药理学(第四章)课件.ppt

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1、第四章第四章 药理学药理学(Pharmacology)第一节第一节 药理学的性质与任务药理学的性质与任务 药理学定义：药理学定义：药药理理学学是是研研究究药药物物与与机机体体（包包括括病病原原体体）相互作用的规律及原理的一门科学。相互作用的规律及原理的一门科学。一、药理学的性质与任务一、药理学的性质与任务二、药理学的发展简史二、药理学的发展简史三、药理学与新药研究三、药理学与新药研究四、药理学的分支四、药理学的分支1.1 学科性质学科性质 药理学是研究药物与机体相互作用及药理学是研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。是中介医学和药学、作用规律的学科。是中介医学和药学、基础医学和临床的一门桥梁

2、学科。药理基础医学和临床的一门桥梁学科。药理学为合理用药提供基本理论、基本知识学为合理用药提供基本理论、基本知识和科学的思维方法。和科学的思维方法。1.药理学的性质与任务药理学的性质与任务 药物药物(drug)治疗、预防和诊断疾病或计划生育等治疗、预防和诊断疾病或计划生育等的化学物质的化学物质 影响机体的生理机能及生化过程影响机体的生理机能及生化过程,产生有益的效果。产生有益的效果。包括植物，动物，合成，半合成，天包括植物，动物，合成，半合成，天然和生物工程药物。然和生物工程药物。敛肺平喘，止痛敛肺平喘，止痛 大补元气、生津安神大补元气、生津安神the traditional Chinese

3、medicine1.2 1.2 研究内容研究内容药物效应动力学药物效应动力学(PharmacodynamicsPharmacodynamics)药物对机体的作用，作用原理药物对机体的作用，作用原理药物代谢动力学药物代谢动力学(Pharmacokinetics)(Pharmacokinetics)体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）血药浓度随时间变化过程血药浓度随时间变化过程 药物药物机体机体药效学药效学药动学药动学n阐阐明明药药物物的的药药效效学学及及药药动动学学，为为药药物物的的合合理理和和正正确确使使用用，提提高高药药物物防防治治疾疾病病的的效果提供理论基础

4、。效果提供理论基础。n研研究究、开开发发和和评评估估新新药药，挖挖掘掘老老药药新新用用途。途。n协协同同其其它它学学科科阐阐明明生生命命科科学学的的本本质质及及其其规律。规律。1.3 1.3 药理学主要学科任务药理学主要学科任务2.2.药理学发展简史药理学发展简史2.1.2.1.早期的经验积累早期的经验积累 战国及秦汉战国及秦汉神农本草经神农本草经，收载药物，收载药物365365种，中国现存最早的药物学典籍。种，中国现存最早的药物学典籍。唐代唐代新修本草新修本草，是我国第一部药典，收，是我国第一部药典，收载药物载药物884884种。修改晋代陶弘景的种。修改晋代陶弘景的本草经集注本草经集注。明朝

5、李时珍明朝李时珍本草纲目本草纲目，历时，历时2727载，全书载，全书190190万字、共万字、共5252卷、收载药物卷、收载药物18921892种、方剂种、方剂1100011000多条、多条、插图插图11601160幅。幅。新修本草新修本草书影书影 本草纲目本草纲目书影书影2.2 2.2 相关学科的发展相关学科的发展化学化学 粗制剂粗制剂 化学纯品化学纯品生理学生理学 理论和方法理论和方法 科学基础科学基础1803 1803 德国德国 鸦片鸦片 吗啡；吗啡；马钱子马钱子-士的宁；麻黄士的宁；麻黄-麻黄碱麻黄碱化学、生理学化学、生理学发发展促成药理学诞生。展促成药理学诞生。罂粟罂粟-鸦片鸦片 德

6、国德国R.Buchheim(1820-1879)建立了建立了第一个药理实验室第一个药理实验室,写出第一本药理教写出第一本药理教科书科书;20世纪世纪30-50年代年代,人工合成和半合人工合成和半合成的化合物，磺胺类等。成的化合物，磺胺类等。3.药理学与新药研究3.1 3.1 药理学的研究方法药理学的研究方法n控制条件，从各个水平控制条件，从各个水平(整体、器官等整体、器官等)观察药物的作用和作用原理。观察药物的作用和作用原理。n研究手段：生理学、生化学、免疫学、研究手段：生理学、生化学、免疫学、形态学、行为学、分子生物学等。形态学、行为学、分子生物学等。n按研究对象分为：按研究对象分为：实验药

7、理学：实验药理学：对象对象 健康动物或正常组织等健康动物或正常组织等实验治疗学：实验治疗学：对象对象 病理模型或组织器官等病理模型或组织器官等临床药理学：临床药理学：对象对象 健康自愿者或病人健康自愿者或病人3.2 新药研究新药指化学结构、药品组成或药理作用不同于现新药指化学结构、药品组成或药理作用不同于现有药品的药物。有药品的药物。药品管理法药品管理法：新药是我国境内未上市销售的：新药是我国境内未上市销售的药品，包括创制药品和仿制药品。药品，包括创制药品和仿制药品。新药研究过程包括：临床前研究，临床研究和上新药研究过程包括：临床前研究，临床研究和上市后药物监测。市后药物监测。涉及药学和药理学

8、涉及药学和药理学涉及药学和药理学涉及药学和药理学。3.3 3.3 新药研究程序新药研究程序一、临床前研究一、临床前研究 药学研究：工艺路线、理化性质、质量药学研究：工艺路线、理化性质、质量标准、稳定性试验等。标准、稳定性试验等。药效学与药动学及一般药理学研究：药效学与药动学及一般药理学研究：毒理学研究：急性和慢性毒性、生殖毒毒理学研究：急性和慢性毒性、生殖毒性、三致性、三致(致癌、致畸、致突变致癌、致畸、致突变)等实验。等实验。二、临床研究二、临床研究 研究对象是人；研究对象是人；按按临床试验规范临床试验规范(GCP)(GCP)进行进行。临床试验方案必须经伦理委员会批准。临床试验方案必须经伦理

9、委员会批准。实验室必须标准化，标准化方法，标准操实验室必须标准化，标准化方法，标准操作规程作规程,确保实验结果可靠无误。确保实验结果可靠无误。研究者所在的科室必须是研究者所在的科室必须是SFDA批准的药品批准的药品临床研究基地或具有试验单位资格。临床研究基地或具有试验单位资格。研究者必须在合法的医疗机构中具有任职研究者必须在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。应具有临床试验方案中所要求的行医的资格。应具有临床试验方案中所要求的专业知识和经验。专业知识和经验。SDA：State Drug Administration 国家药品监督国家药品监督管理局管理局GMP：Good Manufacture

10、Practice 药品生产质量药品生产质量管理规范管理规范GSP：Good Supply Practice 药品经营质量管理规药品经营质量管理规范范GLP：Good Laboratory Practice 药品非临床实药品非临床实验质量管理规范验质量管理规范GCP：Good Clinical Practice 药品临床实验质量药品临床实验质量管理规范管理规范GAP：Good Agriculture Practice 中药材质量管中药材质量管理规范理规范SOP：Standard Operating Procedure 标准操作标准操作程序程序OTC：Over the Counter 非处方药非处

11、方药ADR：Adverse Drug Reaction 药品不良反应药品不良反应QUM：Quality Management 质量管理质量管理TDM：Therapeutical Drug Monitoring 治疗药物治疗药物监测监测期临床期临床 正常成年自愿者，无对照开放试验。正常成年自愿者，无对照开放试验。20-3020-30例，药物生物利用度实验和人体药物耐受例，药物生物利用度实验和人体药物耐受性实验。性实验。期临床期临床 病人病人 ，随机双盲法对照，随机双盲法对照，100100对，对，选定最佳临床应用方案。选定最佳临床应用方案。期临床期临床 病人，随机双盲法对照，病人，随机双盲法对照，

12、300300例，对例，对新药的安全性、有效性进行社会性考察。新药的安全性、有效性进行社会性考察。期临床期临床 病人，无对照开放试验。病人，无对照开放试验。20002000例，例，广泛长期应用时考察药物的疗效和不良反应。广泛长期应用时考察药物的疗效和不良反应。售后调研售后调研n指新药上市后进行的社会性考查与评价，指新药上市后进行的社会性考查与评价，重点调研长期使用后出现的不良反应和远重点调研长期使用后出现的不良反应和远期疗效（包括无效病例）。依靠广大用药期疗效（包括无效病例）。依靠广大用药者（医生及病人）作出正确的评价。者（医生及病人）作出正确的评价。n4.药理学分支学科药理学分支学科n基础药理

13、学基础药理学、n神经药理学、神经药理学、n心血管药理学、心血管药理学、n生化药理学、生化药理学、n内分泌药理学、内分泌药理学、n分子药理学、分子药理学、n临床药理学、临床药理学、n免疫药理学、免疫药理学、n老年药理学、老年药理学、n生殖药理学，生殖药理学，n遗传药理学、遗传药理学、n时辰药理学等时辰药理学等 第二节第二节 药理学研究内容药理学研究内容药理学研究内容药理学研究内容1.1.药药效效学学：研研究究药药物物对对机机体体(病病原原体体）的的作用及作用机制的科学。作用及作用机制的科学。2.2.药药动动学学：指指研研究究机机体体对对药药物物的的作作用用，包包括括药药物物在在体体内内的的吸吸收

14、收、分分布布、生生物物转转化化和和排排泄泄过过程程以以及及药药物物效效应应与与血血药药浓浓度度随随时时间间消长规律的科学。一一、药药效效学学药药物物基基本本作作用用 药物的作用方式药物的作用方式:局局部部作作用用：药药物物与与机机体体接接触触,在在用用药药局局部部出现的效应。如局部麻醉药引起局麻作用。出现的效应。如局部麻醉药引起局麻作用。全身作用：全身作用：药物进入血液循环药物进入血液循环,分布到全分布到全身身,和机体内部某些组织器官接触后产生的和机体内部某些组织器官接触后产生的作用。又称吸收作用。如地高辛口服吸收产作用。又称吸收作用。如地高辛口服吸收产生强心作用。生强心作用。1.1.药药物物

15、作作用用的的选选择择性性：指指药药物物在在一一定定剂剂量量范范围围内内只只作作用用于于某某些些组组织织和和器器官，对其他组织和器官没有作用。官，对其他组织和器官没有作用。2.2.药药物物作作用用的的两两重重性性：指指在在临临床床应应用用药药时时，既既可可以以产产生生符符合合用用药药目目的的的的作作用用（治治疗疗作作用用），也也出出现现一一些些不不符符合合用用药药目目的的甚甚至至给给病病人人带带来来痛痛苦苦的的反反应（应（不良反应不良反应）。）。药效学药效学药物基本作用药物基本作用治治疗疗作作用用：指指达达到到防防治治效效果果的的作作用用。包包括括对因治疗和对症治疗。对因治疗和对症治疗。对因治疗

16、：对因治疗：针对病因治疗。也称治本。针对病因治疗。也称治本。对症治疗：对症治疗：用药物改善疾病症状，但不用药物改善疾病症状，但不能消除病因。也称治标。能消除病因。也称治标。药效学药效学药物基本作用药物基本作用不良反应包括：不良反应包括：(1)(1)副副作作用用(副副反反应应)：指指在在治治疗疗量量时时出出现现的与治疗目的无关的作用。的与治疗目的无关的作用。(2)(2)毒毒性性反反应应：用用药药剂剂量量过过大大、疗疗程程过过长长或或消消除除器器官官功功能能低低下下时时药药物物蓄蓄积积过过多多引引起起的的危危害害性性反反应应。包包括括急急性性毒毒性性（立立即即发发生生）和和长长期期毒毒性性（蓄蓄积

17、积作作用用，如如造造血血系系统统、心心、肝肝、肾肾损损伤伤,也也包包括括致致癌癌、致致畸畸和和致致突突变变）。药效学药效学药物基本作用药物基本作用药效学药效学药物基本作用药物基本作用 (3)(3)继发反应：继发反应：指继发于药物治疗作用指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，如长期应用广谱抗之后的一种不良反应，如长期应用广谱抗生素引起的两重感染。生素引起的两重感染。(4)(4)后遗效应后遗效应：指停药后血药浓度降至：指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应。阈浓度以下时残存的生物效应。(5)停药反应停药反应：突然停药后原有疾病加：突然停药后原有疾病加剧。剧。药效学药效学药物基本作用药物基

18、本作用(6)变态反应变态反应：机体受药物刺激，发生异机体受药物刺激，发生异常的免疫反应。又称过敏反应。常的免疫反应。又称过敏反应。(7)特异质反应特异质反应：指由于遗传缺陷导致对：指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感。如某些药物反应特别敏感。如6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者脱氢酶缺乏者,用磺胺易致红细胞损伤。用磺胺易致红细胞损伤。药效学药效学量效关系量效关系最小有效量最小有效量 能引起药理效应的最小剂量能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称（或最小浓度）称或阈剂量。或阈剂量。常用量（治疗量）常用量（治疗量）比最小有效量大，比比最小有效量大，比极量小的剂量。极量小的剂量。极量极量 出

19、现疗效的最大剂量称极量。或出现疗效的最大剂量称极量。或安全用药的最大限度。安全用药的最大限度。最小中毒量最小中毒量 出现中毒症状的最小剂量称出现中毒症状的最小剂量称。药效学药效学量效关系量效关系量量反反应应：可可用用数数量量分分级级表表示示的的效效应应（如如血压、血压、心率、心率、血糖血糖等等）。）。量量反反应应量量效效曲曲线线：反反映映药药物物效效应应在在一一定定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。量效关系曲线 药物剂量与效应的关系药效学药效学量效关系量效关系 从从量量效效曲曲线线可可看看出出：最最小小有有效效浓浓度度（阈阈浓浓度度）、半半数数有有效效量量

20、（EC50、ED50）、半半数数中中毒毒量量(TC50、TD50)、半半数数致致死死量量(LD50)、药效学药效学量效关系量效关系质反应：只能以阳性和阴性来表示的效应（如惊厥、死亡、治愈等)。质反应量效曲线:质反应的量效曲线 药效学药效学量效关系量效关系 半数有效量（半数有效量（EC50、ED50):指产生最大效应一半所用的药物剂量。或指指产生最大效应一半所用的药物剂量。或指能引起能引起50%受试对象产生某种治疗效应的剂量。受试对象产生某种治疗效应的剂量。半数致死量（半数致死量（LD50):指引起指引起50%受试动物产生死亡的药物剂量。受试动物产生死亡的药物剂量。半数中毒量半数中毒量(TC50

21、、TD50):指造成半数实验动物中毒的药物剂量。指造成半数实验动物中毒的药物剂量。药效学药效学量效关系量效关系反映药物安全性参数：反映药物安全性参数：治疗指数（TI）=TD50/ED50 或或=LD50/ED50 或或=TC50/EC50安全范围安全范围ED95TD5之间的距离。之间的距离。二、药动学二、药动学药物的转运药物的转运(P-50)(P-50)药物的转运方式药物的转运方式 被动转运被动转运指药物依细胞膜两指药物依细胞膜两侧浓度差侧浓度差,通过细胞膜脂质或孔道通过细胞膜脂质或孔道,从从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散性转浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散性转运。运。大多数药物为被动转运。大多

22、数药物为被动转运。药动学药动学药物的转运药物的转运简单扩散简单扩散(脂溶性扩散脂溶性扩散):):脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜,是被动转运的主要方式。是被动转运的主要方式。影响简单扩散主要因素：影响简单扩散主要因素：分子量小的、脂溶性高分子量小的、脂溶性高(脂脂/水分配系数水分配系数大大)和极性小和极性小(不易离子化不易离子化)的药物较易跨膜的药物较易跨膜转运。转运。药动学药动学药物的转运药物的转运药物的转运药物的转运被动转运的特点被动转运的特点:(1)(1)转运速度与膜两侧浓度差成正比转运速度与膜两侧浓度差成正比,膜两侧膜两侧浓度达到平衡转运停止。浓度达到平

23、衡转运停止。(2)(2)不消耗能量。不消耗能量。(3)(3)不需载体参与不需载体参与,药物间无竞争抑制药物间无竞争抑制,无饱和无饱和性。性。(4)(4)非解离型、极性小、脂溶性大的药物容易非解离型、极性小、脂溶性大的药物容易转运。转运。药动学药动学药物的转运药物的转运药物的转运药物的转运弱酸性药物弱酸性药物:在酸性环境中解离度小在酸性环境中解离度小,跨膜转运容易。跨膜转运容易。n在胃液中不易解离在胃液中不易解离,非离子型多非离子型多,易被吸收。易被吸收。n弱碱性药物弱碱性药物:n在碱性环境中解离度小在碱性环境中解离度小,跨膜转运容易。跨膜转运容易。n在胃液中易解离在胃液中易解离,离子型多，吸收

24、少离子型多，吸收少;在碱在碱性肠液中不易解离性肠液中不易解离,易吸收。易吸收。药动学药动学药物的转运药物的转运药物的转运药物的转运药动学药动学药物的转运药物的转运n药物的转运方式药物的转运方式:主动转运主动转运指药物以载体及需要能量的指药物以载体及需要能量的跨膜运动。药物从浓度低的一侧向浓度高跨膜运动。药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。的一侧转运。主动转运特点主动转运特点:(1)细胞膜上具有载体。细胞膜上具有载体。(2)耗能耗能(ATP提供化学能提供化学能)。(3)药物间有竟争制。药物间有竟争制。(4)有饱和现象。有饱和现象。药动学药动学药物体内过程药物体内过程药动学药动学药物体内过程药物

25、体内过程:吸收吸收吸收吸收:指药物从用药部位进入血液循环的过程。指药物从用药部位进入血液循环的过程。药物吸收影响因素药物吸收影响因素:n(1)(1)药药物物的的理理化化性性质质:分分子子量量小小、脂脂溶溶性性高高、极性低及非解离型药物易吸收。极性低及非解离型药物易吸收。n(2)(2)药药物物的的制制剂剂:注注射射剂剂吸吸收收 片片剂剂,片片剂剂崩崩解解时间长吸收慢，混悬剂、植入片剂吸收慢。时间长吸收慢，混悬剂、植入片剂吸收慢。n(3)(3)给药途径：给药途径：不同途径的吸收速度排序：不同途径的吸收速度排序：吸入吸入 肌注肌注 皮下皮下 口服口服 直肠直肠 皮肤。皮肤。药动学药动学药物体内过程药

26、物体内过程:吸收吸收(4)首过消除首过消除:口口服服给给药药,药药物物经经过过肠肠粘粘膜膜吸吸收收经经门门脉脉进进入入肝肝脏脏时时被被部部分分灭灭活活，使使进进入入体体循循环环的的药量减少。药量减少。舌下、直肠给药无首过消除。舌下、直肠给药无首过消除。药动学药动学药物体内过程药物体内过程:吸收吸收(5)其它:口服给药口服给药:胃内容物、胃排空速度、胃胃内容物、胃排空速度、胃肠蠕动情况。肠蠕动情况。休克，外周循环衰竭应休克，外周循环衰竭应iviv给给药。药。给药方式与血药浓度的关系药动学药动学药物体内过程药物体内过程:分布分布 分布分布指药物从血液进入组织的过程。指药物从血液进入组织的过程。影响

27、药物在体内分布的因素影响药物在体内分布的因素：药物化学结构和理化性质。药物化学结构和理化性质。脂溶性、水溶性小分子易进入组织脂溶性、水溶性小分子易进入组织,非非 脂溶性大分子、离子型难进入组织脂溶性大分子、离子型难进入组织。药物与血浆蛋白结合。药物与血浆蛋白结合。药动学药动学药物体内过程药物体内过程:分布分布 影响药物在体内分布的因素影响药物在体内分布的因素：局部器官血流量。局部器官血流量。再分布再分布:药物从一种组织向另一种组织转药物从一种组织向另一种组织转移。移。药物与组织的亲和力。药物与组织的亲和力。生理屏障：血脑屏障和胎盘屏障。生理屏障：血脑屏障和胎盘屏障。药动学药动学药物体内过程药物

28、体内过程:分布分布 结合型药物特点结合型药物特点 :(1)(1)非特异性及可逆性。非特异性及可逆性。游离型游离型 结合型动态平衡。结合型动态平衡。(2)(2)暂时失活（不能达到作用部位）暂时失活（不能达到作用部位）。(3)(3)不能进行转运、代谢和排泄。不能进行转运、代谢和排泄。(4)(4)存在饱和及竞争性抑制现象。存在饱和及竞争性抑制现象。药动学药动学药物体内过程药物体内过程:分布分布n两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度度毒性毒性，如：，如：保泰松保泰松 +双香豆素双香豆素

29、 出血不止出血不止n血浆蛋白过少，蛋白结合率血浆蛋白过少，蛋白结合率，易中毒，易中毒药动学药动学药物体内过程药物体内过程:分布分布 血脑屏障(BBB)由血由血-脑、血脑、血-脑脊液及脑脊液脑脊液及脑脊液-脑三种屏障脑三种屏障组成。离子化及结合型药物不能通过组成。离子化及结合型药物不能通过BBB。毛细血管内皮毛细血管内皮细胞联结紧密，细胞联结紧密，管壁外周多一管壁外周多一层胶质细胞层胶质细胞。药动学药动学药物体内过程药物体内过程:分布分布胎盘屏障胎盘屏障 母血与胎儿血之间的屏障母血与胎儿血之间的屏障。有些药物。有些药物能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性。毒性

30、。药动学药动学药物体内过程药物体内过程:生物转化生物转化 生物转化生物转化指药物在体内发生化学指药物在体内发生化学结构的改变。结构的改变。也称为药物代谢。也称为药物代谢。生物转化与排泄统称为消除生物转化与排泄统称为消除。药动学药动学药物体内过程药物体内过程:生物转化生物转化 生物转化主要在肝脏进行生物转化主要在肝脏进行,促进药促进药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称肝药酶）。功能氧化酶系统（又称肝药酶）。主要氧化酶主要氧化酶为细胞色素为细胞色素P-450。其特其特点是专一性低，个体差异大和活性可受点是专一性低，个体差异大和活性可受药物影响。

31、药物影响。药动学药动学-药物体内过程药物体内过程:生物转化生物转化n n药物生物转化分两相药物生物转化分两相:n nI相反应相反应：氧化、还原、水解引入或氧化、还原、水解引入或脱去基团脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)。n nII相反应相反应：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或醋酸等与药物或I相反应相反应的代谢物结的代谢物结合生成极性很高的代谢产物。合生成极性很高的代谢产物。药动学药动学-药物体内过程药物体内过程:生物转化生物转化药物经生物转化后结局：药物经生物转化后结局：灭活。灭活。形成活性代谢物。形成活性代谢物。产生毒性代谢物。产生毒性代谢物。药动学

32、药动学-药物体内过程药物体内过程:生物转化生物转化n肝药酶诱导和抑制肝药酶诱导和抑制:n肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂：能能使使肝肝药药酶酶活活性性增增加加的的药药物物。如如苯苯巴巴比比妥妥、苯苯妥妥英英钠钠、利利福平。福平。n肝肝药药酶酶抑抑制制剂剂：使使肝肝药药酶酶活活性性降降低低的的药物。药物。如氯霉素、异烟肼如氯霉素、异烟肼。药动学药动学药物体内过程药物体内过程:排泄排泄排泄排泄 指药物及其代谢物被排出体外的过程。指药物及其代谢物被排出体外的过程。1、肾排泄、肾排泄：主要排泄途径：主要排泄途径 尿液尿液pH值影响：值影响：弱酸性药在碱性尿中解离多，重吸收少，排弱酸性药在碱性尿中解离多，重吸收

33、少，排泄快，而在酸性尿中解离少，重吸收多，排泄慢。泄快，而在酸性尿中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。弱碱性药物则相反。意义意义:改变尿液改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解救或增强疗效于药物中毒的解救或增强疗效。药动学药动学药物体内过程药物体内过程药物体内过程药物体内过程:排泄排泄排泄排泄、胆汁排泄、胆汁排泄 肝肠循环：肝肠循环：指药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流指药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，药物又被重吸收的过程。使入肠腔，药物又被重吸收的过程。使药物作用持续时间延长。药物作用持续时间延长。、其它排泄途经：乳汁、肺、肠道、其它排泄途

34、经：乳汁、肺、肠道和汗腺等。和汗腺等。药物代谢动力学药物代谢动力学(P-54)体内药量变化时间体内药量变化时间过程过程1.时量关系、时量曲线（各段含义）、时量关系、时量曲线（各段含义）、峰值浓度、达峰时间。峰值浓度、达峰时间。时量曲线药动学药动学体内药量变化时间过程体内药量变化时间过程2.生物利用度生物利用度(F)：指药物被吸收入血的相对量和速度。指药物被吸收入血的相对量和速度。(：进入体循环的药量，：服药剂量）：进入体循环的药量，：服药剂量）影影响因素：响因素：药物制剂。药物制剂。首过消除。首过消除。药动学药动学体内药量变化时间过程体内药量变化时间过程3.消除（血浆）半衰期消除（血浆）半衰期

35、1/2：指血药浓度下降一半所需的时间。指血药浓度下降一半所需的时间。药动学药动学药物消除动力学药物消除动力学药物消除方式：药物消除方式：零级动力学消除和一零级动力学消除和一级动力学消除。级动力学消除。零级动力学消除零级动力学消除（恒量消除）：（恒量消除）：指当指当体内药物过多时，机体以最大能力消体内药物过多时，机体以最大能力消除药物。除药物。药动学药动学一级消除动力学一级消除动力学一级动力学消除一级动力学消除(恒比恒比消除消除)：每单位时间内每单位时间内消除恒定比例的药量。消除恒定比例的药量。特点：特点：(1)药物血浆药物血浆t1/2 恒定，恒定，不随血药浓度高低而变不随血药浓度高低而变化；化

36、；(2)时量曲线用普通坐时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度标时为曲线，血药浓度改为对数时呈直线。改为对数时呈直线。药动学药动学一级消除动力学一级消除动力学 t1/2恒定恒定，一次给药后经过个，一次给药后经过个t1/2体内药物基本消除。体内药物基本消除。恒量给药恒量给药，经过，经过4-6个个t1/2血药浓度可血药浓度可达稳态浓度（达稳态浓度（ss）。）。二、多次给药的稳态血药浓度二、多次给药的稳态血药浓度 稳态浓度稳态浓度 (坪浓度坪浓度)按一级动力学按一级动力学消除的药物，连续消除的药物，连续恒速给药或分次恒恒速给药或分次恒量给药，当给药速量给药，当给药速度等于消除速度度等于消除速度时，血药

37、浓度维持时，血药浓度维持基本稳定的水平。基本稳定的水平。(经经4-6个个t1/2达坪浓达坪浓度度)连续恒速给药连续恒速给药 表表观观分分布布容容积积（VdVd）：指指静静脉脉注注射射一一定定量量药药物物待待分分布布平平衡衡后后，按按测测得得的的血血药药浓浓度度计计算算该药应占有体液容积。该药应占有体液容积。药动学药动学一级消除动力学一级消除动力学 VdVd意意义义：了了解解药药物物分分布布的的广广泛泛程程度度或或组组织织中中生生物物大大分分子子结结合合程程度度。如如一一定定量量的的药药物物，VdVd大大时时，血血药药浓浓度度低低，组组织织分分布布广广；VdVd小小时时，血药浓度高，组织中药物少

38、。血药浓度高，组织中药物少。药动学药动学一级消除动力学一级消除动力学药动学药动学零级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学零级消除动力学n零级动力学消除零级动力学消除(恒量消恒量消除除):):每单位时间内消除恒每单位时间内消除恒定数量的药物。由于血药定数量的药物。由于血药浓度过高，超出机体消除浓度过高，超出机体消除能力的极限。当血药浓度能力的极限。当血药浓度下降至最大消除能力以下下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。时，则按一级动力学消除。特点：特点：(1)(1)药物药物t t1/21/2随血浆浓度随血浆浓度 高低而变化。高低而变化。(2)(2)时量曲线用普通坐标时量曲线用普通坐标时为

39、直线。时为直线。药动学药动学-房室概念与房室模型房室概念与房室模型1 1、一室模型：、一室模型：假定身体由一个房室组成，给药后药假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布于整个房室，并以一定物立即均匀地分布于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时的速率从该室消除。单次静注给药时，时量量(对数浓度对数浓度)曲线呈单指数消除。曲线呈单指数消除。药动学药动学-房室概念与房室模型房室概念与房室模型2 2、二室模型：、二室模型：假定身体由两个房室组成，即中央假定身体由两个房室组成，即中央室室(血流丰富的器官如心、肝、肾血流丰富的器官如心、肝、肾)和周和周边室边室(血流量少的器官如骨

40、、脂肪血流量少的器官如骨、脂肪)。给。给药后药物立即分布到周边室。单次静注药后药物立即分布到周边室。单次静注给药时，时量给药时，时量(对数浓度对数浓度)曲线呈双指数曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。衰减即分为分布相和消除相。三、药物毒理学三、药物毒理学一、毒理学一、毒理学毒理学毒理学(toxicology)(toxicology)早期毒理学：早期毒理学：研究不同毒物的使用，毒研究不同毒物的使用，毒物对机体的急性危害或致死作用。物对机体的急性危害或致死作用。现代毒理学：现代毒理学：研究在特定情况下，机体研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质产生有害作接触化学、生物或物理物质产生有害作

41、用（毒性）的科学。用（毒性）的科学。研究毒性物质对机体的有害研究毒性物质对机体的有害作用及其发生机制、结果及作用及其发生机制、结果及危害因素的科学。主要用于危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价对外源性物质的安全性评价和危险性评估。和危险性评估。毒理学毒理学药物药物毒理学毒理学是毒理学的一个分支学科，是毒理学的一个分支学科，体现在新药临床前安全性评体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用价、临床试验及临床合理用药。药。是研究药物对生命有机体有害作用的是研究药物对生命有机体有害作用的科学。科学。研究药物导致机体局部或全身病理学研究药物导致机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆

42、的损伤或致死作用；改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生及其机同时也研究对机体有害作用的发生及其机制、结果及危害因素的科学。制、结果及危害因素的科学。包括新药临床前安全评价，临床试验及包括新药临床前安全评价，临床试验及临床合理用药等。临床合理用药等。二、药物毒理学定义二、药物毒理学定义三、药物毒理学研究的领域和任务三、药物毒理学研究的领域和任务1 1、描述性毒理学、描述性毒理学 考虑药物毒性的结果，为药物安考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性

43、、致癌性；毒物的代谢和清除毒性、致癌性；毒物的代谢和清除;毒毒物的吸收、分布、蓄积；毒性作用的物的吸收、分布、蓄积；毒性作用的量效试验）。量效试验）。三、药物毒理学研究的领域和任务三、药物毒理学研究的领域和任务2 2、机制毒理学、机制毒理学 通过实验阐明药物产生毒性的细胞通过实验阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。物产生毒性的机制。3 3、应用毒理学、应用毒理学 法医毒理学法医毒理学,临床毒理学临床毒理学,环境毒理环境毒理学学,职业毒理学职业毒理学药物毒理学究基本目的：药物毒理学究基本目的：认识并掌握药物的毒性作用，为认识并掌

44、握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；临床安全用药提供科学依据；在用药过程中避免或减轻有毒作在用药过程中避免或减轻有毒作用发生。用发生。药物毒理学任务：药物毒理学任务：包括临床前毒理学、新药临床试验、包括临床前毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究。药物流行病学研究。药物是一把双刃剑药物是一把双刃剑致病致病药理学药理学药物毒理学药物毒理学安全合理用药安全合理用药Pharma-cology治病治病Pharmaceutical Toxicology四、毒物的分类四、毒物的分类 毒物（人工制造）与毒素（天然产生）毒物（人工制造）与毒素（天然产生）分类方法：分类方法：靶器官（肝靶器官（肝,肾肾

45、,造血系统）造血系统）用途（药物用途（药物,化妆品化妆品,溶剂溶剂,食品添加剂）食品添加剂）来源（动物来源（动物,植物）植物）毒性作用（致癌毒性作用（致癌,致畸致畸,致突变）致突变）作用机制（巯基抑制剂等作用机制（巯基抑制剂等)五、药物中毒的特征五、药物中毒的特征 剂量：剂量：药物在常用剂量下，很少出药物在常用剂量下，很少出现毒性作用。只有在剂量过高、用药现毒性作用。只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。时间过长、才会出现毒性效应。代谢：代谢：有时是代谢产物有毒性。有时是代谢产物有毒性。用药者：用药者：过敏体质、遗传异常者。过敏体质、遗传异常者。治疗指数（治疗指数（TI）=LD50/

46、ED50 用以表示药物的安全性。用以表示药物的安全性。安全范围（安全范围（margin of safety）：）：ED99LD1（或（或ED95LD5）之之间的距离。间的距离。安全范围安全范围六、药物毒性作用类别六、药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应：凡是不符合用药目的并为病人带来凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为不适或痛苦的有害反应统称为。包括：包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；性、致畸性、致突变性；毒性作用毒性作用:是药物不良反应的一部分，在

47、剂量是药物不良反应的一部分，在剂量过大或蓄积过多时产生，是危害性反过大或蓄积过多时产生，是危害性反应。应。可预知，但不一定可避免。可预知，但不一定可避免。变态反应和特异质反应也属于变态反应和特异质反应也属于毒性作用。毒性作用。药源性疾病药源性疾病:少数较严重的不良反应较难恢复，少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。成为药源性疾病。如庆大霉素引起的神经性耳聋，如庆大霉素引起的神经性耳聋，肼屈嗪引起的红斑狼疮。肼屈嗪引起的红斑狼疮。药物毒性作用类别药物毒性作用类别药物不良反应药物不良反应副副反反应应后后遗遗效效应应停停药药反反应应毒毒性性反反应应变变态态反反应应特特异异质质反反应应毒性作用

48、毒性作用致致癌癌性性致致畸畸性性致致突突变变性性药源性疾病药源性疾病（一）毒性反应（一）毒性反应 治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或药物蓄积过多才出现。用药时间过长或药物蓄积过多才出现。毒性作用毒性作用(二）变态反应二）变态反应 机体对药物的异常免疫反应。机体对药物的异常免疫反应。特点：特点：因药因人而异，因药因人而异，与药物效应及剂量无关。与药物效应及剂量无关。变态反应：变态反应：皮疹、皮炎、支气管哮皮疹、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重可致死。害、过敏性休克，严重可致死。过敏物质：

49、过敏物质：药物本身或代谢物或杂药物本身或代谢物或杂质。如青霉素水解产物青霉噻唑酸和质。如青霉素水解产物青霉噻唑酸和青霉烯酸可致青霉烯酸可致变态反应变态反应。应现用现配。应现用现配。（三）特异质反应（三）特异质反应 有先天性遗传异常，对某些药物反应有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感。特别敏感。抗疟药伯氨喹引起葡萄糖抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。血症。长期用药产生的毒性：长期用药产生的毒性：遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物致癌致癌 可以是迟发效应：可以是迟发效应：己烯雌酚己烯雌酚胚

50、胎胚胎20-30年年阴道癌阴道癌（四）致癌性（四）致癌性 已被列入致癌物或能致癌物的有：已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、已有致癌报道：已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。氯贝丁酯、煤焦油软膏。（五）生殖毒性和发育毒性（五）生殖毒性和发育毒性 生殖毒性：生殖毒性：针对育龄人群，药物对生殖针对育龄人群，药物对生殖及与生育相关的神经或内分泌系统产