《激素作用机理》PPT课件.ppt

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1、激素作用的分子激素作用的分子 生物学机制生物学机制解放军总医院内分泌科解放军总医院内分泌科 母义明母义明 激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单分子量小、结

2、构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、脂肪酸衍生物五、脂肪酸衍生物 前列素类前列素类 b激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单分

3、子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、脂肪酸衍生物五、脂肪酸衍生物 前列素类前列素类 b激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍生物激素 分子量小、

4、结构简单分子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、脂肪酸衍生物五、脂肪酸衍生物 前列素类前列素类 b激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍生物激素

5、分子量小、结构简单分子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、脂肪酸衍生物五、脂肪酸衍生物 前列素类前列素类 b激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类及氨基酸衍

6、生物激素 分子量小、结构简单分子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、脂肪酸衍生物五、脂肪酸衍生物 前列素类前列素类 b激素的分类激素的分类一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链）多肽、蛋白质激素都是氨基酸组成的多肽链 （2）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非）氨基酸分子在肽和蛋白质链中的排列对其生物活性非 常重要常重要二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）均有一个环戊烷多氢菲的核心）均有一个环戊烷多氢菲的核心 （2）其侧链结构和其功能密切相关）其侧链结构和其功能密切相关三、胺类及氨基酸衍生物激素三、胺类

7、及氨基酸衍生物激素 分子量小、结构简单分子量小、结构简单四、固醇类激素四、固醇类激素 维生素维生素D衍生物衍生物五、脂肪酸衍生物五、脂肪酸衍生物 前列素类前列素类 激素的合成和释放激素的合成和释放一、肽及蛋白质激素一、肽及蛋白质激素 （1）细胞核内）细胞核内DNA被激活被激活 转录合成转录合成mRNA 通过核通过核 膜微孔进入胞浆膜微孔进入胞浆 翻译出多肽、蛋白质激素翻译出多肽、蛋白质激素 （2）肽类激素几乎都是先合成前体激素原，然后脱去一部）肽类激素几乎都是先合成前体激素原，然后脱去一部 分肽链成为激素分肽链成为激素 二、类固醇激素二、类固醇激素 （1）以胆固醇为原料，在各种酶的作用下转变成

8、不同的类）以胆固醇为原料，在各种酶的作用下转变成不同的类 固醇激素固醇激素 （2）在滑面内质网合成，以脂滴的形式外排）在滑面内质网合成，以脂滴的形式外排 三、激素的运输三、激素的运输 （1）与特殊的载体蛋白结合）与特殊的载体蛋白结合 （2）利于运输、储存和缓冲机制）利于运输、储存和缓冲机制 激素的作用特点激素的作用特点一、只影响靶细胞的功能或物质代谢反应的一、只影响靶细胞的功能或物质代谢反应的 强度和速度强度和速度二、激素的高效能作用二、激素的高效能作用三、分泌的节律性三、分泌的节律性四、不断的生成、代谢和失活四、不断的生成、代谢和失活五、作用的特异性五、作用的特异性 1)Endocrine

9、Signaling2)Paracrine Signaling3)Autocrine Signaling4)Signaling by plasma membrane -attached proteinsSignaling cellAdjacent target cellGeneral Schemes of Intercellular signaling1)3):Cell-to-cell signaling by extracellular chemicals2)4):Proteins attached to the plasma membrane of one cell can interact

10、 directly with3)receptors on an adjacent cellDistant target cellsHormone secretionInto blood by endocrine glandBlood vesselClassification of Hormone ReceptorHormones can be classified based on their solubility and receptor location:Lipophilic hormones with intracellular receptors:steroids,thyroxine,

11、and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1)peptide hormones,such as insulin,growth factors,and glucagon (2)small charged molecules,such as epinephrine and histamine Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins,arachidonic acidsClassification of Hormone R

12、eceptorHormones can be classified based on their solubility and receptor location:Lipophilic hormones with intracellular receptors:steroids,thyroxine,and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1)peptide hormones,such as insulin,growth factors,and glucagon (2)small charged

13、molecules,such as epinephrine and histamine3)Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins,arachidonic acidsClassification of Hormone ReceptorHormones can be classified based on their solubility and receptor location:Lipophilic hormones with intracellular receptors:steroids,thyroxine

14、,and retinoic acid Water-soluble hormones with cell-surface receptors (1)peptide hormones,such as insulin,growth factors,and glucagon (2)small charged molecules,such as epinephrine and histamine Lipophilic-hormone with cell-surface receptors prostaglandins,arachidonic acids激素激素-受体的作用原理受体的作用原理一、第二信使学

15、说一、第二信使学说 （1）膜受体）膜受体-cAMP-蛋白激酶体系蛋白激酶体系 （2）酪氨酸激酶受体）酪氨酸激酶受体-ras-MAPK （3）膜受体）膜受体-磷脂酰肌醇代谢体系及其他磷脂酰肌醇代谢体系及其他 二、基因表达学说二、基因表达学说 核受体核受体-基因调控模式基因调控模式 激素激素-受体的作用原理受体的作用原理一、第二信使学说一、第二信使学说 （1）膜受体）膜受体-cAMP-蛋白激酶体系蛋白激酶体系 （2）酪氨酸激酶受体）酪氨酸激酶受体-ras-MAPK （3）膜受体）膜受体-磷脂酰肌醇代谢体系及其他磷脂酰肌醇代谢体系及其他 二、基因表达学说二、基因表达学说 核受体核受体-基因调控模式基

16、因调控模式 一、激素为第一信使与靶细胞膜上的特异性受体结合一、激素为第一信使与靶细胞膜上的特异性受体结合二、激活膜上的腺苷酸环化酶系统二、激活膜上的腺苷酸环化酶系统三、在三、在Mg2+的存在下使的存在下使ATP转化为转化为cAMP,cAMP作为作为 第二信使第二信使四、四、cAMP激活蛋白激酶系统，从而发挥各种功能激活蛋白激酶系统，从而发挥各种功能Suthernland的经典第二信使学说的经典第二信使学说第二信使学说的新认识第二信使学说的新认识一、经典第二信使学说只适用于膜受体激素，不适用于类固醇和一、经典第二信使学说只适用于膜受体激素，不适用于类固醇和 含氮激素含氮激素二、激素和受体结合后也

17、可以进入细胞内二、激素和受体结合后也可以进入细胞内三、激素和受体结合后首先激活三、激素和受体结合后首先激活G蛋白，然后通过腺苷酸环化酶发蛋白，然后通过腺苷酸环化酶发 挥作用挥作用四、第二信使，如四、第二信使，如cAMP既可升高也可降低既可升高也可降低五、受体分为兴奋型和抑制型两种五、受体分为兴奋型和抑制型两种六、第二信使不止六、第二信使不止cAMP一种，至少还包括一种，至少还包括cGMP、Ca+、前列腺、前列腺 素、磷脂酰肌醇和神经酰胺等素、磷脂酰肌醇和神经酰胺等七、第二信使作用下，七、第二信使作用下，Ca+浓度的增高以及钙调蛋白的出现对部浓度的增高以及钙调蛋白的出现对部 分细胞有重要作用分细

18、胞有重要作用八、有多种蛋白激酶八、有多种蛋白激酶Characteristics Properties of Principal Types Property Steroids Thyroxine Peptides and proteins CatecholaminesFeedback regulation Yes Yes Yes Yes of synthesisStorage of preformed Very little Several weeks One day Several days,inHormone adrenal medulla Mechanism of Diffusion t

19、hrough Proteolysis of Exocytosis of Exocytosis ofSecretion plasma membrane thyroglobulin storage vesicles storage vesiclesBinding to plasma Yes Yes Rarely NoProteinLifetime in blood Hours Days Minutes SecondsPlasmaTime course of action Hours to days Days Minutes to hours Second or less Receptors Cyt

20、osolic or nuclear Nuclear Plasma membrane Plasma membraneMechanism of action Receptor-hormone complex controls change in membrane potential of Mammalian Hormonestranscription and stability of mRNA triggers synthesis of second messengers RGERGEGEPlasma membraneReceptorproteinInactive Gsignal-transduc

21、ingproteinInactive effectorenzyme(adenylylcyclase,phospho-Lipase c,or others)Activated form of G proteinActive effectorgenerates“secondmessengers”(cAMP;IP3;DAG)(1)G protein-coupled receptor(epinephrine,glucagon,serotonin)(2)Ion-channel receptor(acetycholine)ExteriorCytosolReceptor proteinLigand bind

22、ing-siteLigandIon一、一、Cell-Surface ReceptorsPPPPATPADPATPPADP(3)Tyrosine kinase-linked receptors(cytokines,human growth factors,interferones)LigandProtein-tyrosinekinase(inactive)Substrate proteinPhosphorylatedSubstrate protein一、一、Cell-Surface ReceptorsExteriorCytosolGTP3,5-cyclic GMPPPiATPADPADPATPP

23、P蛋白蛋白(4)Receptors with intrinsic enzymatic activity LigandLigandExteriorCytosolTyrosine kinaseActivity(NGF,PDGF)These receptors autophosphorylate residues in their own cytosolic domain and also(Insulin and growth factor receptors)can phosphorylate various substrate proteins一、一、Cell-Surface Receptors

24、(一一)、G蛋白蛋白(GTP-dependent regulatory protein or GTP-binding signal-transducing proteins,G-proteins)与腺苷酸环化酶的激活与腺苷酸环化酶的激活NH3+COO-ExteriorCytosolTransmembraneSchematic Diagram of the General Structure of G a a helixH1C1C2C3C4E1E2E3E4E:extracellular loopC:cytosolic loopImportant for interactions with the

25、 coulped G proteinsH1 H2 H3 H4 H5 H6H7Protein-coupled Receptors根据核苷酸和氨基酸序列的类似性根据核苷酸和氨基酸序列的类似性G蛋白受体可分为三类：蛋白受体可分为三类：1.视紫红质视紫红质b b-肾上腺素受体家族肾上腺素受体家族:2.具具有有参参于于信信号号传传导导和和受受体体磷磷酸酸化化功功能能的的特特定定的的糖糖基基化化位位点点和和氨氨基基酸酸序序列列。此此 3.类受体可被多种物质激活，包括光子、气味、激素和神经介质等。类受体可被多种物质激活，包括光子、气味、激素和神经介质等。4.配基包括生物胺，如儿茶酚胺和组织胺、多肽类激素，如

26、配基包括生物胺，如儿茶酚胺和组织胺、多肽类激素，如P物质和物质和GnRH等，等，5.以及糖蛋白激素，如以及糖蛋白激素，如LH和和FSH等。受体的等。受体的-末端和末端和-末端结构差异较大；末端结构差异较大；6.2.代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体:7.包包括括至至少少六六组组密密切切关关联联的的受受体体，均均与与中中枢枢神神经经系系中中主主要要的的兴兴奋奋性性递递质质谷谷氨氨酸酸 8.结合。本类受体的结合。本类受体的-末端较长，末端较长，-末端长短不一；末端长短不一；9.3.胰泌素血管肠肽受体胰泌素血管肠肽受体:10.包包括括许许多多神神经经肽肽和和肽肽类类激激素素受受体体，前前者者包包括括血

27、血管管肠肠多多肽肽和和垂垂体体腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶 11.激激活活肽肽，后后者者包包括括降降钙钙素素、甲甲状状旁旁腺腺素素、胰胰高高糖糖素素、类类胰胰高高糖糖素素肽肽、生生长长激激 12.素释放激素（素释放激素（GHRH）以及促肾上腺皮质激素释放激素（以及促肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）受体等。受体等。13.此类受体除第个跨膜区或此类受体除第个跨膜区或-末端的第一个胞外环与第二个胞外环形成的末端的第一个胞外环与第二个胞外环形成的14.二硫键外，没有第一类受体的指纹残基结构的特点。在二硫键外，没有第一类受体的指纹残基结构的特点。在-末端有至少个末端有至少个15.参于配基结合的半胱氨酸残基

28、。参于配基结合的半胱氨酸残基。G蛋白受体的分类蛋白受体的分类Signaling Pathway Leading to Activation of Transcription Factors and Modulation of Gene ExpressionGg gGa asGb bGDPGa aiGb b腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)Gg g刺激激素受体刺激激素受体抑制激素受体抑制激素受体抑制性激素抑制性激素刺激性激素刺激性激素细胞外细胞外细胞内细胞内抑制性抑制性G蛋白复合物蛋白复合物肾上腺素肾上腺素胰高糖素胰高糖素ACTHPGE1腺苷腺苷激活激活AC抑制抑制ACHormone-Induce

29、d Activation and Inhibition of Adenylyl Cyclase(AC)Mediated by Ga as and Ga aiGDP刺激性刺激性G蛋白复合物蛋白复合物GDPGTP腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)Gg gGa asGDPGb b3.与受体结合后引起与受体结合后引起Ga as构象改变构象改变GTP替代替代GDP,Ga as与与Gbgbg分离分离5.GTP水解成水解成GDP,Ga as与与AC分离并分离并 与与Gbgbg结合结合Gg gGa asGb bGDP腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)Pi2.受体与受体与Ga as结合结合Gg gGa asGb b

30、GDP腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)Gg gGb b腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)GTPGa asATPcAMP+PPi1.激素与受体结合引起激素与受体结合引起 受体构象改变受体构象改变Gg gGb b腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)GTPGa as4.Ga as与与AC结合结合,激活激活 cAMP合成；激素与合成；激素与 受体分离受体分离Gg gGa asGb bGDP腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC)细胞外细胞外细胞内细胞内G蛋白蛋白激素激素Mechanism of G Proteins ActivationTertiary structure of the Gs protein and

31、 location of important amino residuesGuanine nucleotideGTPase“turn-off”reactionInactivation of Gs1.垂体生长激素（垂体生长激素（GH）瘤瘤:2.约有约有40%的的GH瘤伴有瘤伴有GNAS1外显子外显子8和和9的的Arg201或或Gln227突突变，造成内源性变，造成内源性GTP酶活性增强和催化酶活性增强和催化GTP水解能力降低，结水解能力降低，结果腺苷酸环化酶被持续激活。果腺苷酸环化酶被持续激活。2.McCune-Albright综合症（综合症（MAS）:3.此病以性早熟、位于身体中线一侧单发或多

32、发性皮肤牛奶咖此病以性早熟、位于身体中线一侧单发或多发性皮肤牛奶咖啡样色素沉着斑、多发性囊性骨纤维发育不良为特点。啡样色素沉着斑、多发性囊性骨纤维发育不良为特点。3.其他内分泌腺体疾病：其他内分泌腺体疾病：4.包括甲状腺、肾上腺和垂体等伴功能亢进的增生或肿瘤与包括甲状腺、肾上腺和垂体等伴功能亢进的增生或肿瘤与GNAS1突变有关。突变有关。Ga a蛋白基因（蛋白基因（GNAS1）突变导致的）突变导致的AC被持续被持续激活相关的内分泌性疾病：激活相关的内分泌性疾病：McCune-Albright Syndrome Albright遗遗传传性性骨骨营营养养不不良良（Albright heredita

33、ry osteodystrophy,AHO）:由由于于GNAS1突突变变所所致致。AHO患患者者以以骨骨骼骼发发育育缺缺陷陷（身身材材矮矮小小和和缺缺指指、趾趾）、皮皮下下骨骨化化、向向心心性性肥肥胖胖、扁扁鼻鼻梁梁、过过距距症症和和智智力力发发育育不不良良为为特特征征，其其中中伴伴有有 多多 发发 性性 激激 素素 抵抵 抗抗 的的 母母 性性 遗遗 传传 性性 AHO也也 称称 之之 为为 假假 性性 甲甲 旁旁 减减 IA型型（pseudohypoparathyroidism type IA,PHPIA），父父性性遗遗传传的的AHO也也称称之之为假假性甲旁减（为假假性甲旁减（pseudo

34、pseudohypoparathyroidism,PPHP）。）。GNAS1突突变变类类型型在在AHO患患者者中中多多种种多多样样，除除外外显显子子3外外，其其他他外外显显子子均均有有突突变变的的报报道道。其其中中外外显显子子7中中4-bp缺缺失失型型突突变变发发生生频频率率最最高高，至至少少有有139个个家家族族性性突突变变报报道道。GNAS1突突变变引引起起Gs蛋蛋白白活活性性和和mRNA表表达达量量下下降降。此此外外，受受体体突突变变会会造造成成腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶的的激激活活受受阻阻，受受体体C末末端端的的突突变变还还会会引引起起Gs蛋白与偶联的甲状旁腺素（蛋白与偶联的甲状旁腺素（

35、PTH）受体结合力降低等疾病。）受体结合力降低等疾病。Ga a蛋白基因蛋白基因(GNAS1)突变导致突变导致Gs功能下降功能下降的相关的相关内分泌性疾病：内分泌性疾病：Albright Hereditary Osteodystrophy,AHOGPCRs参与的信号传导功能至少在参与的信号传导功能至少在3个水平受到调节个水平受到调节:偶联受体、偶联受体、G蛋白和蛋白和 效应酶功能异常：效应酶功能异常：在偶联受体水平，第一种机制是通过改变受体构象影响与在偶联受体水平，第一种机制是通过改变受体构象影响与G蛋白之间的蛋白之间的 相互作用。其他两种机制均为受体的失敏感化。相互作用。其他两种机制均为受体的

36、失敏感化。1.促甲状腺激素（促甲状腺激素（TSH）受体突变导致）受体突变导致G蛋白持续激活引起部分孤立性蛋白持续激活引起部分孤立性 毒性甲状腺腺瘤毒性甲状腺腺瘤;2.LH/hCG受体第六个跨膜区或第三个胞内环的突变通过激活受体第六个跨膜区或第三个胞内环的突变通过激活Gas蛋白导蛋白导 致睾丸致睾丸Leydig细胞分泌睾酮增加，造成男性性早熟。细胞分泌睾酮增加，造成男性性早熟。而部分而部分GPCRs的突变则导致激素分泌不足性疾病。的突变则导致激素分泌不足性疾病。1.部分甲状腺机能减退症和部分甲状腺机能减退症和TSH抵抗综合征是由于抵抗综合征是由于TSH受体突变造成的受体突变造成的;2.LH受体（

37、第受体（第3个胞内环）的个胞内环）的Arg554Stop纯合子突变导致提前出现终止密纯合子突变导致提前出现终止密 码子（码子（TGA），以及第），以及第7个跨膜区个跨膜区Ser616Tyr纯合子突变均可导致患者纯合子突变均可导致患者 卵巢和睾丸功能减退。男性患者表现为睾丸发育不良，男性假两性畸形卵巢和睾丸功能减退。男性患者表现为睾丸发育不良，男性假两性畸形 。这些患者均为。这些患者均为GPCRs突变后不能有效的激活突变后不能有效的激活G蛋白，引起靶器官激素蛋白，引起靶器官激素 分泌不足和性腺发育不良。分泌不足和性腺发育不良。G蛋白的调节机制蛋白的调节机制NH3+COO-催化域催化域Struct

38、ure and Mammalian Adenylyl Cyclase腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）的分型、组织分布和调节）的分型、组织分布和调节 调调 节节 作作 用用ACAC类型类型 组织分布组织分布G Ga as Gs GbgbgG Ga ai i CaCa2+2+嘌呤嘌呤 forskolin Ca forskolin Ca2+2+PKA PKC CaMPKA PKC CaM激酶激酶 /CaM /CaM 核苷核苷ACIACI 大脑、神经组织大脑、神经组织 U -/U -/AC AC 大脑、肺大脑、肺？U -U U -U U UAC AC 嗅神经上皮细胞为主，嗅神经上皮细胞为主，-？U

39、-U -大脑和其它组织少量大脑和其它组织少量 AC AC 分布广泛，但表达量少分布广泛，但表达量少？U -U -U U -U -UAC AC 心脏和文状体为主，心脏和文状体为主，-U -/U U -/U 其它组织少量其它组织少量AC AC 分布广泛，但表达量少分布广泛，但表达量少 -U U -U -UAC AC 心脏，大脑心脏，大脑？U U U U U U U UAC AC 大脑、神经组织大脑、神经组织？U -U -AC AC 分布广泛分布广泛 -？U U U U U U U U U U注：注：“”“”：刺激作用；：刺激作用；“”“”：抑制作用；：抑制作用；“-”“-”：无作用；：无作用；“U

40、”“U”未知；未知；“？”：作用不明确：作用不明确调节作用的强度只在同种调节因子作用下各种调节作用的强度只在同种调节因子作用下各种ACAC之间的比较，同种之间的比较，同种ACAC对不同调节因子的反应强度之间在本表对不同调节因子的反应强度之间在本表中无可比性。中无可比性。b b g gGa aqGTPPTK,PKC,Ca+CaMIP3+DAGGTPRasb b g gGa aqGTPPPPPPPPPShcGrb2SosMAPKsMEKRafcJunPKCPLCb b1Eik-1SRFcMycRas依赖性依赖性Ras非依赖性非依赖性转录因子转录因子靶基因转录靶基因转录Ras-Dependent a

41、nd Independent Pathways of Mitogen-activated Protein Kinase(MAPK)Activation by G Protein-coulped Receptors细胞膜细胞膜细胞核细胞核a a1 1b-b-ARM1AChRAdenylyl cyclaseCatalytic fragmentsa a4-b b6a a3-b b5GTPSwitch IIGsa aFoskolinThe Structure of Gsa a.GTP complexed with two fragments encompassing the catalytic dom

42、ain of adenylyl cyclase The a3-b5 loop and the helix in the switch II region of Gsa-GTP interact simultaneously with a specific region of adenylyl cyclase.The dark gray portion of Gsa is the Ras-like domain,which has GTPase activity,and the light gray portion is the helical domain.The two adenylyl c

43、yclase fragments are shown in purple and brown.Forskolin locks cyclase fragments in their active conformations.Other studies indicate that Gia binds to a different region of adenylyl cyclase,accounting for its different effect on the effector.Metabolic Responses to Hormone-Induced Rise in cAMP in Va

44、rious TissuesAdiposeLiverOvarian follicleAdrenal cortexCardiac muscle cellsThyroidBone cellsSkeletal muscleIntestineKidneyBlood plateletsEpinephrine;ACTH;GlucagonEpinephrine;Norepinephrine;GlucagonFSH;LHACTHEpinephrineTSHParathyroid hormoneEpinephrineEpinephrineVasoprssinProstaglandin IIncrease in h

45、ydrolysis of triglyceride;decrease in amino acid uptakeIncrease in conversion of glycogen to glucose;inhibition of synthesis of glycogen;increase in amino acid uptake;increase in gluconeogenesis(synthesis of glucose from amino acids)Increase in synthesis of estrogen and progesteroneIncrease in synth

46、esis of aldosterone and cortisolIncrease in contraction rateSecretion of thyroxineIncrease in resorption of calcium from boneCoversion of glycogen to glucoseFluid secretionResorption of waterInhibition of aggregation and secretionTissue Hormone Inducing Metabolic Response Rise in cAMPcAMP蛋白激酶体系对代谢的调

47、节作用蛋白激酶体系对代谢的调节作用被蛋白激酶磷酸化的蛋白质被蛋白激酶磷酸化的蛋白质 磷酸化的结果磷酸化的结果 对代谢的影响对代谢的影响 无活性的磷酸化酶无活性的磷酸化酶b激酶激酶 激活激活 激活磷酸化酶、引起糖原分解激活磷酸化酶、引起糖原分解酶酶 脂肪组织脂肪酶脂肪组织脂肪酶 激活激活 脂肪分解脂肪分解 有活性的糖原合成酶有活性的糖原合成酶 I 抑制抑制 抑制糖原合成抑制糖原合成核蛋白核蛋白 组蛋白组蛋白 DNA上基因阻抑，上基因阻抑，促进核酸合成，促进核酸合成，加速复制转录加速复制转录 促进蛋白质合成促进蛋白质合成 酸性蛋白酸性蛋白 加速转录加速转录 mRNA合成加速，蛋白合成加速合成加速，

48、蛋白合成加速核蛋白体蛋白质核蛋白体蛋白质 加速翻译作用加速翻译作用 促进蛋白质合成促进蛋白质合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白 膜蛋白构型和功能改变膜蛋白构型和功能改变 加速或抑制转运作用加速或抑制转运作用 加速或抑制通透作用加速或抑制通透作用微管蛋白微管蛋白 构型和功能改变构型和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌不激活腺苷酸环化酶的激素不激活腺苷酸环化酶的激素GH（生长激素）（生长激素）PRL（泌乳素）（泌乳素）OXT（催产素）（催产素）GHIH（生长抑素）（生长抑素）VP（加压素）（加压素）儿茶酚胺（儿茶酚胺（a a能受体）能受体）血管紧张素血管紧张素 胰岛素胰岛素胎盘催乳素胎盘催乳素 EGF（上皮

49、生长因子）（上皮生长因子）FGF（纤维母细胞生长因子）（纤维母细胞生长因子）IGF（胰岛素样生长因子）（胰岛素样生长因子）多巴胺多巴胺D2 5-羟色胺羟色胺1组织胺组织胺1 前列腺素前列腺素2aP物质物质 乙酰胆硷乙酰胆硷M受体受体胆囊收缩素胆囊收缩素 胃泌素胃泌素(二二)、酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶受体(Receptor tyrosine kinase)和和ras(Insulin,FGF,EGF,NGF,and PDGF)SSSSS S激酶激酶激酶激酶激酶激酶 1激酶激酶 2GXGXXGGXGXXGGXGXXGK602K1018K721Y708Y719Y825Y1021COOHNPEY960

50、Y1146Y1150Y1151Y1316Y1322COOHCOOHY845Y992Y1068Y1148Y1173配配基基结结合合区区酪酪氨氨酸酸激激酶酶区区细胞膜细胞膜=半胱氨酸残基半胱氨酸残基Y=酪氨酸残基酪氨酸残基GXGXXG=甘甘-X-甘甘-XX-甘甘K=赖氨酸残基赖氨酸残基PDGF受体受体CSF-1受体受体胰岛素受体胰岛素受体IGF-1受体受体IRREGF受体受体HER-2受体受体RTKs的结构和功能域的结构和功能域Transmembranea a helixExteriorCytosolExtracellulardomainCytosolicdomainKinasecatalytic