有有某某个个或或几几个个金金属属结结合合部部位位的氨基酸受到影响。的氨基酸受到影响。(4)脂脂质质过过氧氧化化的的自自由由基基中中间间产产物物作作用用，如如烷烷氧氧自自由由基基(LO)和和过过氧氧自自由由基基(LOO)，可可与与过过氧氧化脂质紧密联系的蛋白质反应。化脂质紧密联系的蛋白质反应。（二）蛋白质的氧化损伤（二）蛋白质的氧化损伤2 2后果后果氧氧化化的的后后果果是是凝凝集集与与交交联联，或或是是蛋蛋白白质质的的降降解解与与断断裂

43、裂，这这主主要要取取决决于于蛋蛋白白质质成成分分的的特特征征及及自由基的种类。自由基的种类。对蛋白质影响表现在二个方面：对蛋白质影响表现在二个方面：直接作用直接作用间接作用间接作用（二）蛋白质的氧化损伤（二）蛋白质的氧化损伤（三）核酸的氧化损伤：（三）核酸的氧化损伤：1 1碱基损伤碱基损伤 活活性性氧氧攻攻击击DNADNA的的靶靶位位点点是是腺腺嘌嘌呤呤与与鸟鸟嘌嘌呤呤的的C C8 8，嘧啶的，嘧啶的C C5 5与与C C6 6双键。其可能的机制为：双键。其可能的机制为：氧氧自自由由基基直直接接作作用用于于双双键键部部位位，使使之之获获得得一一个加合基而改变其结构。个加合基而改变其结构。OHO

44、H使使脱脱氧氧核核苷苷脱脱嘌嘌呤呤，即即自自由由基基可可使使DNADNA链上出现无嘌呤或无嘧啶部位。链上出现无嘌呤或无嘧啶部位。OHOH可以自动从胸嘧啶的甲基中除去可以自动从胸嘧啶的甲基中除去H H原子。原子。毒物对靶分子的影响毒物对靶分子的影响（三）核酸的氧化损伤：（三）核酸的氧化损伤：2 2DNADNA链断裂：链断裂：OHOH对对DNADNA的的攻攻击击，主主要要针针对对DNADNA分分子子中中的的核核糖糖部部分分，可可能能的的位位置置在在DNADNA分分子子中中核核糖糖的的33和和44碳碳位位上，造成上，造成DNADNA链的断裂。链的断裂。自自由由基基对对胸胸腺腺嘧嘧啶啶碱碱基基作作用用

45、，造造成成的的损损害害经经修修复复酶酶切除，可产生类似的单链断裂。切除，可产生类似的单链断裂。氧氧化化应应激激可可启启动动细细胞胞内内的的一一系系列列代代谢谢过过程程，激激活活核核酸酶，导致酸酶，导致DNADNA链的断裂。链的断裂。（三）核酸的氧化损伤：（三）核酸的氧化损伤：DNADNA链链断断裂裂在在基基因因突突变变的的形形成成过过程程中中有有重重要要意意义义。DNADNA链链断断裂后，有下列途径产生突变：裂后，有下列途径产生突变：DNADNA链断裂造成部分碱基的缺失；链断裂造成部分碱基的缺失；DNADNA链链断断裂裂后后，正正常常的的细细胞胞将将启启动动修修复复过过程程，多多种种酶酶可可以

46、以辨辨别别DNADNA内内异异常常，并并通通过过切切割割、再再合合成成、重重合合等等途途径径使使之之修修复复。如如酶酶也也受受自自由由基基破破坏坏或或功功能能难难以以达达到到修修复复的的要要求求，可可能能造成被修复的造成被修复的DNADNA碱基的错误掺入和错误编码；碱基的错误掺入和错误编码；可能引起癌基因的活化，或抑癌基因的失活。可能引起癌基因的活化，或抑癌基因的失活。毒性产生的第三步毒性产生的第三步毒性产生的第三步毒性产生的第三步细胞功能调控或细胞功能调控或细胞功能调控或细胞功能调控或维持的改变维持的改变维持的改变维持的改变基因表达基因表达失控失控细胞功能细胞功能失调失调细胞内稳细胞内稳态受

47、损态受损细胞外稳细胞外稳态受损态受损不适当的不适当的:如不适当的神经肌肉活性：如不适当的神经肌肉活性：震颤、惊厥、痉挛、心律失常震颤、惊厥、痉挛、心律失常组织坏死、麻痹、感觉异常组织坏死、麻痹、感觉异常ATP合成合成钙离子调节钙离子调节蛋白质合成蛋白质合成 细胞损伤细胞损伤/死亡死亡微管功能微管功能膜功能膜功能影响影响：影响整体系统的功能影响整体系统的功能如：止血如：止血出血出血细胞分裂细胞分裂肿瘤，致畸肿瘤，致畸细胞凋亡细胞凋亡组织退化，组织退化，致畸致畸蛋白质合成蛋白质合成如：过氧化酶如：过氧化酶 体增殖体增殖调控细调控细胞功能胞功能维持细维持细胞稳态胞稳态靶分子靶分子的作用的作用细胞功能

48、紊乱和毒性后果细胞功能紊乱和毒性后果许多天然化学物如激素、维生素等是通过与转许多天然化学物如激素、维生素等是通过与转录因子结合和激活而影响基因的。外源性化学物录因子结合和激活而影响基因的。外源性化学物可模拟天然配体，如可模拟天然配体，如TCDD是芳烃化学物的配体，是芳烃化学物的配体，通过引导胸腺细胞的凋亡而导致胸腺的萎缩通过引导胸腺细胞的凋亡而导致胸腺的萎缩外源性毒物引起的细胞调节失控外源性毒物引起的细胞调节失控 基因表达的失控基因表达的失控基因表达的失控基因表达的失控可出现在与转录直接有关的部可出现在与转录直接有关的部位，或在信号传达的网络部分，或在其信号分子位，或在信号传达的网络部分，或在

49、其信号分子的合成、储存和释放的过程中的合成、储存和释放的过程中 最常见的毒性作用是转录因子的失控，这种影最常见的毒性作用是转录因子的失控，这种影响从功能上分为响从功能上分为配体激活配体激活和和信号激活信号激活两类两类在众多由在众多由在众多由在众多由信号激活信号激活信号激活信号激活的转录因子中，激活蛋白的转录因子中，激活蛋白的转录因子中，激活蛋白的转录因子中，激活蛋白(AP(AP1)1)在由毒物诱导的基因表达过程中起着极在由毒物诱导的基因表达过程中起着极在由毒物诱导的基因表达过程中起着极在由毒物诱导的基因表达过程中起着极为重要的作用。为重要的作用。为重要的作用。为重要的作用。一般认为信号传递的紊

50、乱和基因表达的改变一般认为信号传递的紊乱和基因表达的改变一般认为信号传递的紊乱和基因表达的改变一般认为信号传递的紊乱和基因表达的改变可能与由毒物引起的细胞的凋亡有关。可能与由毒物引起的细胞的凋亡有关。可能与由毒物引起的细胞的凋亡有关。可能与由毒物引起的细胞的凋亡有关。细胞活动失调细胞活动失调 化学物诱发的细胞活动的紊乱包括化学物诱发的细胞活动的紊乱包括神经递质的浓度改变神经递质的浓度改变受体的功能改变受体的功能改变细胞内信号传递的改变细胞内信号传递的改变信号终止过程的改变等信号终止过程的改变等细胞稳态失调引起的毒性细胞稳态失调引起的毒性细胞稳态的破坏细胞稳态的破坏细胞稳态的破坏细胞稳态的破坏所