《毒作用机制》PPT课件.ppt

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1、 毒物毒物ADMEADME过程与靶器官过程与靶器官 靶分子的反应靶分子的反应 细胞调节功能障碍细胞调节功能障碍 细胞修复障碍细胞修复障碍 毒物毒作用的表观遗传机制毒物毒作用的表观遗传机制第四章第四章 毒作用机制毒作用机制第一节第一节 从接触部位进入血液循环从接触部位进入血液循环 从血液循环进入靶器官从血液循环进入靶器官 增毒与解毒增毒与解毒第一节第一节 毒物毒物ADMEADME过程与靶器官过程与靶器官 一、从接触部位进入血液循环一、从接触部位进入血液循环一、从接触部位进入血液循环一、从接触部位进入血液循环 （一）毒物的吸收（一）毒物的吸收（一）毒物的吸收（一）毒物的吸收（吸收系数吸收系数吸收系

2、数吸收系数）（二）毒物进入体循环前的消除（二）毒物进入体循环前的消除（二）毒物进入体循环前的消除（二）毒物进入体循环前的消除（首过效应首过效应首过效应首过效应）1.1.1.1.肠上皮细胞、肝细胞的毒物转运蛋白转出细胞（肝胆排泄）；肠上皮细胞、肝细胞的毒物转运蛋白转出细胞（肝胆排泄）；肠上皮细胞、肝细胞的毒物转运蛋白转出细胞（肝胆排泄）；肠上皮细胞、肝细胞的毒物转运蛋白转出细胞（肝胆排泄）；2.2.2.2.进入血液前，在接触部位进入血液前，在接触部位进入血液前，在接触部位进入血液前，在接触部位(如皮肤如皮肤如皮肤如皮肤)被细胞代谢。被细胞代谢。被细胞代谢。被细胞代谢。二、从血液循环进入靶部位二、

3、从血液循环进入靶部位二、从血液循环进入靶部位二、从血液循环进入靶部位 （一）促进毒物进入靶部位机制（一）促进毒物进入靶部位机制（一）促进毒物进入靶部位机制（一）促进毒物进入靶部位机制 1.1.1.1.毛细血管内皮的多孔性（毛细血管内皮的多孔性（毛细血管内皮的多孔性（毛细血管内皮的多孔性（肝窦、肾小管孔道肝窦、肾小管孔道肝窦、肾小管孔道肝窦、肾小管孔道）2.2.2.2.专一化的膜转运（专一化的膜转运（专一化的膜转运（专一化的膜转运（离子通道、膜转运蛋白离子通道、膜转运蛋白离子通道、膜转运蛋白离子通道、膜转运蛋白）3.3.3.3.细胞器内的蓄积（细胞器内的蓄积（细胞器内的蓄积（细胞器内的蓄积（溶酶

4、体溶酶体溶酶体溶酶体与线粒体，与线粒体，与线粒体，与线粒体，胺的胺的胺的胺的pHpHpHpH陷阱陷阱陷阱陷阱）pHpHpHpH陷阱陷阱陷阱陷阱-非离子化胺进入溶酶体酸性细胞器内部，胺被质子化，非离子化胺进入溶酶体酸性细胞器内部，胺被质子化，非离子化胺进入溶酶体酸性细胞器内部，胺被质子化，非离子化胺进入溶酶体酸性细胞器内部，胺被质子化，后者与溶酶体磷脂结合引起后者与溶酶体磷脂结合引起后者与溶酶体磷脂结合引起后者与溶酶体磷脂结合引起“磷脂沉着症磷脂沉着症磷脂沉着症磷脂沉着症”。4.4.4.4.可逆性细胞内结合（可逆性细胞内结合（可逆性细胞内结合（可逆性细胞内结合（黑色素与阳离子结合黑色素与阳离子结

5、合黑色素与阳离子结合黑色素与阳离子结合）吸收系数吸收系数:（Absorption coefficientAbsorption coefficient）吸收系数是指外源化学物进入血液的量与接触量之吸收系数是指外源化学物进入血液的量与接触量之吸收系数是指外源化学物进入血液的量与接触量之吸收系数是指外源化学物进入血液的量与接触量之比。比。比。比。不同部位的吸收系数顺序一般是：不同部位的吸收系数顺序一般是：不同部位的吸收系数顺序一般是：不同部位的吸收系数顺序一般是：静脉静脉静脉静脉注射经肺吸入腹腔注射皮下注射肌肉注射经肺吸入腹腔注射皮下注射肌肉注射经肺吸入腹腔注射皮下注射肌肉注射经肺吸入腹腔注射皮下注

6、射肌肉注射皮内注射经口摄入（胃肠道）表皮涂抹注射皮内注射经口摄入（胃肠道）表皮涂抹注射皮内注射经口摄入（胃肠道）表皮涂抹注射皮内注射经口摄入（胃肠道）表皮涂抹 （暴露的途径与位点）（暴露的途径与位点）（暴露的途径与位点）（暴露的途径与位点）首过效应：首过效应：首过效应：首过效应：（First pass effectFirst pass effect）指化学毒物进入血液循环（指化学毒物进入血液循环（指化学毒物进入血液循环（指化学毒物进入血液循环（体循环体循环体循环体循环）以前，在吸收）以前，在吸收）以前，在吸收）以前，在吸收部位发生的阻隔作用或生物转化作用，或经肝脏门静脉部位发生的阻隔作用或生物

7、转化作用，或经肝脏门静脉部位发生的阻隔作用或生物转化作用，或经肝脏门静脉部位发生的阻隔作用或生物转化作用，或经肝脏门静脉在肝脏中进行的代谢转化作用。在肝脏中进行的代谢转化作用。在肝脏中进行的代谢转化作用。在肝脏中进行的代谢转化作用。other than-除了，不同于除了，不同于（二）（二）妨碍毒物分布靶部位机制妨碍毒物分布靶部位机制妨碍毒物分布靶部位机制妨碍毒物分布靶部位机制 1.1.1.1.与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（与血浆蛋白结合（不易通过毛细血管壁不易通过毛细血管壁不易通过毛细血管壁不易通过毛细血管壁）2.2.2.2.专一化屏障（专一化屏障（专一化屏障（专一化屏障（如

8、血脑屏障如血脑屏障如血脑屏障如血脑屏障）；）；）；）；3.3.3.3.贮存库对毒物的蓄积（贮存库对毒物的蓄积（贮存库对毒物的蓄积（贮存库对毒物的蓄积（如氯代烃在脂肪组织的如氯代烃在脂肪组织的如氯代烃在脂肪组织的如氯代烃在脂肪组织的贮存，可起到暂时的保护作用贮存，可起到暂时的保护作用贮存，可起到暂时的保护作用贮存，可起到暂时的保护作用）；）；）；）；4.4.4.4.与细胞内结合蛋白结合（与细胞内结合蛋白结合（与细胞内结合蛋白结合（与细胞内结合蛋白结合（金属硫蛋白与镉的结金属硫蛋白与镉的结金属硫蛋白与镉的结金属硫蛋白与镉的结合，可减少急性镉暴露的毒性作用合，可减少急性镉暴露的毒性作用合，可减少急性

9、镉暴露的毒性作用合，可减少急性镉暴露的毒性作用）5.5.5.5.从细胞内排除（从细胞内排除（从细胞内排除（从细胞内排除（ATPATPATPATP依赖性膜转运蛋白依赖性膜转运蛋白依赖性膜转运蛋白依赖性膜转运蛋白 P P P P蛋白蛋白蛋白蛋白 可可可可将细胞内毒物转运到细胞外。将细胞内毒物转运到细胞外。将细胞内毒物转运到细胞外。将细胞内毒物转运到细胞外。（三）（三）（三）（三）排泄与重吸收排泄与重吸收排泄与重吸收排泄与重吸收（不讲不讲不讲不讲）1.1.1.1.排泄（排泄（排泄（排泄（亲水性和离子化毒物亲水性和离子化毒物亲水性和离子化毒物亲水性和离子化毒物-肝、肾排泄肝、肾排泄肝、肾排泄肝、肾排泄

10、）2.2.2.2.重吸收（重吸收（重吸收（重吸收（肾小管、肠粘膜肾小管、肠粘膜肾小管、肠粘膜肾小管、肠粘膜）三、增毒与解毒三、增毒与解毒三、增毒与解毒三、增毒与解毒 （一）终毒物的形成（一）终毒物的形成（一）终毒物的形成（一）终毒物的形成 脂质氧化自由基，脂质过氧化自由基等脂质氧化自由基，脂质过氧化自由基等(毒物原型毒物原型)常见的终毒物：常见的终毒物：亲电物（亲电物（electrophiles）自由基（自由基（free radicals）亲核物（亲核物（nucleophiles）活性氧化还原产物活性氧化还原产物 （redox-active reductants）增毒作用增毒作用增毒作用增毒作

11、用（ToxicationToxicationToxicationToxication）无毒或毒性较低的外源化学物在体内转变为有无毒或毒性较低的外源化学物在体内转变为有无毒或毒性较低的外源化学物在体内转变为有无毒或毒性较低的外源化学物在体内转变为有毒的或毒性较高的代谢产物的生物转化作用，称为毒的或毒性较高的代谢产物的生物转化作用，称为毒的或毒性较高的代谢产物的生物转化作用，称为毒的或毒性较高的代谢产物的生物转化作用，称为增毒作用，亦称增毒作用，亦称增毒作用，亦称增毒作用，亦称“代谢活化代谢活化代谢活化代谢活化”(”(”(”(metabolic metabolic activationactiva

12、tion)。增毒作用实例增毒作用实例：乙醇乙醇乙醇乙醇 乙醛，毒性乙醛，毒性乙醛，毒性乙醛，毒性 对硫磷对硫磷对硫磷对硫磷 对氧磷，毒性对氧磷，毒性对氧磷，毒性对氧磷，毒性 苦杏仁苦杏仁苦杏仁苦杏仁 氰化物，毒性氰化物，毒性氰化物，毒性氰化物，毒性 1.1.亲电子剂（亲电子剂（带正电荷带正电荷）（electrophiles）概念：概念：概念：概念：亲电子剂是指含有一个缺电子原子（带正亲电子剂是指含有一个缺电子原子（带正亲电子剂是指含有一个缺电子原子（带正亲电子剂是指含有一个缺电子原子（带正 电荷）的分子，它能通过与富含电子原子的亲电荷）的分子，它能通过与富含电子原子的亲电荷）的分子，它能通过与

13、富含电子原子的亲电荷）的分子，它能通过与富含电子原子的亲 核物共享电子对而发生反应的物质。核物共享电子对而发生反应的物质。核物共享电子对而发生反应的物质。核物共享电子对而发生反应的物质。亲电物种类：亲电物种类：（1 1）非离子亲电物）非离子亲电物 外源化学物分子中外源化学物分子中插入氧原子，后者从其插入氧原子，后者从其附近原子获得一个电子，附近原子获得一个电子，使其具有亲电性使其具有亲电性。如：如：乙醇乙醇 乙醛乙醛 丙烯醇丙烯醇 丙烯醛丙烯醛 对硫磷对硫磷 对氧磷（对氧磷（获得氧原子获得氧原子）生物转化形成共轭双键，氧原子去电子作生物转化形成共轭双键，氧原子去电子作用，双键碳产生电子缺失。用

14、，双键碳产生电子缺失。如：如：如：如：苯并苯并苯并苯并(a)(a)(a)(a)芘芘芘芘 7,8-7,8-7,8-7,8-二氢二醇二氢二醇二氢二醇二氢二醇-9,10-9,10-9,10-9,10-环氧环氧环氧环氧苯并苯并苯并苯并(a)(a)芘芘芘芘+苯苯苯苯并并并并aaaa芘芘芘芘代代代代谢谢谢谢活活活活化化化化 （2）阳离子亲电物）阳离子亲电物“键异裂键异裂”如：如：7,12-7,12-二甲基苯蒽二甲基苯蒽 苯甲基碳翁阳离子苯甲基碳翁阳离子 2-2-乙酰氨基芴乙酰氨基芴 芳基氮翁阳离子芳基氮翁阳离子 金属汞氧化金属汞氧化 Hg Hg2+2+Cr0 Cr04 42-2-还原还原 Cr Cr3+3

15、+AsO AsO4 43-3-还原还原 AsO AsO3 32-2-/As/As3+3+2.2.自由基自由基 （free radicals）概念：概念：概念：概念：自由基是在其外侧层轨道中含有一个或多自由基是在其外侧层轨道中含有一个或多自由基是在其外侧层轨道中含有一个或多自由基是在其外侧层轨道中含有一个或多 个不成对电子的分子或分子片段。个不成对电子的分子或分子片段。个不成对电子的分子或分子片段。个不成对电子的分子或分子片段。自由基的共同特点：自由基的共同特点：自由基的共同特点：自由基的共同特点：1.1.奇数电子在一个轨道里；奇数电子在一个轨道里；2.2.顺磁性；顺磁性；3.3.化学反应性极高

16、化学反应性极高；4.4.作用半径短；作用半径短；5.5.生物半衰期极短（生物半衰期极短（s）。）。自由基形成途径：自由基形成途径：1.外源化学物接受一个电子外源化学物接受一个电子 如：外源化学物的氧化还原反应，可从还原酶接受一个如：外源化学物的氧化还原反应，可从还原酶接受一个电子。电子。2.亲核外源化学物在过氧化物酶作用下丢失一亲核外源化学物在过氧化物酶作用下丢失一个电子，后者可形成含氧自由基个电子，后者可形成含氧自由基 如：氢醌（亲核外源化学物）连续发生两次单电子转移产如：氢醌（亲核外源化学物）连续发生两次单电子转移产生半醌自由基与含氧自由基。生半醌自由基与含氧自由基。3.电子向分子转移引起

17、的还原性键均裂电子向分子转移引起的还原性键均裂 如：四氯化碳从细胞色素如：四氯化碳从细胞色素P450P450或线粒体电子传递链获得一或线粒体电子传递链获得一个电子，还原脱氯，生成个电子，还原脱氯，生成CCI3.；H H2 2O O2 2均裂产生均裂产生HO。自由基类型：自由基类型：1.1.不含氧自由基不含氧自由基 A.A.非金属类非金属类 如：如：H H，CCICCI3 3.，R-SR-S，C C6 6H H5 5N=NN=N.等。等。B.B.金属类金属类 如：如：CuCu+/Cu/Cu2+2+，FeFe2+2+/Fe/Fe3+3+，TiTi3+3+/Ti/Ti4+4+等。等。2 2含氧自由基

18、含氧自由基 A.A.无机含氧自由基无机含氧自由基 如：如：O O2-2-，HOHO，H H2 2O O2 2等。等。B.B.有机含氧自由基有机含氧自由基 如：如：LOLO，LOOLOO等等 机体内自由基来源：机体内自由基来源：机体内自由基来源：机体内自由基来源：1.1.生物机体内产生的自由基生物机体内产生的自由基 (1)(1)胞浆中的小分子自氧化胞浆中的小分子自氧化;(2)(2)胞浆蛋白氧化酶酶促反应胞浆蛋白氧化酶酶促反应;(3)(3)膜酶催化的反应膜酶催化的反应;(4)(4)过氧化酶体生物合成过氧化酶体生物合成;(5)(5)线粒体电子传递过程；线粒体电子传递过程；(6)(6)微粒体电子传递系

19、统。微粒体电子传递系统。2 2外源毒物的氧化还原代谢外源毒物的氧化还原代谢 如：醌类。如：醌类。自由基存在形式：自由基存在形式：1.笼蔽的自由基 -存在于线粒体内 2.自由的自由基 -存在于胞浆中或细胞外液中 氧化应激氧化应激（Oxidation stress）指由氧化自由基产生的细胞毒效应。产生条件：1.自由基产生量大于机体的清除能力；2.机体抗氧化能力降低。3.3.亲核物（亲核物（带负电荷带负电荷带负电荷带负电荷）（nucleophilesnucleophiles）概念：概念：概念：概念：亲核物是指含有一个或多个电子的代谢产亲核物是指含有一个或多个电子的代谢产亲核物是指含有一个或多个电子的

20、代谢产亲核物是指含有一个或多个电子的代谢产 物或者具有亲核倾向位点的（带有负电荷）代物或者具有亲核倾向位点的（带有负电荷）代物或者具有亲核倾向位点的（带有负电荷）代物或者具有亲核倾向位点的（带有负电荷）代 谢产物。谢产物。谢产物。谢产物。如：如：如：如：丙烯腈环氧化后与谷胱甘肽结合形成丙烯腈环氧化后与谷胱甘肽结合形成丙烯腈环氧化后与谷胱甘肽结合形成丙烯腈环氧化后与谷胱甘肽结合形成氰化物氰化物氰化物氰化物；二卤甲烷经过氧化脱卤形成的二卤甲烷经过氧化脱卤形成的二卤甲烷经过氧化脱卤形成的二卤甲烷经过氧化脱卤形成的COCOCOCO代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物；苦杏仁经肠道细菌苦杏仁经肠道细菌苦杏仁

21、经肠道细菌苦杏仁经肠道细菌-糖苷酶催化形成糖苷酶催化形成糖苷酶催化形成糖苷酶催化形成氰化物氰化物氰化物氰化物。亚硒酸盐与谷胱甘肽巯基反应形成亚硒酸盐与谷胱甘肽巯基反应形成亚硒酸盐与谷胱甘肽巯基反应形成亚硒酸盐与谷胱甘肽巯基反应形成硒化氢。硒化氢。硒化氢。硒化氢。4.4.活性氧化还原产物活性氧化还原产物 （redox-active reductantsredox-active reductants）概念：在体内氧化还原反应中形成的具有还原概念：在体内氧化还原反应中形成的具有还原概念：在体内氧化还原反应中形成的具有还原概念：在体内氧化还原反应中形成的具有还原活性的代谢产物。活性的代谢产物。活性的代

22、谢产物。活性的代谢产物。例如：例如：例如：例如：硝酸盐通过肠道细菌还原硝酸盐通过肠道细菌还原硝酸盐通过肠道细菌还原硝酸盐通过肠道细菌还原亚硝酸盐，亚硝酸盐，亚硝酸盐，亚硝酸盐，也可由也可由也可由也可由亚硝酸酯与谷甘肽反应形成亚硝酸酯与谷甘肽反应形成亚硝酸酯与谷甘肽反应形成亚硝酸酯与谷甘肽反应形成亚硝酸盐亚硝酸盐亚硝酸盐亚硝酸盐，引起高铁，引起高铁，引起高铁，引起高铁血红蛋白。血红蛋白。血红蛋白。血红蛋白。Cr()Cr()Cr()Cr()在维生素在维生素在维生素在维生素C C C C等还原剂或还原酶的作用下，等还原剂或还原酶的作用下，等还原剂或还原酶的作用下，等还原剂或还原酶的作用下，还原成还原

23、成还原成还原成Cr()Cr()Cr()Cr()。（二）解毒作用（二）解毒作用（二）解毒作用（二）解毒作用（属于属于属于属于解毒机制解毒机制解毒机制解毒机制）（detoxicationdetoxicationdetoxicationdetoxication）1.1.无功能基团毒物的解毒无功能基团毒物的解毒 氧化、还原、水解反应；结合反应。氧化、还原、水解反应；结合反应。2.2.亲核物的解毒亲核物的解毒 亲核功能基团与内源性物质亲核功能基团与内源性物质（如葡萄糖醛酸）（如葡萄糖醛酸）的结合。的结合。3.3.亲电子剂的解毒亲电子剂的解毒 与巯基亲核物谷胱甘肽结合。与巯基亲核物谷胱甘肽结合。4.4.自

24、由基的解毒自由基的解毒 酶性抗氧化系统与非酶性抗氧化系统。酶性抗氧化系统与非酶性抗氧化系统。5.5.蛋白质毒素的解毒（酶解）蛋白质毒素的解毒（酶解）体内蛋白酶解毒（蛇毒被硫氧还蛋白酶解毒）。体内蛋白酶解毒（蛇毒被硫氧还蛋白酶解毒）。6.6.解毒过程失效解毒过程失效 毒物接触过量，引起解毒酶或抗氧化剂的耗毒物接触过量，引起解毒酶或抗氧化剂的耗竭，导致终毒物蓄积；竭，导致终毒物蓄积；某些具有反应活性的毒物能使解毒酶失活；某些具有反应活性的毒物能使解毒酶失活；（如：（如：（如：（如：ONOO-ONOO-可使可使Mn-SODMn-SOD功能失效功能失效）某些结合反应的产物可被逆转成有毒物质；某些结合反

25、应的产物可被逆转成有毒物质；（如：甲基异氰酸盐在肺部与（如：甲基异氰酸盐在肺部与（如：甲基异氰酸盐在肺部与（如：甲基异氰酸盐在肺部与GSHGSHGSHGSH结合，其结合物分布结合，其结合物分布结合，其结合物分布结合，其结合物分布到其他组织被重新分解成为异氰酸和异硫氰酸到其他组织被重新分解成为异氰酸和异硫氰酸到其他组织被重新分解成为异氰酸和异硫氰酸到其他组织被重新分解成为异氰酸和异硫氰酸）解毒过程中产生有害副产物；解毒过程中产生有害副产物；（如：自由基解毒过程中产生（如：自由基解毒过程中产生（如：自由基解毒过程中产生（如：自由基解毒过程中产生GSHGSHGSHGSH自由基）自由基）自由基）自由基

26、）靶分子的反应类型靶分子的反应类型 毒物对靶分子的影响毒物对靶分子的影响第二节第二节 靶分子的反应靶分子的反应 靶分子的属性靶分子的属性 内源性生物分子内源性生物分子：1.生物大分子 -核酸、脂质核酸、脂质、蛋白质（酶酶）等 2.生物小分子 -辅酶辅酶A A和谷胱甘肽等和谷胱甘肽等 注意注意：靶分子必须具有合适的反应性和靶分子必须具有合适的反应性和(或或)空间构型，空间构型，靶分子常常是催化这些终毒物的酶或邻近细胞靶分子常常是催化这些终毒物的酶或邻近细胞 内部结构分子。内部结构分子。一、反应类型一、反应类型 1.1.非共价结合（非共价结合（nonconvalent binding）终毒物通过非

27、极性交互作用或以氢键与离子终毒物通过非极性交互作用或以氢键与离子 键等非共价结合方式与内源性分子结合。键等非共价结合方式与内源性分子结合。被结合的内源性分子有：被结合的内源性分子有：膜受体、细胞内受体、离子通道、某些酶等。膜受体、细胞内受体、离子通道、某些酶等。2.2.共价结合（共价结合（convalent binding）终毒物的共价结合是不可逆的，这种结合持终毒物的共价结合是不可逆的，这种结合持 久地改变内源分子。久地改变内源分子。被结合的内源性分子有：被结合的内源性分子有：蛋白质、核酸、脂质等生物大分子。蛋白质、核酸、脂质等生物大分子。蛋白质、核酸、脂质等生物大分子。蛋白质、核酸、脂质等

28、生物大分子。羟基羟基巯基巯基-氨基氨基胍基胍基咪唑基等咪唑基等碱基碱基核糖核糖脱氧核糖脱氧核糖磷酸脂磷酸脂3.3.去氢反应去氢反应 如内源性巯基化合物（如内源性巯基化合物（R-SHR-SH）在自由基作用下）在自由基作用下去氢去氢去氢去氢形形成巯基自由基（成巯基自由基（R-SHR-SH.）。4.4.电子转移电子转移 外源化学物外源化学物使使HbHb分子中的分子中的FeFe2+2+氧化成氧化成FeFe3+3+,引起高铁血引起高铁血红蛋白症，如亚硝酸盐。红蛋白症，如亚硝酸盐。5.5.破坏酶促反应破坏酶促反应 生物毒素通过酶促反应作用于特定酶蛋白质分子，如生物毒素通过酶促反应作用于特定酶蛋白质分子，如

29、蛇毒可破坏水解酶。蛇毒可破坏水解酶。二、毒物对靶分子的影响、毒物对靶分子的影响 1.1.使靶分子功能失调使靶分子功能失调 化学毒物化学毒物模拟模拟内源性配体，活化靶蛋白分子。内源性配体，活化靶蛋白分子。毒物与内源性蛋白质毒物与内源性蛋白质交联交联，使靶蛋白结构改变。，使靶蛋白结构改变。毒物毒物干扰干扰DNADNA模板功能（模板功能（如黄曲霉毒素如黄曲霉毒素8 8，9-9-氧化物氧化物）。）。2.2.破坏靶分子结构破坏靶分子结构 毒物与内源性分子形成毒物与内源性分子形成加合物加合物（细胞骨架蛋白、细胞骨架蛋白、DNADNA）。）。3.3.新抗原形成新抗原形成 化学毒物可作为新抗原或半抗原，激发免

30、疫应答。化学毒物可作为新抗原或半抗原，激发免疫应答。（如硝基氯苯、青霉素等）（如硝基氯苯、青霉素等）一、细胞应激一、细胞应激 二、细胞调节功能障碍二、细胞调节功能障碍 三、细胞稳态失常三、细胞稳态失常 （钙稳态失常）（钙稳态失常）第三节第三节 细胞调节功能障碍细胞调节功能障碍 一、细胞应激一、细胞应激 细胞应激细胞应激细胞应激细胞应激是指是指应激原应激原应激原应激原诱发细胞内信号转导，激活相关的诱发细胞内信号转导，激活相关的转录因子，并促进应激基因的快速表达，合成多种特异性或转录因子，并促进应激基因的快速表达，合成多种特异性或非特异性的且对细胞具有保护作用的应激蛋白，从而对细胞非特异性的且对细

31、胞具有保护作用的应激蛋白，从而对细胞产生应激性的保护作用。产生应激性的保护作用。（一）热应激（一）热应激(heat stress)(heat stress)环境高温可诱导机体细胞表达产生热休克蛋白（环境高温可诱导机体细胞表达产生热休克蛋白（heat heat shock protein,HSPshock protein,HSP）,HSP,HSP不限于热应激。不限于热应激。（二）氧化应激（二）氧化应激(oxidative stress)(oxidative stress)自由基（自由基（ROSROS）可影响细胞钙稳态、蛋白质磷酸化和）可影响细胞钙稳态、蛋白质磷酸化和转录因子的激活等细胞信号转导过

32、程。转录因子的激活等细胞信号转导过程。（三）缺氧应激（三）缺氧应激(hypoxia stress)(hypoxia stress)低氧环境（包括重金属离子等外源化学物质）诱导血低氧环境（包括重金属离子等外源化学物质）诱导血管生成基因、铁与糖代谢相关基因表达，以维持细胞的增值管生成基因、铁与糖代谢相关基因表达，以维持细胞的增值与存活。与存活。氧感受器氧感受器氧感受器氧感受器：NADPHNADPH氧化酶（最可能）。氧化酶（最可能）。介导缺氧应激反应的关键分子介导缺氧应激反应的关键分子介导缺氧应激反应的关键分子介导缺氧应激反应的关键分子：缺氧诱导因子：缺氧诱导因子 （hypoxia-inducibl

33、e factor-1,HIF1hypoxia-inducible factor-1,HIF1）HIF1HIF1HIF1HIF1下游靶基因：下游靶基因：下游靶基因：下游靶基因：红细胞生成与铁代谢相关基因红细胞生成与铁代谢相关基因 血管生成相关基因血管生成相关基因 血管收缩相关基因血管收缩相关基因 基质代谢相关基因基质代谢相关基因 糖代谢相关基因糖代谢相关基因 细胞存活与增值相关基因等。细胞存活与增值相关基因等。（四）内质网应激（四）内质网应激(endoplasmic reticulum stress)(endoplasmic reticulum stress)内质网是细胞蛋白质和脂质合成、加工、

34、折叠和运输的内质网是细胞蛋白质和脂质合成、加工、折叠和运输的重要场所，内质网在外来因素刺激下发生应激反应。重要场所，内质网在外来因素刺激下发生应激反应。特异性分子伴侣特异性分子伴侣特异性分子伴侣特异性分子伴侣：糖调节蛋白糖调节蛋白7878 （glucose regulated protein 78,GRP78glucose regulated protein 78,GRP78）介导内质网应激的跨膜蛋白（三个）介导内质网应激的跨膜蛋白（三个）介导内质网应激的跨膜蛋白（三个）介导内质网应激的跨膜蛋白（三个）：肌醇需求酶肌醇需求酶1 1（inositol-reguiring enzyme1，IRE1

35、）蛋白激酶蛋白激酶R R样内质网激酶样内质网激酶 （protein kinase R-like ER kinase,PERK）激活转录因子激活转录因子6 6 （the activating transcription factor 6,ATF6）诱导介导内质网应激的因素诱导介导内质网应激的因素诱导介导内质网应激的因素诱导介导内质网应激的因素：内质网内质网特异性分子伴侣（如特异性分子伴侣（如特异性分子伴侣（如特异性分子伴侣（如GRP78GRP78）减少或缺乏；）减少或缺乏；）减少或缺乏；）减少或缺乏；内质网中钙的消耗；内质网中钙的消耗；氧化应激或缺氧应激氧化应激或缺氧应激；基因突变影响到基因产物

36、蛋白质分子折叠；基因突变影响到基因产物蛋白质分子折叠；二硫键形成减少等。二硫键形成减少等。（五）遗传毒性应激（五）遗传毒性应激(genetic toxicity stress)是指人体细胞启动自身防御网络系统来抵御外来遗传毒是指人体细胞启动自身防御网络系统来抵御外来遗传毒物损伤的应激反应过程。物损伤的应激反应过程。主要信号转导途径主要信号转导途径主要信号转导途径主要信号转导途径：丝裂原活化蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase,MAPKS）包括：细胞外信号调节激酶通路包括：细胞外信号调节激酶通路 （extracellular signal

37、 regulated kinases,ERKs）Jun-氨基末端激酶氨基末端激酶/应激活化蛋白激酶通路应激活化蛋白激酶通路 （JNK/SAPK）p38 通路通路 MAPKMAPKS S途径有不同的通路，但均可通过特异的途径有不同的通路，但均可通过特异的途径有不同的通路，但均可通过特异的途径有不同的通路，但均可通过特异的MAPKMAPK信号联级放大反应使细胞形成对信号联级放大反应使细胞形成对信号联级放大反应使细胞形成对信号联级放大反应使细胞形成对DNADNA损伤的应激反应，从而损伤的应激反应，从而损伤的应激反应，从而损伤的应激反应，从而保证细胞正常分裂和保证细胞正常分裂和保证细胞正常分裂和保证细

38、胞正常分裂和DNADNA保真复制。保真复制。保真复制。保真复制。二、细胞调节功能障碍二、细胞调节功能障碍（一）基因表达调节障碍（一）基因表达调节障碍 1.1.基因转录调节障碍基因转录调节障碍 毒物影响基因启动子、转录因子等功能。毒物影响基因启动子、转录因子等功能。2.2.信号转导调节障碍信号转导调节障碍 毒物干扰细胞表面受体、细胞内信号转导网络。毒物干扰细胞表面受体、细胞内信号转导网络。3.3.细胞外信号的调节障碍细胞外信号的调节障碍 如苯巴比妥促进甲状腺激素代谢如苯巴比妥促进甲状腺激素代谢减低甲状腺激素减低甲状腺激素水平水平反馈调控垂体激素增加促甲状腺激素的分泌。反馈调控垂体激素增加促甲状腺

39、激素的分泌。（二）细胞瞬息活动的调节障碍（二）细胞瞬息活动的调节障碍 1.1.可兴奋细胞的调节障碍（可兴奋细胞的调节障碍（神经与肌肉活动神经与肌肉活动）2.2.其他细胞活动的调节障碍其他细胞活动的调节障碍 毒物可通过毒蕈碱样乙酰胆碱受体调控外分泌细胞毒物可通过毒蕈碱样乙酰胆碱受体调控外分泌细胞毒物可通过毒蕈碱样乙酰胆碱受体调控外分泌细胞毒物可通过毒蕈碱样乙酰胆碱受体调控外分泌细胞分泌，如有机磷杀虫剂。分泌，如有机磷杀虫剂。分泌，如有机磷杀虫剂。分泌，如有机磷杀虫剂。三、细胞稳态三、细胞稳态三、细胞稳态三、细胞稳态（cellular homeostasiscellular homeostasis

40、）障碍障碍障碍障碍 细胞稳态细胞稳态细胞稳态细胞稳态是指在神经、内分泌及免疫系统调节下，细是指在神经、内分泌及免疫系统调节下，细是指在神经、内分泌及免疫系统调节下，细是指在神经、内分泌及免疫系统调节下，细胞内各种成分和生理功能保持相对的稳定状态。胞内各种成分和生理功能保持相对的稳定状态。胞内各种成分和生理功能保持相对的稳定状态。胞内各种成分和生理功能保持相对的稳定状态。（一）细胞稳态失调的机制（一）细胞稳态失调的机制（一）细胞稳态失调的机制（一）细胞稳态失调的机制 1.ATP 1.ATP 1.ATP 1.ATP耗竭（导致膜离子转运蛋白功能障碍）耗竭（导致膜离子转运蛋白功能障碍）耗竭（导致膜离子

41、转运蛋白功能障碍）耗竭（导致膜离子转运蛋白功能障碍）2.2.2.2.细胞内细胞内细胞内细胞内CaCaCaCa2+2+2+2+持续升高持续升高持续升高持续升高 后果：后果：后果：后果：ATPATPATPATP储备耗竭；微丝功能障碍；水解酶活化；储备耗竭；微丝功能障碍；水解酶活化；储备耗竭；微丝功能障碍；水解酶活化；储备耗竭；微丝功能障碍；水解酶活化；ROSROSROSROS与与与与RNSRNSRNSRNS生成等。生成等。生成等。生成等。3.ROS 3.ROS 3.ROS 3.ROS、RNSRNSRNSRNS的过渡产生的过渡产生的过渡产生的过渡产生 原因：原因：原因：原因：氧化还原循环物质与重金属

42、进入细胞；氧化还原循环物质与重金属进入细胞；氧化还原循环物质与重金属进入细胞；氧化还原循环物质与重金属进入细胞；细胞内细胞内细胞内细胞内CaCaCaCa2+2+2+2+过高等。过高等。过高等。过高等。（二）细胞稳态失调各要素的相互关系（二）细胞稳态失调各要素的相互关系（二）细胞稳态失调各要素的相互关系（二）细胞稳态失调各要素的相互关系 细胞细胞细胞细胞ATPATPATPATP储存耗竭储存耗竭储存耗竭储存耗竭内质网质膜内质网质膜内质网质膜内质网质膜CaCaCaCa+2+2+2+2泵失去能量导致胞泵失去能量导致胞泵失去能量导致胞泵失去能量导致胞浆浆浆浆CaCaCaCa+2+2+2+2升高升高升高升

43、高CaCaCaCa+2+2+2+2进入线粒体进入线粒体进入线粒体进入线粒体膜电位（膜电位（膜电位（膜电位（mmmm）下降）下降）下降）下降ATPATPATPATP合成酶发生障碍。合成酶发生障碍。合成酶发生障碍。合成酶发生障碍。高钙促进了高钙促进了高钙促进了高钙促进了ROSROSROSROS与与与与RNSRNSRNSRNS的生成。的生成。的生成。的生成。（三）细胞稳态失调的后果（三）细胞稳态失调的后果（三）细胞稳态失调的后果（三）细胞稳态失调的后果 1.1.1.1.细胞坏死细胞坏死细胞坏死细胞坏死 2.2.2.2.细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡 3.3.3.3.细胞早衰细胞早衰细胞早衰细胞早衰

44、（四）（四）（四）（四）细胞稳态失调的毒理学意义细胞稳态失调的毒理学意义细胞稳态失调的毒理学意义细胞稳态失调的毒理学意义 化学毒物通过影响细胞稳态从而影响化学毒物通过影响细胞稳态从而影响化学毒物通过影响细胞稳态从而影响化学毒物通过影响细胞稳态从而影响细胞能量代谢、细胞能量代谢、细胞能量代谢、细胞能量代谢、基因表达与调控、细胞信号转导、脂质与蛋白质合成与修基因表达与调控、细胞信号转导、脂质与蛋白质合成与修基因表达与调控、细胞信号转导、脂质与蛋白质合成与修基因表达与调控、细胞信号转导、脂质与蛋白质合成与修饰、细胞增值与细胞周期调控、细胞生存等。饰、细胞增值与细胞周期调控、细胞生存等。饰、细胞增值与

45、细胞周期调控、细胞生存等。饰、细胞增值与细胞周期调控、细胞生存等。细胞钙稳态细胞钙稳态细胞钙稳态细胞钙稳态（高钙）（高钙）（高钙）（高钙）（低钙）（低钙）（低钙）（低钙）第四节第四节 细胞修复障碍细胞修复障碍一、毒物损伤修复机制一、毒物损伤修复机制 （一）分子修复（一）分子修复 有蛋白质、脂质与有蛋白质、脂质与有蛋白质、脂质与有蛋白质、脂质与DNADNADNADNA的修复。的修复。的修复。的修复。（二）细胞修复（二）细胞修复 1.1.活细胞的分裂增殖替代受损死亡细胞；活细胞的分裂增殖替代受损死亡细胞；2.2.巨噬细胞吞噬清除细胞碎片；巨噬细胞吞噬清除细胞碎片；3.3.3.3.细胞自噬（细胞自噬

46、（细胞自噬（细胞自噬（autophagyautophagyautophagyautophagy）。）。）。）。（三）组织修复（三）组织修复 1.1.细胞凋亡（受损的细胞）细胞凋亡（受损的细胞）2.2.细胞增殖细胞增殖 3.3.细胞分裂细胞分裂 4.4.细胞外基质的替代细胞外基质的替代二、修复障碍及其引起的毒作用二、修复障碍及其引起的毒作用 （一）修复障碍（一）修复障碍 原因：原因：修复遗漏修复遗漏 修复失效修复失效 修复能力耗竭（如修复酶或辅因子被消耗）修复能力耗竭（如修复酶或辅因子被消耗）（二）修复障碍引起的毒性（二）修复障碍引起的毒性 1.1.炎症炎症 2.2.坏死坏死 3.3.纤维化纤维

47、化 4.4.致癌作用等致癌作用等第五节第五节 毒物毒作用的表观遗传机制毒物毒作用的表观遗传机制 重点研究环境有害因素引起的，重点研究环境有害因素引起的，重点研究环境有害因素引起的，重点研究环境有害因素引起的，不涉及不涉及不涉及不涉及DNADNADNADNA序列变化序列变化序列变化序列变化的可遗传的基因表达改变，包括的可遗传的基因表达改变，包括的可遗传的基因表达改变，包括的可遗传的基因表达改变，包括DNADNADNADNA甲基化、组蛋白修饰、甲基化、组蛋白修饰、甲基化、组蛋白修饰、甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑（构象改变）和非编码染色质重塑（构象改变）和非编码染色质重塑（构象改变）和非编码染色质

48、重塑（构象改变）和非编码RNARNARNARNA等。等。等。等。环境因素通过表观遗传变异所致的健康损害有：环境因素通过表观遗传变异所致的健康损害有：环境因素通过表观遗传变异所致的健康损害有：环境因素通过表观遗传变异所致的健康损害有：肿瘤、衰老、生长发育异常、免疫疾病和中枢神经系肿瘤、衰老、生长发育异常、免疫疾病和中枢神经系肿瘤、衰老、生长发育异常、免疫疾病和中枢神经系肿瘤、衰老、生长发育异常、免疫疾病和中枢神经系统与精神发育紊乱等。统与精神发育紊乱等。统与精神发育紊乱等。统与精神发育紊乱等。表观遗传毒理学在化学致癌研究、药物安全性评价和表观遗传毒理学在化学致癌研究、药物安全性评价和表观遗传毒理

49、学在化学致癌研究、药物安全性评价和表观遗传毒理学在化学致癌研究、药物安全性评价和化学物危险度评定中发挥重要作用，如：化学物危险度评定中发挥重要作用，如：化学物危险度评定中发挥重要作用，如：化学物危险度评定中发挥重要作用，如：砷致癌机制研究发现，人外周血淋巴细胞砷致癌机制研究发现，人外周血淋巴细胞砷致癌机制研究发现，人外周血淋巴细胞砷致癌机制研究发现，人外周血淋巴细胞p53p53p53p53基因第基因第基因第基因第5 5 5 5外显子外显子外显子外显子低甲基化低甲基化低甲基化低甲基化发生率在砷暴露癌变病例中明显升高（发生率在砷暴露癌变病例中明显升高（发生率在砷暴露癌变病例中明显升高（发生率在砷暴

50、露癌变病例中明显升高（即即即即p53p53p53p53低表达低表达低表达低表达），且呈剂量），且呈剂量），且呈剂量），且呈剂量-效应关系。效应关系。效应关系。效应关系。一、表观遗传调控机制一、表观遗传调控机制 表观遗传调控机制：表观遗传调控机制：表观遗传调控机制：表观遗传调控机制：(一一一一)DNA)DNA)DNA)DNA甲基化甲基化甲基化甲基化 在真核生物在真核生物在真核生物在真核生物DNADNADNADNA中，中，中，中，5-5-5-5-甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶甲基胞嘧啶(mC)(mC)(mC)(mC)是唯一天然存是唯一天然存是唯一天然存是唯一天然存在的化学性修饰碱基，哺乳动物中在的